第十章-抗组胺药课件.ppt

1、简简 介介一、一、组胺（组胺（histamine）是一种很重要的化学递质，）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。羧酶的催化下，脱羧形成的产物。NHNCH2CH2NH2组胺组胺组胺组胺酸酸脱羧酶脱羧酶组胺组胺H1H1受体作用的效应受体作用的效应l引起毛细血管扩张及其通透性引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感增加，产生水肿和痒感（过敏）（过敏）l兴奋支气管和胃肠道等器官的兴奋支气管和胃肠道等器官的

2、平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛和胃肠绞痛l参与了变态反应的发生。参与了变态反应的发生。组胺组胺H2、H3受体作用的效应受体作用的效应H H2 2受体受体 刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。（胃溃疡）H H3 3受体受体 主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与释放的负反馈调节。本章结构图本章结构图第一节第一节抗抗 过过 敏敏 药药 过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致过敏性疾病是人类的常见病、多发病。致病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介病因素及其机理很复杂，一般与体内的过敏介质质-组胺、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻组胺、

3、白三烯、缓激肽等有直接关系。阻断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。断这些化学介质的作用就有抗过敏的药理活性。因此抗过敏药分为组胺因此抗过敏药分为组胺H Hl l受体拮抗剂，过敏介受体拮抗剂，过敏介质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。质释放抑制剂，白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂。本节重点介绍组胺本节重点介绍组胺H Hl l受体拮抗剂。受体拮抗剂。H Hl l受体拮抗剂的类型及其药物受体拮抗剂的类型及其药物uH H1 1受体拮抗剂包括经典的受体拮抗剂包括经典的H H1 1受体拮抗剂和无嗜睡作受体拮抗剂和无嗜睡作用的用的H H1 1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u经典的经典的H H1 1受体拮抗剂

4、存在一定的中枢镇静副作用。受体拮抗剂存在一定的中枢镇静副作用。H Hl l受体拮抗剂按化学结构可分为受体拮抗剂按化学结构可分为u乙二胺类：乙二胺类：曲吡那敏、安他唑啉曲吡那敏、安他唑啉u氨基醚类：氨基醚类：苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀苯海拉明、司他斯汀、氯马斯汀u丙胺类：丙胺类：氯苯那敏、阿伐斯汀氯苯那敏、阿伐斯汀u三环类：三环类：异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶异丙嗪、赛庚啶、氯雷他啶u哌嗪类：哌嗪类：西替利嗪、布克利嗪西替利嗪、布克利嗪u哌啶类：哌啶类：左卡巴斯汀、依巴斯汀左卡巴斯汀、依巴斯汀u除乙二胺类外，其他五种结构类型的除乙二胺类外，其他五种结构类型的H Hl l受体拮抗受体拮抗剂均开发出了

5、无嗜睡作用的药物。剂均开发出了无嗜睡作用的药物。乙二胺类乙二胺类 主要药物有曲吡那敏（主要药物有曲吡那敏（TripelenamineTripelenamine）和将）和将乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉乙二胺的氮原子构成杂环的安他唑啉(Antazoline)(Antazoline)等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、等。前者用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。哮喘等，后者兼有抗过敏和抗心律失常作用。CH2NNCH2CH2N(CH3)2CH2NCH2CH2NHN曲吡那敏曲吡那敏安他唑啉安他唑啉氨基醚类氨基醚类 将乙二胺类药物结构中的将乙二胺类药物结构中

6、的N N原子置换成原子置换成-CHO-CHO得氨基醚类得氨基醚类药物药物,主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗主要药物有苯海拉明，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀晕动病。类似药物是作用更强大、起效快的司他斯汀（SetastineSetastine）、氯马斯汀（）、氯马斯汀（ClemastineClemastine）等。氯马斯汀为）等。氯马斯汀为无嗜睡作用的无嗜睡作用的H H1 1受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻受体拮抗剂，临床用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。疹、湿疹及其他过敏性皮炎，也可用于支气管哮喘。CO

