肝功能障碍患者合理用药资料课件.ppt
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- 肝功能 障碍 患者 合理 用药 资料 课件
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1、2022-12-162022-12-161 1药药物物肝功能障碍肝功能障碍药效增强药效增强1.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的经肾及胆汁双通道排泄的药物,在肾功能障碍时,胆汁药物,在肾功能障碍时,胆汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加2022-12-162022-12-162 22022-12-162022-12-163 3肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因2022-12-162022-12-164 4肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变吸收吸收分布分布排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容:基础内容:重点内容:重点内容:肝功能障碍时的用药
2、原则肝功能障碍时的用药原则2022-12-162022-12-165 5一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变 门静脉高压门静脉高压:肝窦血流受阻:肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 肝血流量下降肝血流量下降 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大:门静脉体静脉:门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱:肝性腹水、低钾与低钠:肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍:低血糖、白蛋白及运载蛋白:低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍:血浆高胆红素:血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍:药物代谢、解毒
3、功能及激素灭活:药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍凝血功能障碍2022-12-162022-12-166 6二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022-12-162022-12-167 72022-12-162022-12-168 8“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸
4、收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2022-12-162022-12-169 9l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如:硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维如:硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、拉帕米、地尔硫卓、“他汀他汀”类类(生物利生物利用度用度20%)20%)、硝苯地平、尼群地平、硝苯地平、尼群地平(30%)30%)
5、、利多卡因等、利多卡因等l药物效应变化药物效应变化增强:增强:1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应(liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活,有报道显药物经过体循环前的降解或失活,有报道显示口服生物利用度可增加至示口服生物利用度可增加至200%200%2022-12-162022-12-161010低蛋白血症低蛋白血症:效应结果效应结果:高蛋白结合率的药物:游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物:游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物:游离药
6、物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物:游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变(肝硬化时游离型药物浓度改变(%)药药 物物结合型结合型%游离型增加游离型增加%高胆红素血症高胆红素血症:肝病时游离胆红素升高,与药物竞争:肝病时游离胆红素升高,与药物竞争 结合白蛋白,使血液中结合白蛋白,使血液中游离药物浓度游离药物浓度2022-12-162022-12-161111摄取摄取 代谢代谢消除消除 肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2022-12-162022-12-1612122022-12-162022-12-161313可主动分泌可主动分泌药物是极性物质药物
7、是极性物质相对分子量相对分子量300300(50005000以内),以内),500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高 胆汁排泄:对肾脏排泄有一定的补偿作用,是药物胆汁排泄:对肾脏排泄有一定的补偿作用,是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一1.1.肝肠循环:延长药物作用的时间肝肠循环:延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2022-12-162022-12-161414效应变化效应变化:肝脏疾病或胆道肝脏疾病或胆道梗阻时,由于胆汁分梗阻时,由于胆汁分泌减少或胆汁淤积,泌减少或胆汁淤积,都能影响药物经胆汁都能影
8、响药物经胆汁排泄排泄胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄积药物体内蓄积青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2022-12-162022-12-161515疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高,与药物胆红素升高,与药物竞争结合白蛋白;竞争结合白蛋白;肝药酶活性基本
9、正常肝药酶活性基本正常或降低;或降低;游离药物增加;游离药物增加;药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝毒致急性严重肝损患者,损患者,t t1/21/2由正由正常的常的2.7h2.7h延长至延长至12h12h肝肾综合症肝肾综合症(HRSHRS)肝衰竭;肝衰竭;肾衰竭;肾衰竭;药物清除严重受阻,药物清除严重受阻,羧苄青霉素的羧苄青霉素的2022-12-162022-12-161616肝功能障碍患者药动学相关问题:肝功能障碍患者药动学相关问题:u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝
10、脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系2022-12-162022-12-161717CLCLH H=Q=QER=QfER=Qfu uCLCLintint/(Q+f/(Q+fu uCLCLintint)Q Q:肝血流量:肝血流量 ERER:肝抽提率:肝抽提率 f fu u:游离药物分数:游离药物分数ClClintint:肝脏内在清除率:肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测,临床不肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测,临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标用来作为评估肝脏药物
11、清除能力的指标 影响因素:影响因素:2022-12-162022-12-161818肝功能损害程度的评估:一般根据肝病患者肝功能损害程度的评估:一般根据肝病患者的的临床表现、实验室检查临床表现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项项临床指标临床指标(腹水、神经症状、营养状态腹水、神经症状、营养状态)及及2 2项实验项实验室检查指标室检查指标(胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白),),将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三级三级 19731973年,年,PughPugh在在ChildChild分级分级的基础上,
12、的基础上,去掉营养状态去掉营养状态,加入,加入凝血酶原时间凝血酶原时间一项,一项,将严重度分为轻、中、重三度。将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法2022-12-162022-12-161919共共5 5项指标,每项项指标,每项3 3分,总分分,总分1515分分评估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分级脑病分级0 01-21-23-43-4(根据症状及脑电图分为(根据症状及脑电图分为0-40-4共共5 5级)级)腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(mg/dl)(mg/dl)1-21-22-
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