第十章降血糖药和利尿药课件.pptx

1、12第一节第一节 降血糖药降血糖药3血糖血糖4.444.446.67mmol/L6.67mmol/L食物食物肝糖原肝糖原糖异生糖异生H H2 2O O、COCO2 2、能能糖原糖原脂肪、脂肪、氨基酸、氨基酸、核糖等核糖等随尿排出随尿排出8.89mmol/L8.89mmol/L消化吸收消化吸收分解分解非糖物质非糖物质合成合成氧化氧化转变转变血糖的来源和去路血糖的来源和去路4糖尿病糖尿病u由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用降低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常u 主要表现：慢性高血糖u病情严重的会引起失明、心脑血管疾病，肾功能衰竭等5糖尿病分类糖尿病分类胰岛细胞受损，胰岛素分泌水平降低6 口

2、服降糖药分类（作用机制）口服降糖药分类（作用机制）u1、促进、促进胰岛素分泌胰岛素分泌u甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲*u2、增加外周葡萄糖利用、增加外周葡萄糖利用u二甲双胍二甲双胍u3、胰岛素分泌模式调节剂、胰岛素分泌模式调节剂u那格列奈那格列奈7口服降糖药分类（作用机制）口服降糖药分类（作用机制）u4、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂u噻唑烷二酮噻唑烷二酮u5、减少肠道吸收葡萄糖的药物、减少肠道吸收葡萄糖的药物u-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖u6、改善糖尿病并发症、改善糖尿病并发症81、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷

3、酶抑制剂9-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂u对型和 II型糖尿病均有效u糖或多糖衍生物糖或多糖衍生物u阿卡波糖阿卡波糖u米格列醇米格列醇OOOHNHOHOH3COHHOHOOOHOOHOHOHHOHOOHHONOHOHOHOHCH2CH2OH10特点特点u口服吸收很少u不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。112 2、胰岛素分泌促进剂、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲磺酰脲类类SONHOH2NSNN磺胺异丙基噻二唑SONHOH2NNHO氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用12第一代第一代磺酰脲类衍生物磺酰脲类衍生物SNHNHOOO妥拉磺脲NSNHNHOC4H9OO甲苯磺丁脲SNHNHOC3H7OOCl氯磺丙

4、脲SNHNHOOOO醋酰己脲13第二代磺酰脲类衍生物u70年代合成年代合成SNHNHOOONHOClOSNHNHONOO格列齐特 格列本脲:强效降糖药，作用比甲苯磺丁脲强100250倍SNHNHOOONHONN格列吡嗪14新一代口服降糖药新一代口服降糖药u格列美脲（Glimepiride）NHSO ONHONHNOO特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全15重点药物：甲苯磺丁脲重点药物：甲苯磺丁脲u4-甲基-N-(丁氨基)羰基 苯磺酰胺SNHNHOC4H9OO16理化性质理化性质u酸性u水解性u鉴别反应SNHNHOC4H9OO17酸性酸性u有磺酰脲结构

5、u可溶于氢氧化钠溶液中u用于酸碱滴定测定含量SNHNHOC4H9OOSNNHOC4H9OONa18水解及鉴别反应水解及鉴别反应SNHNHOOOSNH2OOH2N.1/2 H2SO4+CO2H2SO4H2NNaOHMp 138 19合成合成u由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备SNHNHOOOH2N.1/2H2SO4H2NHOClSNHNH2OOOHClNH3H2SO420代谢代谢u甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活SNHNHOC4H9OO代谢SNHNHOC4H9OOSNHNHOC4H9OOOHOHO半衰期约6h，短效降糖药21第一代药物的代谢特点第一代药物的代谢特点NHSO ONHO

6、ONHSO OClNHO氯磺丙脲：不易代谢氯磺丙脲：不易代谢t1/2为为36h，一旦出现低血糖，一旦出现低血糖难以调节难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长活性增强，时间延长NHSO ONHON妥拉磺脲：中间体有活性，妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长时间较甲苯磺丁脲长22作用机制作用机制u主要u阻滞ATP敏感钾通 道，促进胰细胞释放胰岛素 u长期用药u减少肝脏对胰岛素的消除u改善外部组织胰岛素的敏感性u增加胰岛素受体的数量，增强胰岛素与受体的结合23第二代代表药物：格列本脲第二代代表药物：格列本脲uN-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基

