肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点课件.ppt

1、PP-HM-CN-0138 肠道菌群 糖尿病及肥胖防治新靶点 PP-HM-CN-0138 目 录 肠道菌群认知概况及其个体差异性 肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略 PP-HM-CN-0138 肠道菌群知之甚少的“新器官”?人类肠道中寄居着约左右微生物，种类种，人体中微生物总重量达?人体中微生物有具有普遍性，而具有特异性。?基因数量为人类自身倍，是控糖人体健康的第二基因组 .PP-HM-CN-0138 技术让我们更全面准确的了解肠道菌群 ,()?传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落，但只限于少部分可培养的菌种（）且分辨率较差?基于 表征的非培养技术，可帮助

2、我们获得微生物的信息，包括不可培养的菌种?全基因组鸟枪法测序技术，可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息 PP-HM-CN-0138 肠道菌群的组成 ,.().?厚壁菌门(Firmicutes)?拟杆菌门(Bacteroidetes)?放线菌门(Actinobacteria)?变形菌门(Proteobacteria)PP-HM-CN-0138 肠道菌群的组成 厚壁菌门（）低含量的革兰氏阳性厌氧菌 肠道菌群中占比最高，超过 多数产丁酸盐（多糖代谢终产物）其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境，为典型益生菌 拟杆菌门（）革兰氏阴性严格厌氧菌 肠道菌群中占比约 参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢 其中多形拟

3、杆菌、卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖，放线菌门（）高含量的革兰氏阳性严格厌氧菌 肠道菌群中占比约 其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境，保护肠屏障，为典型益生菌 变形菌门（）兼性厌氧菌 生理情况下肠道菌群中占比 多数变形菌均属于致病菌，如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等 PP-HM-CN-0138 肠道菌群对人体的作用 ,;():.?消化，代谢，提取营养?预防病原体定植?免疫调节?合成有益物质、维生素?调节生物活性脂肪酸组织合成，调节肠源性肽分泌 PP-HM-CN-0138 肠道菌群组成的地理差异 厚壁菌 拟杆菌 上海 ,.().?研究者分析了世界范围内余位受试者的肠道菌群，结

4、果显示，北部高纬度地区居民肠道中与肥胖相关的菌群比例更高?厚壁菌门比例与纬度正相关?拟杆菌门比例与纬度负相关 PP-HM-CN-0138 肠道菌群的影响因素 ,().小鼠和人类肠道菌群差异很大，但最主要的两种菌群是：硬壁菌门：胖菌 拟杆菌门：瘦菌 影响肠道菌群数量与种类的因素？PP-HM-CN-0138 肠道菌群主要被饮食结构所改变 ,.().?研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养周?主成分分析结果表明，饮食结构的改变可以解释肠道菌群的结构总变异的，而遗传学变异占不超过 PP-HM-CN-0138 西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增加拟杆菌减

5、少 .;().?本研究中，为无菌小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植，并分别给予低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食，人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变 PP-HM-CN-0138 基因突变肥胖小鼠的肠道菌群与野生型不同?此研究中，给予瘦素基因突变肥胖小鼠及瘦的小鼠和小鼠相同的正常饮食?该研究首次发现，瘦素基因突变的肥胖小鼠肠道菌群中厚壁菌门比例上升而拟杆菌门比例下降 ,().*PP-HM-CN-0138 基因突变可使小鼠肠道菌群发生改变.,.?此研究中，给予瘦素受体基因突变肥胖小鼠及瘦鼠相同的正常饮食?该研究结果示，与瘦鼠相比，小鼠肠道菌群中拟杆菌门比例下降，而厚壁菌门、变形菌门及纤

6、维杆菌门比例上升 PP-HM-CN-0138 目 录 肠道菌群认知概况及其个体差异性 肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略 PP-HM-CN-0138 肠道菌群与糖尿病?前瞻性病例对照研究?名正常体重及糖耐量受试者，平均随访年?评估（特异性细菌标志物）浓度作为肥胖及糖尿病发病的预测因子 ,.().PP-HM-CN-0138 糖尿病患者表现出更高菌群浓度 糖尿病组 非糖尿病组?罹患患者在基线时 水平显著高于正常组?腹型肥胖患者更高?水平升高者发生 及腹型肥胖的相对风险分别为正常人群的倍及倍 随访结束后发现 ,.().PP-HM-CN-0138 糖尿病患者肠道菌群与