7、CH2CH2ClCH3NCOCH2CH2ClCH3NCH3司他斯汀司他斯汀氯马斯汀氯马斯汀丙胺类丙胺类 运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构运用生物电子等排原理，将乙二胺和氨基醚类结构中中N N、O O原子用原子用-CH-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构的化替代，获得一系列芳丙胺结构的化合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀合物。主要药物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)(Acrivastine)，后者具有选择性地阻断组胺后者具有选择性地阻断组胺H Hl l受体的作用，因不易通过受体的作用，因不易通过血脑屏障，故无镇静作用，临床用于过敏性鼻炎及荨麻血脑屏障，故无镇静作用，临床用

8、于过敏性鼻炎及荨麻疹等。疹等。NCH3CCHCH2NHCHCHOOC阿伐斯汀阿伐斯汀三环类三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的个芳（杂）环通过一个或二个原子连接成三环系列的化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪化合物，获得很多新的抗过敏药。例如异丙嗪（PromethazinePromethazine）和赛庚啶（）和赛庚啶（CyproheptadineCyproheptadine）等）等NSCH2CHN(CH3)2CH3ClNCH3异丙嗪异丙嗪赛庚啶赛庚啶三环类三环类 不过这类药物往往还有其它

9、药理作用，如赛庚啶抗不过这类药物往往还有其它药理作用，如赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗组胺作用较强，还有抗5-5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（定（LoratadineLoratadine）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯）、酮替芬是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周雷他定对外周H H1 1受体有很高的亲和力，而对中枢内受体有很高的亲和力，而对中枢内H H1 1受受 体的作用很低，为三环类无嗜睡作体的作用很低，为三环类无嗜睡作 用的抗组胺药物，临床用于治疗过用的抗组胺药物，临床用于治疗过 敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏 性皮肤病。酮替芬具有

10、性皮肤病。酮替芬具有H H1 1受体拮抗受体拮抗 作用，亦是过敏介质释放抑制剂，作用，亦是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。多用于哮喘的预防和治疗。氯雷他定氯雷他定NClNCOOC2H5哌嗪类哌嗪类 此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙此类药物可视作乙二胺类的特殊形式，即将乙二胺的两个二胺的两个N N原子相连接，组成哌嗪环，仍有原子相连接，组成哌嗪环，仍有H H1 1受体受体拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、拮抗活性，且作用时间长，主要药物有西替利嗪、布克利嗪（布克利嗪（BuclizineBuclizine）。后者具有镇吐、镇静、）。后者具有镇吐、镇静、抗组胺，用于晕动

11、症和其它原因引起的恶心、呕吐。抗组胺，用于晕动症和其它原因引起的恶心、呕吐。CHNNCH2ClC(CH3)2布克利嗪布克利嗪哌啶类哌啶类 哌啶类是无嗜睡作用哌啶类是无嗜睡作用H H1 1受体拮抗剂的主要类型，是受体拮抗剂的主要类型，是将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类的结构中的其中一个N N形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（形成哌啶结构。例如左卡巴斯汀（LevocabastineLevocabastine）、）、依巴斯汀依巴斯汀(Ebastine)(Ebastine)等。前者为高活性异构体，临床用等。前者为高活性异构体，临床用于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为

12、作用持续时间长、于变态反应性结膜炎和鼻炎；后者为作用持续时间长、非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。非镇静抗过敏药，临床治疗各种过敏性疾病。FNCNOCH2OCH3左卡巴斯汀左卡巴斯汀典型药物典型药物盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 Diphenhydramine HydrochlorideDiphenhydramine Hydrochloride化学名：化学名：N N,N N-二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐乙胺盐酸盐性性 状：状：本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液本品白色结晶性粉末，极易溶于水，水溶液 近中性近中性。CHOCH2CH2N(CH3)2HCl稳定

13、性：稳定性：u本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光本品纯品对光稳定，当含有二苯甲醇等杂质遇光不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成不稳定，可被氧化变色。杂质二苯甲醇可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯过程带入，也可能因贮存时分解产生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品甲醇的水溶性小，冷却凝固为白色蜡状，使本品水溶液的澄明度也会受到影响。水溶液的澄明度也会受到影响。u本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性本品为醚类化合物，受共扼效应的影响，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和醇和-二甲氨基乙醇。

