2020年新冠肺炎治疗药物研发(课件).pptx
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- 2020 年新冠 肺炎 治疗 药物 研发 课件
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1、2020年新冠肺炎治疗药物研发(最新课件)12020-11-25目录目录p 01.背景介绍背景介绍p 02.西药治疗西药治疗p 03.中医药治疗中医药治疗p 04.总结总结22020-11-250101背景介绍背景介绍32020-11-25背景介绍背景介绍Background01012019年12月,武汉发生了一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染导致的肺炎(COVID-19),并在全国甚至全世界范围内迅速流行,严重危害了人类健康部分重症患者进展迅速,出现ARDS和感染性休克,最终 出 现 多 器 官 功 能 衰 竭(MOF)。因此,早期识识别和及时处理危重病例别和及时处理危重病例至关重
2、要感染性休克ARDSSpike-ACE2途径SARS-CoV-2细胞因子风暴42020-11-25背景介绍背景介绍Background0101我国及世界各国主要确诊情况我国及世界各国主要确诊情况52020-11-25背景介绍背景介绍Background0101目前抗SARS-CoV-2暂无特效药,因为疫情危殆,目前针对其药物研发的策略重点主要包括西药和中药两部分西药广谱广谱抗病抗病毒药毒药物筛物筛选选老药老药新用新用新 型新 型靶 向靶 向药 物药 物筛选筛选中医药中医药中成药中成药筛选使筛选使用用方剂筛方剂筛选选使用使用62020-11-250202西药治疗西药治疗72020-11-2502
3、02西药治疗西药治疗Westernmedicinetreatmentp抗病毒药物的设计策略多针对病毒感染宿主过程的关键步骤,从而达到抑制病毒复制的目的p基于前期研究结果,基本可以确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进入细胞发生感染,其利用表面的刺突糖蛋白(S蛋白)识别ACE2后侵染宿主细胞第一阶段:第一阶段:SARS-CoV-2通过Spike-ACE2途径进入细胞,细胞膜对病毒进行吸附和内化,病毒进入细胞质后脱壳,释放基因组第二阶段:第二阶段:病毒基因组被释放入细胞质以后,病毒的RNA会与宿主细胞的核糖体结合,开始翻译蛋白质,成为了病毒继续组装、复制的酶和蛋白质;同时新生成的
4、RNA聚合酶(RdRp)复制形成新的病毒RNA。新的病毒RNA和通过水解酶产生的蛋白质结合,组装成了大量的新的病毒82020-11-250202西药治疗西药治疗Westernmedicinetreatment抗新冠病毒的药物研发策略抗新冠病毒的药物研发策略靶向靶向病毒病毒阻止病毒在宿主细胞内的产生,主要是抑制病毒复制周期的各种底物,酶及病毒表面蛋白阻止病毒和宿主细胞结合,进而阻断病毒进入宿主细胞靶向靶向宿主宿主92020-11-250202西药治疗西药治疗-靶向病毒靶向病毒针对针对SARS-CoV-2基因组的多种不同靶基因组的多种不同靶点点新型冠状病毒是一种有包膜的单链RNA冠状病毒。基因组编
5、码非结构蛋白、结构蛋白以及辅助蛋白,其中,非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-Chymotrypsin-likeprotease),木瓜蛋白酶样蛋白酶(Papain-likeprotease)、解旋酶(Helicase)和RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase)。这4种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,被认为是开发SARS和MERS抗病毒药物具吸引力的靶点SARS-CoV-2全基因组和蛋白质分析全基因组和蛋白质分析102020-11-250202西药治疗西药治疗-靶向病毒靶向病毒依据前期对依据前期对SARS-CoV-2的基因测序,该病毒部分蛋白
6、酶,如木瓜蛋白酶的基因测序,该病毒部分蛋白酶,如木瓜蛋白酶(papain-like protease,PLpro)、3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖依赖性性RNA聚合酶等在病毒生命周期中起到关键作用,故可以考虑通过抑制病毒复制聚合酶等在病毒生命周期中起到关键作用,故可以考虑通过抑制病毒复制周期的各种底物、酶及病毒表面蛋白来阻止病毒的复制和生存周期的各种底物、酶及病毒表面蛋白来阻止病毒的复制和生存p作用于病毒的遗传物质,抑制病毒核苷、核酸和核苷酸合成的合成(如霉酚酸)p作用于病毒的蛋白酶(如PLpro抑制剂巯嘌呤,3C类似蛋白酶(protease3C-l
7、ike,3CLpro)抑制剂洛匹那韦、RdRp抑制剂瑞德西韦和利巴韦林),进一步抑制病毒的复制p作用于病毒的结构蛋白(如病毒包膜、膜蛋白、核衣壳和孔蛋白等),如病毒孔蛋白抑制剂六亚甲基氨112020-11-250202西药治疗西药治疗-靶向宿主靶向宿主基于前期研究结果,基本可以确定基于前期研究结果,基本可以确定SARS-CoV-2是通过是通过Spike-ACE2途径进入细途径进入细胞发生感染,其利用表面的刺突糖蛋白(胞发生感染,其利用表面的刺突糖蛋白(S蛋白)识别蛋白)识别ACE2后侵染宿主细胞后侵染宿主细胞(1)冠状病毒的刺突蛋白(冠状病毒的刺突蛋白(S蛋白)蛋白)位于新冠病毒最外层,SAR
8、S-CoV-2正是利用高度糖基化的S蛋白来侵入宿主细胞,在病毒感染过程中起着识别宿主细胞受体的关键作用。通过解析SARS-COV-2的S蛋白序列结构,寻找其关键受体结合关键受体结合区域区域,是开发靶向开发靶向S蛋白的特异性蛋白的特异性siRNA、多肽和单克隆抗体、多肽和单克隆抗体研究热点SARS-CoV-2病毒病毒S蛋白蛋白3D结构图结构图122020-11-250202西药治疗西药治疗-靶向宿主靶向宿主(2)血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶2(ACE2)是多数冠状病毒侵入人体的关键受体。通过抑抑制剂制剂ACE2,阻断,阻断S蛋白与蛋白与ACE2结合也可达到阻断结合也可达到阻断SARS-CoV
9、-2感染的目的感染的目的ACE2的的3D结结构图构图ACE2全长蛋白与新冠病毒全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体蛋白受体结合结合132020-11-250202西药治疗西药治疗-靶向宿主靶向宿主能够阻断病毒与人体细胞上能够阻断病毒与人体细胞上ACE2结合的药物结合的药物p如已经进入临床的GSK2586881,其结构为ACE2-Fc融合蛋白,可望通过结合病毒的Spike蛋白,竞争性阻断病毒与细胞的结合p也可以通过抗体直接结合病毒Spike蛋白上与ACE2结合的位点,如复旦大学蓝斐等人通过康复患者B细胞直接筛选了抗ACE2结合区(RBD)的全人抗体p疫苗的主要作用机制为诱导人体自身产生抗病毒上与受体结合
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