7、健康人不同.,().?该研究对位型糖尿病患者及位健康受试者的粪便样本进行检测?研究结果示，患者肠道中普通拟杆菌和双歧杆菌含量下降 普通拟杆菌 双歧杆菌 人肠道柔嫩梭菌 PP-HM-CN-0138 糖尿病患者肠道菌群与健康人不同?普拉梭菌（）在肥胖和患者中含量下降，在手术后数月上升：肥胖的非糖尿病 ：肥胖的糖尿病 ,PP-HM-CN-0138 患者肠道菌比例更高 Larsen N,et al.PLoS One.2010 Feb 5;5(2):e9085.others G+（Firmicutes,Acinobacteria）G-（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Prot

8、eobacteria）57.8%40.4%ND 38.3%57.5%G+（Firmicutes,Acinobacteria）others G-（Bacteroidetes,Verrucomicrobia,Proteobacteria）T2DM 糖尿病与非糖尿病患者肠道菌群差异 PP-HM-CN-0138 糖尿病患者肠道微生物组成?该研究发现，型糖尿病患者特征为：中度肠道微生物菌群失调，产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强 ,.().圆形面积大小表示宏基因组连锁群中基因数量；圆形颜色表示其所属分类 PP-HM-CN-0138 肠道菌群与肥胖糖尿病？肠

9、道菌群 肥胖糖尿病?科赫法则 PP-HM-CN-0138?科赫法则?科赫法则是证明一种病菌与一种疾病之间因果关系最强的病之间因果关系最强的“逻辑法则逻辑法则”?“科赫法则科赫法则”?在人体内发现某种细菌与疾病相关，把这种细菌分离出来?在动物模型里把疾病复制出来?从而证明这种细菌是该病人发病的原因而不是结果，PP-HM-CN-0138 无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖?法国、美国、罗马尼亚科学家将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，成功地复制出肥胖表型，且鉴定出种肥菌颤杆菌和梭菌属簇及簇,().易肥胖小鼠 高比值 不易肥胖小鼠 低比值 肠菌移植小 肠菌移植小 PP-HM-CN-0

10、138 无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖?正常小鼠和无菌小鼠同时给予高脂饮食()?正常小鼠体重变化明显，且出现高脂饮食相关代谢改变?无菌小鼠体重无明显变化，且无代谢改变?将肥胖小鼠的粪菌移植给无菌小鼠，可导致移植后无菌小鼠体重增加，代谢改变()?粪菌移植后对代谢的影响与饮食相关 ,.PP-HM-CN-0138 肠道菌群对肥胖的影响机制 肠道菌群 受饮食脂肪调节 脂多糖（LPS）增加 抑制禁食诱导脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性 多糖分解作用 影响食物摄取和能量消耗 增加短链脂肪酸（SCFAs）吸收 CD14依赖机制 引发慢性代谢炎症反应 增加能量存储 体重增加 ,.PP-H

11、M-CN-0138 菌群失调增强宿主从食物中获能的能力：胖鼠短链脂肪酸增加：胖鼠粪便中的卡路里的含量较低：将胖鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠后，小鼠体脂明显增加 .().PP-HM-CN-0138 肠道菌群对糖尿病的影响机制 ,.肠道菌群影响代谢疾病主要通过两种路径：细菌的代谢产物（等）具有生物活性，可影响宿主生理功能 人体对细菌结构组分（等）产生先天性免疫应答，导致慢性炎症 PP-HM-CN-0138 对糖尿病的影响机制?短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）激活()导致肠道增加，抑制肠蠕动?激活，分泌增加?激活，抑制脂肪细胞胰岛素信号，减少脂肪积聚?促进小肠糖异生()?抑制禁食诱导的脂肪因子()

12、,增加活性 ,().PP-HM-CN-0138 肠道菌群失调引起胰岛素敏感性改变 ().?肠道菌群通过其结构组分或代谢产物，引发慢性炎症，影响脂肪代谢和激素分泌等，引起胰岛素敏感性改变 PP-HM-CN-0138 目 录 肠道菌群认知概况及其个体差异性 肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略 PP-HM-CN-0138 肠道菌群：从发病机制到治疗前景 药物靶点 菌群移植 饮食运动 代谢手术 ,;():.PP-HM-CN-0138 饮食与肠道菌群?饮食（）：影响肠道菌群结构以及相关代谢综合征表型的主要因素?回复力（）：高脂饮食造成的小鼠肠道菌群结构改变可以通过改为普