14、二甲氨基乙醇。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明酸催化水解反应如下：酸催化水解反应如下：CHOCH2CH2N(CH3)2HCHOCH2CH2N(CH3)2HCHH2OCHOH盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明鉴鉴 别：别：氨基醚衍生物类药物鉴别：与硫酸反应显氨基醚衍生物类药物鉴别：与硫酸反应显色。（初显黄色，随即变成橙红色色。（初显黄色，随即变成橙红色;滴加水，即成滴加水，即成白色乳浊液。）白色乳浊液。）作作 用：用：本品能竞争性阻断组胺本品能竞争性阻断组胺H Hl l受体而产生抗组受体而产生抗组 胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌防晕动、

15、止吐作用，可缓解支气管平滑肌 痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、痉挛。临床上主要用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等。盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine MalateChlorphenamine Malate又名扑尔敏又名扑尔敏性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为本品为白色结晶性粉末，极易溶于水，游离碱为 油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性油状物，马来酸酸性较强，使本品水溶液呈酸性旋光性旋光性：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异：本品分子结构中有一个手性碳原子，有旋光异 构体，构体

16、，S S构型右旋体的活性强于构型右旋体的活性强于R R构型左旋体构型左旋体,药用品为其外消旋体。药用品为其外消旋体。NCHCH2CH2N(CH3)2ClCHCOOHCHCOOH稳定性：稳定性：本品分子中具有双键结构，对光不稳定。本品分子中具有双键结构，对光不稳定。鉴鉴 别别：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反 应，与枸椽酸应，与枸椽酸-醋酐试液在水浴上加热，即能产醋酐试液在水浴上加热，即能产 生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。生红紫色；与苦味酸生成黄色沉淀。本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸本品结构中的马来酸有不饱和双键，加稀硫酸 及高锰酸钾

17、试液，红色褪去，可用于鉴别。及高锰酸钾试液，红色褪去，可用于鉴别。作作 用：用：本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性本品为常用抗过敏药物，临床主要用于过敏性 鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过 敏性疾病等。敏性疾病等。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏富马酸酮替芬富马酸酮替芬 Ketotifen FumarateKetotifen Fumarate性性 状：状：本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙本品游离体为黄色结晶性粉末，溶于甲醇、乙 醇，不溶于水醇，不溶于水稳定性：稳定性：酮替芬通常与富马酸成盐供药用，该盐稳定，在酮替芬通常与富马酸成盐供药用

18、，该盐稳定，在 温度为温度为6060，相对湿度，相对湿度5050的条件下，放置的条件下，放置7 7 天天 仅有少许颜色变化。仅有少许颜色变化。SONCH3CHCHHOOCCOOH鉴鉴 别：别：本品分子中的富马酸为不饱和酸，本品分子中的富马酸为不饱和酸，双键可被高双键可被高 锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧锰酸钾氧化，使高锰酸钾溶液褪色并生成二氧 化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加化锰棕色沉淀。分子结构中含有酮基，加2，4-二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕二硝基苯肼试液后，即生成相应的腙，呈红棕 色絮状沉淀。色絮状沉淀。作作 用：用：本品既有本品既有H Hl l受体拮抗作用，又

19、因抑制支气管粘受体拮抗作用，又因抑制支气管粘 膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放膜下肥大细胞释放过敏介质和嗜碱性细胞释放 组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质组胺及慢反应物质，是一种可口服的过敏介质 释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用。对过敏 性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较性哮喘尤为适用，作用强而持久。但本品有较 强的中枢抑制强的中枢抑制-嗜睡副作用。嗜睡副作用。富马酸酮替芬富马酸酮替芬盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 cyproheptadine hydrochloride cyproheptadine hydrochloride 化学名：化学名

20、：1-1-甲基甲基-4-4-（5H-5H-二苯并二苯并aa，dd环庚三烯环庚三烯-5-5-亚基）哌啶盐酸亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物盐倍半水合物 HCl 1 H2O12NCH3 盐酸赛庚啶具有较强的盐酸赛庚啶具有较强的H H1 1受体拮抗作用，并具有抗受体拮抗作用，并具有抗5-5-羟色胺羟色胺作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。用一定时间后可见体重增加。拓展提高拓展提高H H1 1受体拮抗剂属竞争

