第二章中枢神经系统药物56课件.ppt

1、 第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药AntipsychoticsAntipsychotics 抗精神失常药：抗精神失常药：是用以治疗精神疾病的一类药物。是用以治疗精神疾病的一类药物。抗精神失常药抗精神失常药 抗精神病药抗精神病药 抗忧郁药抗忧郁药 抗躁狂症抗躁狂症 抗焦虑药抗焦虑药奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德v 抗精神病药抗精神病药 不影响意识不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等。激活精神，改善退缩、淡漠等。v强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药抗精神病药抗精神病药药

2、物特点药物特点v具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 v抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性择性对抗和治疗对抗和治疗作用作用 v长期应用一般长期应用一般无成瘾性无成瘾性 v精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。过多有关。本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 。v 吩噻嗪类吩噻嗪类 v 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）v 二苯氮卓类二苯氮卓类v 丁酰苯类丁酰苯类v 其它类其它类 NS ClN.HClOFNOHClSNClN

3、N.HCl5101234通称三环类通称三环类本节主要授课内容本节主要授课内容v 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪v 氯氮平氯氮平结构和命名结构和命名 vN，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐v2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamineChlorpromazine HydrochlorideChlorpromazine Hydrochloride3 3三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物v 母环母环吩噻嗪吩噻嗪的基本结构的基本结构两个苯环，并两个苯环，并噻嗪噻嗪环环 三个环不在同一平面上三个环不在同一平

4、面上 二个苯环沿二个苯环沿N-SN-S轴折叠形成平面角轴折叠形成平面角发现发现v 在使用抗组织胺药在使用抗组织胺药异丙嗪异丙嗪的过程中，发现的过程中，发现 具镇静作用具镇静作用 并能延长大鼠对并能延长大鼠对巴比妥巴比妥的睡眠时间的睡眠时间 1发现发现v研究构效关系研究构效关系v发现发现ChlorpromazineChlorpromazine（19521952）具有很强的抗）具有很强的抗 精神失常作用精神失常作用。为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域NS ClN256110.HCl2精神病的治疗精神病的治疗v 1917 疟疾治疗疟疾治疗v 1922 睡眠治疗睡眠治疗v

5、 1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗v 1936 精神外科治疗精神外科治疗v 1936 电休克治疗电休克治疗v 1949 锂盐治疗锂盐治疗v 1952 氯丙嗪氯丙嗪氧化还原性氧化还原性v 苯并苯并噻嗪噻嗪母环，易氧化母环，易氧化 注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降，渐变红色渐变红色 部分病人用药后发生严重的部分病人用药后发生严重的光化毒反应光化毒反应 理化性质理化性质解离解离氯丙嗪氯丙嗪正电荷迁移正电荷迁移硫正离子硫正离子氮正离子氮正离子用抗氧剂用抗氧剂v 注射液中加入注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色 对氢醌对氢醌 连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠 亚

6、硫酸氢钠亚硫酸氢钠 维生素维生素C等等预防光化毒预防光化毒鉴别反应鉴别反应v 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色1这是吩噻嗪类化合物的共有反应这是吩噻嗪类化合物的共有反应深红色深红色鉴别反应鉴别反应v 与与三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用显稳定的红色显稳定的红色 v 苦味酸盐苦味酸盐结晶结晶（熔点熔点 mp.175179）2v 在肝脏经微粒体药物代谢酶在肝脏经微粒体药物代谢酶 氧化氧化 v 体内代谢极复杂体内代谢极复杂 在尿中存在在尿中存在20多种代谢物多种代谢物 可检测的代谢物有可检测的代

7、谢物有100多种多种 v 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链甲基和侧链的氧化等。的氧化等。氧化产物氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出肝肝肝肝肝肝肝肝氯丙嗪氯丙嗪经微粒体药物代谢酶氧化经微粒体药物代谢酶氧化磺酸基磺酸基脱氢脱氢成醚成醚亚砜基亚砜基v多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强v治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 大剂量大剂量间氯苯胺间氯苯胺高温脱羧高温脱羧与硫熔融环合与硫熔融环合3 3N，N-二甲基二甲基-3-氯丙胺氯丙胺2