13、通膳食得到恢复 改变饮食对高脂饮食大鼠的肠道菌群结构以及代谢表型具有改善作用 饮食与运动 代谢手术 药物靶点 菌群移植 ,.().PP-HM-CN-0138 苦瓜和山药促进肠道有益菌生长?黄连有助于减少有害菌?有研究显示，葛根芩连汤作用于肠道菌群治疗糖尿病 ,().“.”PP-HM-CN-0138 益生元()改善肠菌群，控制机体能量平衡?益生元（）：一种膳食补充剂，通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康?最重要的是它只刺激有益菌群的生长 .()：对照组 ：益生元喂食组 *PP-HM-CN-0138 益生元可改善肥胖小鼠糖脂代谢：对照组 ：益生

14、元喂食组*.()?该研究中，遗传（）或饮食导致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠长期喂食益生元或对照食物?研究结果示，益生元喂食组小鼠糖脂代谢显著改善 PP-HM-CN-0138 益生元可改善小鼠肠道内分泌激素分泌 .()：对照组 ：益生元喂食组*的健康成年人随机分配至益生元组（低聚果糖，）或对照组（麦芽糊精），研究时间周?研究结果示，益生元组受试者能量摄入显著下降*益生元治疗前后差异显著，P 0.05?益生元组与对照组差异显著，P 0.05 PP-HM-CN-0138 益生元治疗组患者糖代谢改善 ,.?研究结果示，益生元组受试者胰岛素水平及血糖水平均低于对照组 益生元组与对照组差异显著，P 0.05 P

15、P-HM-CN-0138 运动与肠道菌群 运动员肠道菌群多样性更明显 运动员：门 对照：门 对照：门 PP-HM-CN-0138 胃旁路手术对肠道菌群的改变 厚壁菌门 拟杆菌门 变形菌门 放线菌门,.(),胃旁路术后月：厚壁菌减少 拟杆厚壁菌比例增加 代谢手术 饮食与运动 药物靶点 菌群移植 PP-HM-CN-0138 肥胖及糖尿病患者治疗后 肠道菌群的变化（术前、术后月、月）,.().术后，肠道菌群的丰度有所上升 有益菌的数量显著增加 PP-HM-CN-0138 小檗碱（）与肠道菌群?小檗碱是中药黄连的主要药理成分?研究发现其能显著改善肠道菌群结构，使有害菌数量下降 药物靶点 代谢手术 饮食

16、与运动 菌群移植 ,.().PP-HM-CN-0138 小檗碱可能通过调节肠道菌群结构 防治糖尿病 ,.().?本研究以大鼠作模型，在饲喂高脂饲料的同时，灌服一定剂量的小檗碱?结果表明，小檗碱治疗 后有种细菌发生改变，其中种的数量下降或消失，种的数量上升?小檗碱可有效防止高脂饲料引起的肥胖和胰岛素抵抗?分析结果示，小檗碱治疗可以解释肠道菌群变异的；小檗碱治疗组大鼠的指数及肥胖指数均显著下降 *无显著差异 PP-HM-CN-0138 新型治疗：肠道菌群移植“.”菌群移植 代谢手术 药物靶点 饮食与运动 肠道菌群移植?高效治疗艰难梭状芽胞杆菌结肠炎?安全廉价 PP-HM-CN-0138 接受有益肠

17、菌移植的小鼠不易肥胖?遗传因素对于肠道群种类的影响大于环境因素?这个相对含量极大程度上受宿主遗传影响的肠道益生菌家族被命名为这个相对含量极大程度上受宿主遗传影响的肠道益生菌家族被命名为“”“”?瘦人肠道丰度高于肥胖人群?接受这类细菌移植的小鼠不容易长胖 ,().PP-HM-CN-0138 肠道菌群移植：拟杆菌具有入侵性?（肥瘦）双胞胎的肠道菌群移植给无菌小鼠?移植了肥者肠菌的成了肥鼠，而移植了瘦者肠菌的还是瘦鼠?把这两种肠菌不同的小鼠关在一个笼子里饲养，肥菌不能取代瘦菌，而瘦菌却能入侵肥菌?菌群分析显示，具有入侵性的瘦菌是拟杆菌 ().PP-HM-CN-0138 粪菌移植（，）.().?粪菌移植成功治疗艰难梭状芽胞杆菌结肠炎?尝试应用于更多疾病领域：炎症性肠病，糖尿病，慢性疲劳综合征等?有待于进一步的研究与证实 PP-HM-CN-0138 人类对肠道菌群的了解才刚刚开始 肠道菌群通过其基因、中间产物、代谢活力影响人体的代谢、免疫等方面，如肥胖与糖尿病 肠道菌群的调控必将成为未来预防和治疗代谢性疾病（包括肥胖与糖尿病）的新靶点 总 结 PP-HM-CN-0138 Thanks for your attention Thanks for your attention