21、性拮抗剂，具有以下基本结构：受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：uArAr1 1和和ArAr2 2为苯环或芳杂环，为苯环或芳杂环，X X分别为分别为N(N(乙二胺类乙二胺类)、CHO(CHO(氨基氨基醚类醚类)或或CH(CH(丙胺类丙胺类)等，等，n n通常为通常为2 2，即，即芳环与叔氮原子距离芳环与叔氮原子距离约为约为0.50.50.6 nm0.6 nm，呈现较好活性，呈现较好活性。芳杂环上可以有甲基或。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子卤原子取代，两个芳（杂）环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。或两个碳原子键合后

22、，成为三环类抗过敏药物。经典经典H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系X(CH2)nAr1Ar2NR1R2u只有当两个芳（杂）环只有当两个芳（杂）环ArAr1 1和和ArAr2 2不共平面时，药不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。uH H1 1受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有受体拮抗剂的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和很大的差别。几何异构体之间的抗组胺活性和作用时间差异都很大。作用时间差异都很大。拓展提高拓展提高经典经典H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的

23、构效关系可以归纳如下：1 1距离要求距离要求：芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.50.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相隔23个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起活性及毒副作用的变化。2 2不共平面要求不共平面要求：只有当分子结构中两个芳环（或杂环）不在同一平面时，药物才能具有较大的抗组胺活性，否则活性将降低。3 3手性手性 ：许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大的差别。第二节第二节抗抗 消消 化化 性性 溃溃 疡疡 药药相关链接相关链接 消化性溃疡及其发病机制消化性溃疡及其发病机制u 消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被

24、胃消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。u胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺、乙酰胆碱底膜

25、表面存在组胺、乙酰胆碱(M)(M)和胃泌素和胃泌素(G)(G)受体，它们受受体，它们受到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAMPcAMP浓浓度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋白激酶和白激酶和H H/K/K-ATP-ATP酶酶(又称质子泵又称质子泵)，最终由后者进行，最终由后者进行H H/K/K交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。药物类型药

26、物类型u抗酸剂抗酸剂吸收性抗酸药吸收性抗酸药非吸收性抗酸药非吸收性抗酸药u胃酸分泌抑制剂胃酸分泌抑制剂H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂选择性抗胆碱药选择性抗胆碱药胃泌素受体拮抗剂胃泌素受体拮抗剂u胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂胶体铋剂胶体铋剂前列腺素及其衍生物前列腺素及其衍生物其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等u消除幽门螺旋杆菌药消除幽门螺旋杆菌药u胃肠动力药胃肠动力药H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂结构类型：结构类型：u咪唑类：西咪替丁、依汀替丁咪唑类：西咪替丁、依汀替丁u呋喃类：雷尼替丁呋喃类：雷尼替丁u噻唑类：法莫替丁、

27、尼扎替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁u哌啶类：罗沙替丁哌啶类：罗沙替丁u吡啶类：依可替丁吡啶类：依可替丁ONCH2H3CH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁雷尼替丁 NSNCH2SCH2CH2CNSO2NH2NH2CH2NH2N 法莫替丁法莫替丁 OCH2CH2NHCOCH2OHN罗沙替丁罗沙替丁 NOCH3(CH2)4NHNHNOCH2CH3 依可替丁依可替丁 相关链接相关链接 H H2 2受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展 上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的H H2 2受体拮抗剂。用不同的结构

28、取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个H H2 2受受体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃疡的疡的H H2 2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧链，发现了咪

29、唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环、入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环以雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环以苯环置换，侧链中的苯环置换，侧链中的S S原子置换成原子置换成O O原子，环上的碱性取代基用哌啶置原子，环上的碱性取代基用哌啶置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的含换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的含

30、氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。典型药物典型药物 化学名：化学名：为为1-1-甲基甲基-2-2-氰基氰基-3-2-(5-3-2-(5-甲基咪唑甲基咪唑-4-4-基基)甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 胍，又名甲氰咪胍。胍，又名甲氰咪胍。性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪 唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。西咪替丁西咪替丁 CimetidineCimetidine稳定性：稳定性：本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保