8、-氯氯-吩噻嗪母环吩噻嗪母环邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪盐酸盐氯丙嗪盐酸盐酸化酸化母核母核+侧链侧链缩合缩合X-线衍射结构测定线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺构象能部分重叠和多巴胺构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象氯丙嗪顺式构象与多巴胺氯丙嗪顺式构象与多巴胺氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪反式构氯丙嗪反式构象与多巴胺象与多巴胺2位的氯原子位的氯原子可引起分子的不对称性，可引起分子的不对称性，侧链倾斜侧链倾斜于含氯原子的苯环于含氯原子的苯环,失去氯失去氯无抗精神病作用。无抗精神病作用。2510酰基酰基二甲基磺酰胺基

9、二甲基磺酰胺基增强增强6-106-10倍倍乙酰丙嗪乙酰丙嗪奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪三氟拉嗪哌泊塞嗪哌泊塞嗪美索达嗪美索达嗪在氯丙嗪在氯丙嗪10 10位、位、2 2位侧链上位侧链上进行结构改造，得系列药。进行结构改造，得系列药。氟奋乃静氟奋乃静 长效药物长效药物v侧链醇羟基与长链脂肪酸侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯成酯前药前药。v改变脂溶性，延长作用时间。改变脂溶性，延长作用时间。供肌注供肌注 适用于拒服药、以及需长期治疗的患者适用于拒服药、以及需长期治疗的患者体内吸收减慢，水解体内吸收减慢，水解成原药速度也减慢成原药速度也减慢v有双键有双键 存在几何异构体存在几何异构体v顺式（顺式（）

10、和反式（）和反式（）抗精神病作用抗精神病作用 顺式比反式强顺式比反式强7倍倍 SClNSNCl解释解释v顺式异构体顺式异构体 与与 多巴胺分子多巴胺分子 部分重叠部分重叠 氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene结构特点结构特点泰尔登泰尔登临床作用临床作用v与与Chlorpromazine相似相似 v用于用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症更年期抑郁症焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 SNCl结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨氟哌噻吨结构特

11、点结构特点v 属苯二氮卓类抗精神病药属苯二氮卓类抗精神病药 v 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限NNNNHClClozapineClozapine8-8-氯氯-11-11-（4-4-甲基甲基-1-1-哌嗪基）哌嗪基）-5H-5H-二苯并二苯并bb，e1e1，44二氮杂卓二氮杂卓8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob，e1e1，4diazepine4diazepine1010b ba ae e1

12、 14 411111 14 46 62 24 45 56 68 8临床作用临床作用v 广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 v 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl作用靶点作用靶点v可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药 v但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 治疗毒性治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中v 产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物v 从而产生毒性从

13、而产生毒性 NNNNHHSNNNNHS药物代谢药物代谢v口服吸收好，口服吸收好，肝脏首过代谢肝脏首过代谢 v生物利用度生物利用度 50%v经经N-氧化，氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢去甲基，去卤素等广泛代谢 v代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出v仅仅5%以原药排出以原药排出氯氮平氯氮平l集中在集中在2 2，5 5，8 8位的取代位的取代l结构改造得到一系列常用药物结构改造得到一系列常用药物改造后的典型药：改造后的典型药：X R RX R R1 1 R R2 2 洛沙平洛沙平 -O-Cl-O-Cl -H -CH -H -CH3 3 氯噻平氯噻平 -S-Cl-S-Cl -

14、H -CH -H -CH3 3阿莫沙平阿莫沙平 -O-Cl -H -H-O-Cl -H -H研究目标研究目标v分开分开 抗精神病作用与锥体外系副作用抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培酮利培酮奥氮平奥氮平v抑郁症属精神病，临床表现抑郁症属精神病，临床表现 情绪异常低落情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状自主神经或躯体性伴随症状 第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药 Antide

15、pressantsAntidepressants抑郁症的机制抑郁症的机制v可能与脑内神经递质浓度的降低有关可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）抑郁症抑郁症抗抑郁药分类抗抑郁药分类v按作用机制按作用机制去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂重摄取抑制剂（三环类药（三环类药）单胺氧化单胺氧化酶抑制剂酶抑制剂（MAOIsMAOIs）选择性选择性5-5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂重摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）其它类其它类分四种类型：分四种类型：毒副作用较大毒副作用较大囊泡囊泡神经末梢神经末梢释放释放摄取摄取受体受体结构与化学

