胃癌靶向治疗进展课件.ppt
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- 胃癌 靶向 治疗 进展 课件
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1、2为什么要发展靶向治疗?EOX/EOFECX/EOXXPFLOFUFIRIDCFECFPts489513160109170221126RR44%45%41%34%32%36%45%TTP5.65.55.05.6OS10.910.410.59.09.28.93RAS血管内皮细胞血管内皮细胞ProliferationMigrationAngiogenesis:Tubule formationPDGF-b bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrine stimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFVEGFEGFPro
2、liferationSurvivalMitochondriaEGFHIF-2细胞核VHLAutocrine loopApoptosisERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKWilhelm S et al.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.分子靶向治疗主要途径RAF4EXPAND:研究设计主要终点;PFS(独立评估)统计学假设:80%的效力,=0.05的条件下检测到HR=0.8,需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月,中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者 次要终点:OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物调整方案为发生631
3、个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期随机CXP 西妥昔单抗:起始400mg/m2250mg/m2/w+卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂:80mg/m2;q3wXP 卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂:80mg/m2;q3w 治疗直至影像学记录为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意 分层因素:疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)全球25个国家、164个中心参与,随机904例患者Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.5EXPAND:
4、OS和PFSOSCXP(n=455):中位9.4个月XP(n=449):中位10.7个月时间(月)分层HR=1.00495%CI=0.866-1.165分层P=0.954700.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.036 9 12 15 18 21 2427 30 33 36 39420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSCXP(n=455):中位4.4个月XP(n=449):中
5、位5.6个月时间(月)分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.31586REAL-3:帕尼单抗降低OS和PFSEOC:中位11.3个月EOCP:中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013 0.006122430360.20.40.60.81.018OS时间(月)Waddel T,et al.2012 ESMO Abstract 667PD.006122430360.20.40.60.81.018EOC:中位7.4个月EOCP:中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068PFS时间(月)是帕尼单抗疗效问题,还是找
6、错了靶点?7ErbB FamilyEGFRHer-28ToGA:针对HER2阳性人群Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.*IHC3+和/或FISH+a由研究者的判别来选择 3803例患者接受筛选810例 HER2-阳性*(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)l主要终点:OSl次要终点:PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学分层因素:局部晚期 vs.转移性;胃癌 vs.胃
7、食管结合部癌;可测量 vs.不可测量;ECOG PS 0-1 vs.2;卡培他滨 vs.5-FU9Bang JY,et al.Lancet 2010;376:687-697.时间(月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n
8、=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA:曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS,尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组10ToGA:IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析HR=0.64(0.51-0.79)中位PFS时间,月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on file.11EGFR和HER2双靶点的抑制Lapatinib:口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,双靶点抑制EGFR和HER2SubjectsRROSIqbal 071Phase II,L1N=4
9、7;unselectedgastric adenoca7%5 mHecht 082Phase IIrefractoryN=25 oeso andGEJ adenoca;EGFR+and/or HER2+0%SD in 2 patients for 5 and 9 mGalsky 093refractoryN=16 GEJadenoca;HER2 amplified 8%1 patient CR-1.Iqbal ASCO 2007;2.Hecht ASCO-GI 2008;3.Galsky ASCO 200912拉帕替尼胃癌研究LOGIC:研究设计l分层:既往(新)辅助治疗地区(亚洲,北美洲,其
10、他)l*主要疗效人群(PEP):中心FISH确认的HER2扩增,N=487l主要终点:OS(PEP人群)统计学设定假设:HR=0.75中位OS:14 vs.10.3个月双侧=5%,80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA4001.组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病 当地/中心HER2阳性 可测量或可评估疾病 ECOG PS 2 既往未接受姑息化疗奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14安慰剂 qd D1-21R奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850
11、mg/m2 bid D1-14拉帕替尼 1250mg qd D1-2113拉帕替尼胃癌研究LOGIC:拉帕替尼无OS获益1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位OS:12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS:10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS 时间(月)Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA4001.14高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路15mTOR在信号传导中所起的作用16 随机、双盲、多中心、III期研究 主要终点:OS 次要终点
12、:PFS、ORR、毒性GRANITE-1:研究设计Cutsem EV,et al.2012 ASCO GI Abstract LBA3.一线或二线全身化疗后进展 确认AGCEVE+BSC:EVE 10 mg/d安慰剂+BSCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR 治疗直至疾病进展或无法接受的毒性 分层因素:地区(亚洲 vs.其他地区)、既往化疗次数(1 vs.2)一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR安慰剂+BSC 一线或二线全身化疗后进展 确认AGCR171008060402000OS(%)6121824月依
13、维莫司+BSC(n/N=352/439)安慰剂+BSC(n/N=180/217)Kaplan-Meier 曲线中位生存期依维莫司组:5.39 月安慰剂组:4.34 月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;log-rank P=.1244)2481014162022Cutsem EV,et al.2012 ASCO GI Abstract LBA3.GRANITE-1:OS在非选择性人群中,靶向药物一败再败18Yasuhide Yamada.Chin Clin Oncol 2013;2(1):5Jeeyun Lee,Discovery Medicine,July 2013胃癌的潜在靶点
14、19胃癌分子靶向药物的方向?HER-2 高表达人群只有10%,还有90%的胃癌病人怎么办?2021AVAGAST:XP联合贝伐珠单抗的III期临床研究主要终点:OS次要终点:PFS,TTP,ORR,缓解持续,安全性,QoL,生物标志物*如卡培他滨禁忌则可用5-FU卡培他滨1000 mg/m2 po.bid,d114,1周休息顺铂80 mg/m2 d1;贝伐珠单抗7.5 mg/kg d1最多6周期顺铂;卡培他滨/贝伐珠单抗与安慰剂持续直至PD分层因素:1.地理区域2.FU类型3.疾病状态卡培他滨*/顺铂(XP)+安慰剂 q3w 卡培他滨*/顺铂(XP)+贝伐珠单抗 q3w 局部晚期或 转移性胃癌
15、 RKang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.bev/安慰剂起始剂量30分钟;后续给药15分钟22AVAGAST:没有达到主要终点OSKang Y,et al.ASCO 2010 Abstract LBA4007.XP+安慰剂(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI 0.731.03 P=0.100239151821240612时间(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OS23AVAGAST:抗血管生成疗效在不同区域获益有差异Kang Y,et al.ASCO 2010 Abstra
16、ct LBA4007.Survival by RegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)Hazard Ratiop-valueMedian overall survival(OS)亚洲欧洲美洲10.1 mos12.1 mos8.6 mos6.8 mos12.1 mos13.9 mos11.1 mos11.5 mos0.870.970.850.630.1002Median progression-free survival(PFS)亚洲欧洲美洲5.3 mos5.6 mos4.4 mos4.4 mos6.7 mos6.7 mos6.9 mos5.9 mos0.800.
17、920.710.650.003724REGARD:Ramucirumab二线治疗转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点:OS次要终点:PFS,12周PFS率,ORR和安全性 RAM(n=238)RAM(8 mg/kg IV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 一线治疗转移性病灶后4个月内或辅助治疗后6个月内疾病进展 N=355q2w,直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.PL
18、:安慰剂25REGARD:OS有获益0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月 OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.2
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