31、存本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5 5年或加年或加热至热至100100，4848小时未见分解。而水溶液由于分子中具小时未见分解。而水溶液由于分子中具有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸，有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸，而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。鉴鉴 别：别：u本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀，本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀，加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。u分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸分子结构

32、中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴别反应。别反应。西咪替丁西咪替丁作作 用：用：本品为第一代本品为第一代H H2 2受体拮抗剂，临床用于治疗胃受体拮抗剂，临床用于治疗胃及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿等副作用。本品对细胞色素和阳痿等副作用。本品对细胞色素P-450P-450（CYPCYP）有）有抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现抑制作用

33、，故与本品同时使用的某些药物将会出现代谢缓慢、毒性增加的现象。代谢缓慢、毒性增加的现象。西咪替丁西咪替丁拓展提高拓展提高uH H2 2受体拮抗剂分子由三个部分组成，受体拮抗剂分子由三个部分组成，两个药效团两个药效团部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连接他们的中间链状结构部分。接他们的中间链状结构部分。碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取代的苯环等。代的苯环等。H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 平面

34、极性的基团，常见的极性基团有：平面极性的基团，常见的极性基团有：NCCNNHCH3HN氰氰 胍胍 HCCNO2NHCH3HN硝乙烯二胺硝乙烯二胺 NCOS2NH2NH2 氨磺酰脒氨磺酰脒 NNHOHN异胞嘧啶异胞嘧啶 NHNOOHN硝基吡咯硝基吡咯 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 类类 型型 质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）等，为早期开发的质子泵抑制剂。）等，为早期开发的质子泵抑制剂。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强兰索拉

35、唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2 21010倍，倍，治疗效果相似，生物利用度高。治疗效果相似，生物利用度高。相关链接相关链接 H H/K/K-ATP-ATP酶的生理作用与质子泵抑制剂酶的生理作用与质子泵抑制剂 H H/K/K-ATP-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H H/K/K-ATP-ATP酶酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与又称为质子泵。质子

36、泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H H2 2受受体不相同，体不相同，H H2 2受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道接作用于分泌胃酸的最后共同通道H H/K/K-ATP-ATP酶，与兴奋胃酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消酸分泌的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对化性溃疡。其中奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，对各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和十二指肠溃疡较快

37、的愈合，比十二指肠溃疡较快的愈合，比H H2 2受体拮抗剂治愈率高、速度受体拮抗剂治愈率高、速度快、不良反应少。快、不良反应少。典型药物典型药物 化学名：化学名：5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡吡 啶基啶基)甲基甲基 亚磺酰基亚磺酰基-1-1H H-苯并咪唑，又名洛苯并咪唑，又名洛 赛克、奥克。赛克、奥克。性性 状：状：本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于本品为白色或类白色结晶性粉末，易溶于 DMFDMF，溶于甲醇，难溶于水，溶于甲醇，难溶于水NH3COCH3CH3CH2SONHNOCH3奥美拉唑奥美拉唑 OmeprazoleOm

38、eprazole旋光性旋光性：本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活本品因亚砜基上的硫原子有手性，具光学活 性，药用品为其外消旋体。性，药用品为其外消旋体。稳定性：稳定性：本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且本品不稳定，在强酸性水溶液中很快分解；且 需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。需避光保存。故本品制剂为肠溶胶囊。药用盐：药用盐：本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个本品分子由苯并咪唑、吡啶结构和连接这两个 环系的亚磺酰基构成，为两性化合物，其钠盐环系的亚磺酰基构成，为两性化合物，其钠盐 可供药用。可供药用。鉴鉴 别：别：本品分子中结构有哌啶环，故有叔胺的特征性本品分子中结构有哌啶环，

39、故有叔胺的特征性 反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀反应，与生物碱沉淀剂生成沉淀 。奥美拉唑奥美拉唑作作 用：用：u本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收，本品本身是无活性的前药，口服后迅速吸收，由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细由于其为弱碱性，所以能选择性分布于胃壁细胞的胞膜和微管囊泡上的低胞的胞膜和微管囊泡上的低pHpH的酸性环境中，的酸性环境中，经经H H催化重排为活性物质。催化重排为活性物质。u本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，本品临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，愈合较快，治愈率高于愈合较快，治愈率高于H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。奥美拉唑奥美拉唑重点提示重点提示u