16、名结构与化学名vN N，N-N-二甲基二甲基-10-10，11-11-二氢二氢-5-5H H-二苯并二苯并bb，ff氮氮杂卓杂卓-5-5-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 ImipramineImipramine Hydrochloride Hydrochloridev3-(103-(10，11-Dihydro-511-Dihydro-5H H-dibenezbdibenezb，fazepine-5-ylfazepine-5-yl）propyldimethylaminepropyldimethylamine hydrochloride hydrochloride 1011a a5 5b bf f发现发现v

17、1940s 1940s 合成合成的二苄亚胺化合物之一的二苄亚胺化合物之一v动物试验动物试验 -作镇静的临床试验作镇静的临床试验 v临床观察临床观察，发现对抑郁症病人有效，发现对抑郁症病人有效 v以后被用作抗抑郁药以后被用作抗抑郁药 稳定性稳定性v本品固体及水溶液稳定本品固体及水溶液稳定 v加速试验中发生降解加速试验中发生降解 NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN降解方式与其它类似的二苯氮卓类化合物相似降解方式与其它类似的二苯氮卓类化合物相似降解降解降解降解去甲基去甲基脱氢脱氢羟化羟化去侧链去侧链降解降解脱水脱水氧化氧化氧化氧化还原还原还原还原氧化氧化甲基化甲基化代谢途径代谢途

18、径v在肝脏代谢在肝脏代谢v生成活性代谢物生成活性代谢物去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 vImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可进入血脑屏障均可进入血脑屏障NNHCl1丙咪嗪丙咪嗪地昔帕明地昔帕明尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羟基化失活羟基化失活去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪肝肝肝肝肝肝肝肝22活性代谢物活性代谢物也是上市药也是上市药2-2-羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物羟丙咪嗪葡萄糖酸结合物2-2-羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物羟去甲丙咪嗪葡萄糖酸结合物22临床作用临床作用v 本品适用于治疗本品适用于治疗 内源性抑郁症内源性

19、抑郁症 反应性抑郁症反应性抑郁症 更年期抑郁症更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿也可用于小儿遗尿 亚胺基联苄亚胺基联苄NH1.LiNH22.ClNNNHClNNHCl 亚胺基联苄亚胺基联苄为原料，经烷基化，成盐等过程而得为原料，经烷基化，成盐等过程而得。主要杂质来自原料亚胺基联苄带入或贮存中降解主要杂质来自原料亚胺基联苄带入或贮存中降解 可用糠醛显色作限量检查可用糠醛显色作限量检查丙咪嗪丙咪嗪盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪氨基锂氨基锂二甲氯丙胺二甲氯丙胺FluoxetineFluoxetine Hydrochloride HydrochlorideN-N-甲基甲基-3-3-苯基苯基-3-3-（4-4-三氟甲

20、基苯氧基）丙胺盐酸盐三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-4-N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxybenze(trifluoromethyl)phenoxybenzenepropanaminenepropanamine41321立体结构和代谢立体结构和代谢v含手性碳原子含手性碳原子v用外消旋体，用外消旋体，S S体的活性较强体的活性较强 v本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀去甲氟西汀，在肾脏消除，在肾脏消除 v在体内在体内S S体的代谢消除较慢体的代谢消除较慢 作用与机制作用与机制v选择性选择性5-

21、5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂（重摄取抑制剂（SSRISSRI）提高提高5-5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪人的情绪 v用于抗抑郁，选择性强用于抗抑郁，选择性强 v与三环类抗抑郁药相比与三环类抗抑郁药相比疗效相当疗效相当 较少抗较少抗M M受体的副作用和较少心脏毒性受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物同类药物帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明舍曲林舍曲林西酞普兰西酞普兰 NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC其临床用途和氟西汀类似其临床用途和氟西汀类似同类药物同类药物v结构差异较大，似无共同的结构结构差异较大，似无共同的结构v但作

22、用机制相似但作用机制相似 v尚未见该类药物构效关系的研究尚未见该类药物构效关系的研究 近年开发出了对近年开发出了对5-5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物。称有抑制的药物。称5-HT5-HT和和去甲肾上腺素能去甲肾上腺素能重摄取重摄取抑制剂抑制剂（SNRI)SNRI)。NCH3CH3OCH3HO构效关系构效关系 分类分类化学命名化学命名化学稳性化学稳性结构特征结构特征 鉴别反应鉴别反应 化学合成化学合成 体内代谢体内代谢 熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。化学名及用途。了解抗精神病药的发展。熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪熟悉抗抑郁药的分类和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。了解抗抑郁药的发展。抑郁药的发展。