药物基因组学课件.ppt
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- 药物 基因组 课件
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1、文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?基因(Gene):生物体的遗传单位,由脱氧核糖核酸(DNA)组成。DNA 由4种核苷酸(A、T、C、G)组成。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。人类基因组的23对染色体文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。从DNA到蛋白质文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。From DNA to Human文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。人类基因组计划(huma
2、n genome project,HGP)?1985 年美国科学家诺贝尔奖获得者RenatoDulbecco 率先提出?1990年正式启动?美、英、法、德、日、中?2000年6月26日人类基因组工作草图完成。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?我国94年启动年启动“中华民族基因组若干位点基因中华民族基因组若干位点基因研究”“重大疾病相关基因研究”课题,99年承担了人类基因组 1%序列的测序任务,负责第3号染色体3千万核苷酸的序列测定工作。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?在人类基因组计划中,还包括对五种生
3、物基因组的研究:大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇 和小鼠,称之为人类的五种“模式生物”。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?什么是 基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。?人类基因组有两层意义:遗传信息和遗传物质。?要揭开生命的奥秘,就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。?HGP:为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序,发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置,破译人类全部遗传信息。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?HGP的目的是解码生命、了解生命的
4、起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。人类基因组计划人类基因组计划(human genome project,HGP)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。后基因组时代?人类后基因组计划是由序列(结构)基因 组 学 向 功 能 基 因 组 学 的 转 移。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。前基因组时代的前基因组时代的“钓鱼钓鱼”和后基因组时代的和后基因组时代的“捞鱼捞鱼”文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿
5、;如有不当之处,请联系网站或本人删除。人类后基因组时代的特点?人类首次了解了自身的基因序列,了解了很多远亲生物的基因序列?人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库?人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识,进而让这些知识服务于人类,使之能够造福于人类的健康。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。人类功能基因组学研究以全基因组为背景,开展人类基因及其编码蛋白的功能研究。目前虽然完成了绝大部分基因的序列分析,但约60%的人类基因的功能未知。目前认为人类有3.2万个基因,其中1.5万已知功能,1.7万未知功能。文档仅供参考,不能作为科学依据,请
6、勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?人类功能基因组学研究涉及众多的新技术,包括生物信息学技术、生物芯片技术、转基因和基因敲除技术、酵母双杂交技术、基因表达谱系分析、蛋白质组学技术、高通量细胞筛选技术等。?人类功能基因组学必须多学科协作?生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。人类功能基因组计算机科学家生物化学家细胞生物学家结构生物学家生理学家遗传学家临床和病理学家文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?功能基因组学是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识
7、别基因组组成元素及注释重要元素的功能。?比较基因组学基因组的各个基因及其产物之间互相关联,互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较,以及对不同物种的基因组进行比较,不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题,还具有潜在的实用价值。后基因组时代研究的重要方向文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?结构基因组学即借助计算机技术,模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构,从而根据结构与功能的关系进行预测,还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。?蛋白质组学蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化,反映了蛋白质后加工等作用,蕴藏着巨大的动态的生
8、命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的 孤儿 基因,有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索,进而揭示出其在整个功能网络中的地位。后基因组时代研究的重要方向文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?药物基因组学这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。?代谢组学研究生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答的全貌和动态变化过程。研究机体代谢产物谱变化,广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。后基因组时代研究的重要方向文档仅
9、供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临床治疗的一个重大问题?研究表明除了病因、病情、药物相互作用、年龄、营养状况、肝肾功能等原因外,药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶标 等药物效应基因的多态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。?在此基础上,提出了药物基因组学的概念药物基因组学的产生药物基因组学的产生文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。药物基因组学的产生?20世 纪 50年 代,遗 传 药 理 学(pharmcogenetics)被正式提出,主要研究药物代谢酶的基因多态性及其对
10、药物作用的影响等。?80 年代,发现基因序列的差异对药物效应有不同的影响。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。遗传药理学(Pharmacogenetics)药物基因组学(Pharmacogenomics)药物不良反应候选基因疾病候选基因功能性多态临床试验设计临床标识药物代谢和作用体内实验发现作用靶点体外毒理学实验药物代谢和作用体外实验体内毒理学实验基因组序列数据库蛋白表达数据库表达序列数据库SNP数据库文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删
11、除。药物基因组学的产生药物基因组学的产生?1997 年6月,Abbott-Geneset两大制药公司共 同 发 起 了 药 物 基 因 组 计 划,Abbott-Geneset Alliance的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。?1998 年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反应表现型相关的基因型。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。药物基因组学药物基因组学基础遗传多态性药物代谢酶药物转运体药物受体药物靶标内容揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异研究药
12、物作用的差异研究基因突变与药效及安全性的关系目的改善病人用药提高用药安全性有效性减少药物不良反应基因多态性基因多态性药物作用多样性个体差异基因水平个体化用药文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。药物基因组学的概念?药物基因组学 是以提高药物的疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应,并由此为平台开发新药、指导合理用药,提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?基因多态性 是药物基因组学的基础和重要研
13、究内容?药物代谢酶?药物转运蛋白?药物作用靶点药物基因组学的研究内容文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?药物代谢酶多态性 由同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,并呈显著的基因剂量-效应关系,造成不同个体间药物代谢反应的差异,是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。药物基因组学的研究内容文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义?大多数药物与其特异性 靶蛋白相互作用产生效应
14、,药物作用靶点的基因多态性使靶蛋白对特定药物有不同亲和力,导致药物疗效的不同。药物基因组学的研究内容文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内外源性物质代谢的单加氧酶人体内有35种CYP450 基因,分为14个家族13家族与外源性物质代谢有关个体CYP450 表型的不同会影响到 CYP450 代谢药物在体内的清除率许多因素会影响 CYPP450 的活性:基因型、种族、环境、疾病等CYP450 酶系药物代谢酶的多态性文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2020/3/1929文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如
15、有不当之处,请联系网站或本人删除。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。影响影响CYP3A表达的SNP对药物代谢产生不同作用文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CYP450阐明分子结构与分布提高用药安全性、有效性预测药物作用强弱根据病人基因型选择药物药物筛选调整用药剂量文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。?药物基因组学研究的 主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因,寻找变异基因序列,确定基因对药物效应的多态性。?方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基
16、因组学,其中特别需要高效的基因变异检测方法,即从众多的个体中获得某等位基因产物,检查其变异,并确定变异基因的序列变化。CYP450 CYP450 基因多态性研究方法基因多态性研究方法文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。基因型代谢表型(探针药物)CYP450 CYP450 基因多态性研究方法基因多态性研究方法文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。基因型的测定?基因芯片法?等位基因特异性PCR扩增法?PCR-RFLP 法?DNA测序法文档仅
17、供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CYP2D6*10W/2M杂交区域基因芯片法基因芯片法文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。等位基因特异性PCR扩增法合成特异性引物PCR凝胶电泳文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。PCR-RFLP法文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。DNA测序法文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。
18、CYP1A2的基因多态性文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CYP2C9的基因多态性文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CYP2D6的基因多态性文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CYP2C19的基因多态性文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。70多种突变基因种族差异CYP2D6*4、CYP2D6*5、CYP2D6*6 和CYP2D6*3 西方人弱代谢CYP2D6*17 非洲人弱代谢CYP2D6*2、CYP2D6*10 亚洲人近百
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