40、盐酸苯海拉明的结构、化学名、理化性质盐酸苯海拉明的结构、化学名、理化性质u马来酸氯苯那敏、奥美拉唑的结构、旋光异构体、马来酸氯苯那敏、奥美拉唑的结构、旋光异构体、稳定性及作用特点稳定性及作用特点u盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、盐酸西咪替丁的盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、盐酸西咪替丁的结构、作用特点结构、作用特点u雷尼替丁、法莫替丁的结构特点、类型雷尼替丁、法莫替丁的结构特点、类型抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药结构中引入亲水性基团结构中引入亲水性基团分 类分 类乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类三环类、哌嗪类、哌啶类H H1 1受体受体拮抗剂拮抗剂典

41、 型 药 物典 型 药 物苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸西替利嗪、赛庚啶、富马酸酮替芬西替利嗪、赛庚啶、富马酸酮替芬抗抗过过敏敏药药结 构 类 型结 构 类 型无镇静作用的无镇静作用的H H1 1受体拮抗剂特征受体拮抗剂特征ArAr1 1和和ArAr2 2为苯环或芳杂环，为苯环或芳杂环，X XN N、CHOCHO、CHCH，n n通常为通常为2 2；芳环与叔氮原子距离为芳环与叔氮原子距离为0.50.50.6 0.6 nm nm；芳杂环芳杂环ArAr1 1和和ArAr2 2不共平面时，具较大不共平面时，具较大活性；活性；光学异构体、几何异构体之间差异光学异构体、几何

42、异构体之间差异活性差别大活性差别大构 效 关 系构 效 关 系组胺受体拮抗剂；组胺受体拮抗剂；过敏介质释放抑制剂；过敏介质释放抑制剂；白三烯拮抗剂；白三烯拮抗剂；缓激肽拮抗剂缓激肽拮抗剂X(CH2)nAr1Ar2NR1R2抗溃疡药抗溃疡药典型药物典型药物抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、胃粘膜保护剂、抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、胃粘膜保护剂、消除幽门螺杆菌药、胃肠动力药消除幽门螺杆菌药、胃肠动力药分 类分 类咪唑类、呋喃类、噻唑类、咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶类、吡啶类哌啶类、吡啶类西咪替丁、盐酸雷尼替丁西咪替丁、盐酸雷尼替丁作用机理作用机理作用于分泌胃酸的最后环节作用于分泌胃酸的最后环节H HK K-AT

43、P-ATP酶酶典型药物典型药物奥美拉唑奥美拉唑H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂结构类型结构类型质子泵抑制剂质子泵抑制剂同步测试同步测试单项选择题单项选择题属于咪唑类的抗溃疡药是（属于咪唑类的抗溃疡药是（）。）。A A氢氧化铝氢氧化铝 B.B.西咪替丁西咪替丁 C.C.雷尼替丁雷尼替丁 D.D.法莫替丁法莫替丁 .组胺组胺H H2 2受体拮抗剂主要用于（受体拮抗剂主要用于（）。）。A.A.抗溃疡抗溃疡 B.B.抗过敏抗过敏 C.C.抗高血压抗高血压 D.D.解痉解痉 B B西咪替丁西咪替丁A A抗溃疡抗溃疡 关于关于H Hl l受体拮抗剂构效关系的叙述，正确的是受体拮抗剂构效关系的叙述，正确的是

44、（）。）。.光学异构体均显示相同的抗组胺活性光学异构体均显示相同的抗组胺活性 B.B.结构中两个芳环处于一个平面时具有最大的抗组结构中两个芳环处于一个平面时具有最大的抗组 胺活性胺活性 C.C.芳环与叔氮原子距离为芳环与叔氮原子距离为0.50.50.6 nm0.6 nm D.D.几何异构体均显示相同的抗组胺活性几何异构体均显示相同的抗组胺活性 富马酸酮替芬属于下列哪一类抗过敏药（富马酸酮替芬属于下列哪一类抗过敏药（）A.A.氨基醚类氨基醚类 B.B.乙二胺类乙二胺类 C.C.丙胺类丙胺类 D.D.三环类三环类C C芳环与叔氮原子距离为芳环与叔氮原子距离为0.50.50.6 nm0.6 nmD.