7、-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 SNHNHOOONHOClO结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链24稳定性稳定性u常温干燥环境中稳定u潮湿环境中可发生水解SNHNHOOONHOClOSNH2OONHOClOH2NCO2+水解25格列本脲代谢格列本脲代谢u脂环氧化失活RHNOHRHNOH顺式顺式-3-羟基格列本脲羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用SNHNHOOONHOClO263、增加外周葡萄糖利用、增加外周葡萄糖利用:双胍类双胍类HNHNNHNH2NHHNHNNHNH2NH苯乙双胍丁福明H2NHNNNHNH二甲双胍

8、27代表药物：二甲双胍代表药物：二甲双胍u1,1-二甲基双胍盐酸盐H2NHNNNHNH.HClu结构特点u双胍母核u连接不同侧链28强碱性强碱性u强碱性u盐酸盐近中性H2NHNNNHNH.HCl29合成合成u由氯化二甲基铵和双氰胺缩合H2NHNNHNNHHNH2NHNNHCN+.HCl30双胍类的降糖机制u不促进胰岛素的分泌u增加葡萄糖的无氧酵解和利用u增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢u减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖u能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖u能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用31作用特点作用特点u 抗高血糖药u对正常人无降糖作用u具有降血脂、血压，控制体

9、重的作用u肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者首选324、胰岛素分泌模式调节剂、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类苯丙氨酸类u那格列奈u(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸NHOOOH33结构特点结构特点u苯丙酸类衍生物u手性药物活性高出100倍NHOOOH34作用机制作用机制u与磺酰脲类相似u阻滞ATP敏感钾通道，促进胰细胞释放胰岛素u选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高35作用特点作用特点u对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式u对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性u在代谢受损时作用更强u反复应用无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂 餐时

10、血糖调节剂36Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/minpmol/min胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式37临床应用临床应用u“进餐服药，不进餐不服药”u餐前15min15min38瑞格列奈和米格列奈瑞格列奈和米格列奈CH3CH3NHOOOHOCH3NNHHPhCOOHO395、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂40胰岛素增敏剂胰岛素

11、增敏剂u治疗治疗u提高患者对胰岛素的敏感性，改提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态善胰岛素抵抗状态u噻唑烷二酮41马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮u 5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐NNONHSOOHHCO2HCO2H42临床应用临床应用uII型糖尿病患者u适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平u其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳43同类药物同类药物u 1997年上市的曲格列酮因肝损害而撤出市场u 比格列酮,1999年上市NNONHSOO吡格列酮44 小结小结u1、重点药物：甲苯磺丁脲*u促进促进胰岛素分泌胰岛素分泌u2、增加外周葡萄糖利用、

12、增加外周葡萄糖利用u二甲双胍二甲双胍u3、胰岛素分泌模式调节剂、胰岛素分泌模式调节剂u那格列奈那格列奈45u4、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂u噻唑烷二酮噻唑烷二酮u5、减少肠道吸收葡萄糖的药物、减少肠道吸收葡萄糖的药物u-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖4647原尿 180LNa 600g终尿 12LNa 35g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收48分类分类(利尿作用强弱利尿作用强弱)u高效利尿药：呋塞米u中效利尿药：氢氯噻嗪u低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶49分类（结构）分类（结构）u 磺酰胺类及苯并噻嗪类u 其他u螺内酯u氨苯蝶啶SOH2NOOHNHClOOClSSNHH

13、NO OOOH2N124NSNSNHOONH2O50一、磺酰胺类及苯并噻嗪类一、磺酰胺类及苯并噻嗪类u 发现u1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症u磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致51u碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺低效利尿药u利尿作用是磺胺的23倍NSNSNHOONH2O低效利尿药52u苯磺酰胺的衍生物的研究SOH2NOSNH2OOSOH2NOSNH2NH2ClOO1,3-苯二磺酰胺4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺利尿作用明显增强53u羧基取代磺酰胺基得到一系列具有利尿作用的药物u呋噻米活性

14、最好SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOOHNHC4H9O布美他尼布美他尼呋噻米呋噻米高效利尿药SOH2NOSNH2NH2ClOO4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺54u 氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作用u46个碳原子活性最强SOH2NOSNH2NHClOORO4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺SOH2NOSNH2NH2ClOO55u甲酸酰化，环合为氯噻嗪u口服有效的低毒利尿药u还原后得到氢氯噻嗪活性更强SOH2NOSNH2NH2ClOOClSSNHNHO OOOH2NClSSNHNO OOOH2N还原中效利尿药56发现小结发现小结H2NSNH2OONS