45、D.三环类三环类 可用于抗过敏的药物是（可用于抗过敏的药物是（）A.A.西咪替丁西咪替丁 B.B.哌替啶哌替啶 C.C.盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 D.D.阿替洛尔阿替洛尔 C.C.盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 属于质子泵抑制剂的药物是（属于质子泵抑制剂的药物是（）A.A.盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 B.B.法莫替丁法莫替丁 C.C.奥美拉唑奥美拉唑 D.D.西替利嗪西替利嗪 C.C.奥美拉唑奥美拉唑具有呋喃结构的药物是（具有呋喃结构的药物是（）。）。A.A.盐酸西咪替丁盐酸西咪替丁 B.B.法莫替丁法莫替丁 C.C.奥美拉唑奥美拉唑 D.D.雷尼替丁雷尼替丁 8 8能使高锰酸钾溶液褪色的药物是（能使

46、高锰酸钾溶液褪色的药物是（）。）。A.A.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 B.B.西咪替丁西咪替丁 C.C.雷尼替丁雷尼替丁 D.D.苯海拉明苯海拉明D.D.雷尼替丁雷尼替丁 A.A.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏多项选择题多项选择题H Hl l受体拮抗剂的结构类型有（受体拮抗剂的结构类型有（）。）。A.A.氨基醚类氨基醚类 B.B.乙二胺类乙二胺类 C.C.丙胺类丙胺类 D.D.三环类三环类 E.E.哌啶类哌啶类.H.H2 2受体拮抗剂的结构类型有（受体拮抗剂的结构类型有（）。）。A.A.咪唑类咪唑类 B.B.呋喃类呋喃类 C.C.噻唑类噻唑类 D.D.磺胺类磺胺类 E.E.喹诺酮类喹诺酮类 A

47、.A.氨基醚类氨基醚类B.B.乙二胺类乙二胺类C.C.丙胺类丙胺类D.D.三环类三环类E.E.哌啶类哌啶类A.A.咪唑类咪唑类B.B.呋喃类呋喃类C.C.噻唑类噻唑类3.3.能抑制胃酸分泌的药物是（能抑制胃酸分泌的药物是（）。）。A.A.法莫替丁法莫替丁 B.B.雷尼替丁雷尼替丁 C.C.奥美拉唑奥美拉唑 D.D.哌替啶哌替啶 E.E.可待因可待因 .属于属于H H1 1受体拮抗剂的药物是（受体拮抗剂的药物是（）。）。A.A.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 B.B.西替利嗪西替利嗪 C.C.苯海拉明苯海拉明 D.D.富马酸酮替芬富马酸酮替芬 E.E.西咪替丁西咪替丁 A.A.法莫替丁法莫替丁B.

48、B.雷尼替丁雷尼替丁C.C.奥美拉唑奥美拉唑D.D.富马酸酮替芬富马酸酮替芬C.C.苯海拉明苯海拉明B.B.西替利嗪西替利嗪 A.A.马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏区别题区别题（用化学方法区别下列各组药物）用化学方法区别下列各组药物）马来酸氯苯那敏与苯海拉明马来酸氯苯那敏与苯海拉明 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏苯海拉明苯海拉明褪色（马来酸氯苯那敏）褪色（马来酸氯苯那敏）无变化无变化 （苯海拉明）（苯海拉明）KMnOKMnO4 4 .奥美拉唑与富马酸酮替芬奥美拉唑与富马酸酮替芬 奥美拉唑奥美拉唑富马酸酮替芬富马酸酮替芬无变化无变化 （奥美拉唑）（奥美拉唑）褪色褪色 （富马酸酮替芬）（富马酸酮替芬）KMnOKMnO4 4问答题问答题.分别拮抗组胺分子与分别拮抗组胺分子与H H1 1受体、受体、H H2 2受体结合的药受体结合的药物，可用于治疗哪些疾病？物，可用于治疗哪些疾病？