15、NSNHOONH2OSOH2NOSNH2OOSOH2NOSNH2NH2ClOOSOH2NOOHNHClOOClSSNHNHO OOOH2NClSSNHNO OOOH2N副作用中效利尿药高效利尿药低效利尿药57一、呋噻米一、呋噻米u2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸u多取代的苯甲酸SOH2NOOHNHClOO58弱酸性upKa3.9u可溶于碱性溶液可溶于碱性溶液SOH2NOOHNHClOO59水解性及鉴别反应水解性及鉴别反应SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOHNH2ClO60代谢u体内多以原药排泄体内多以原药排泄u少部分与葡萄糖醛酸结合少部分与葡萄糖醛酸结合u少量代

16、谢为少量代谢为5-磺酰胺基磺酰胺基-4-氯氯-邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸SOH2NOOHNHClOOSOH2NOOHNH2ClO61临床应用临床应用u强效利尿药u急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等62二、氢氯噻嗪u6-氯氯-3,4-二氢二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-二氧化物二氧化物ClSSNHHNO OOOH2N124SNHN124SNHN1242H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪63理化性质理化性质u酸性u水解性u鉴别反应ClSSNHHNO OOOH2N12464酸性upKa(HA)=7.0，9

17、.2u易溶于碱水溶液易溶于碱水溶液u如如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺和氨水中，有机碱和正丁胺ClSSNHHNO OOOH2N12465水解性及鉴别反应水解性及鉴别反应u水解生成4-氨基氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺u温度高，速度加快ClSSNHHNO OOOH2N+HCHOClSSNH2NH2O OOOH2N66类似药物ClSSNHHNO OClOOH2N甲氯噻嗪甲氯噻嗪F3CSSNHHNO OOOH2N氢氟噻嗪氢氟噻嗪F3CSSNHHNO OOOH2N苄氟噻嗪苄氟噻嗪67三、乙酰唑胺乙酰唑胺uN-(5-氨磺酰基氨磺酰基-1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基)乙酰胺乙酰胺NSNSNHOON

18、H2O2568理化性质u显弱酸性显弱酸性u磺酰氨基的氢离子能解离磺酰氨基的氢离子能解离u可形成钠盐可形成钠盐NSNSNHOONH2O69抗微生物感染抗微生物感染？u没有抗感染作用u与对氨基苯甲酸的结构无相似性u从磺胺类药物的作用机理分析NSNSNHOONH2O70作用机制作用机制u碳酸酐酶抑制剂H2O+CO2近曲小管内皮细胞碳酸酐酶H2CO3H+HCO3-近曲小管交换Na碳酸酐酶抑制剂71 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用u磺胺基团与碳酸离子结构相似磺胺基团与碳酸离子结构相似u抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的10001000倍倍72作用作用u长时间使用导致碱性尿和酸中毒长时间

19、使用导致碱性尿和酸中毒u失去利尿作用，直到体内重新达失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡到酸碱平衡u利尿作用有限利尿作用有限u治疗治疗u 青光眼、脑水肿青光眼、脑水肿73四、螺内酯四、螺内酯u 17-羟基-3-氧-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯OOOSO74代谢代谢OOOSO脱乙酰巯基内酯水解OOOOOOHOH坎利酮坎利酮酸活性代谢物无活性物75螺内酯的作用螺内酯的作用u盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂u抑制排钾和重吸收钠的作用u副作用u高血钾u抗雄激素作用OOOHO醛固酮HO76五、氨苯蝶啶u 在远曲小管影响的Na重吸收和K排除u 保钾排钠作用NNNNNH2H2NN

20、H2氨苯蝶啶氨苯蝶啶77小结小结78小结小结u利尿药的发现u 利尿药的结构特点u高效利尿药：呋塞米u中效利尿药：氢氯噻嗪u低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶79复习题复习题u下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 CA.结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定B.结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解C.可抑制-葡萄糖苷酶D.可刺激胰岛素分泌E.可减少肝脏对胰岛素的清除80复习题复习题u-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是 EA.增加胰岛素分泌B.减少胰岛素清除C.增加胰岛素敏感性D.抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度81复习题复习题u比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程？82