第七章-外源性化学物致突变作用第一次课件.ppt
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- 第七 外源性 化学 突变 作用 第一次 课件
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1、第第 七七 章章 外源化学物致突变作用外源化学物致突变作用Chapter 7 Mutagenesis of Xenobiotics公共卫生与管理学院公共卫生与管理学院卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室房蕾房蕾0701207012o 一般毒性作用一般毒性作用o 特殊毒性作用特殊毒性作用三致作用三致作用 致畸、致突变、致癌致畸、致突变、致癌公共卫生学院 房蕾 2现实生活中.o 自然界中的自发突变自然界中的自发突变o 转基因的动植物(红薯、蓝玫瑰等)转基因的动植物(红薯、蓝玫瑰等)o 各种有害因素引起的突变(化学、物理、生物)各种有害因素引起的突变(化学、物理、生物)o 外源化学物致突变作用外源化学物
2、致突变作用-体细胞突变体细胞突变-癌癌公共卫生学院 房蕾 3公共卫生学院 房蕾 4公共卫生学院 房蕾 5主要内容主要内容第一节第一节 概述概述第二节第二节 外源化学物致突变的类型外源化学物致突变的类型第三节第三节 外源化学物致突变的作用机制及后果外源化学物致突变的作用机制及后果第四节第四节 机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响第五节第五节 观察外源化学物致突变作用基本方法观察外源化学物致突变作用基本方法公共卫生学院 房蕾 6目的要求:目的要求:掌握:掌握:外源化学物致突变作用概念、类型及后外源化学物致突变作用概念、类型及后果;几种主要致突变试验原理。果;几种主要致突变试验原理。熟悉:熟
3、悉:外源化学物致突变作用的机制;观察外外源化学物致突变作用的机制;观察外源化学物致突变作用的常用方法及评价。源化学物致突变作用的常用方法及评价。了解:了解:外源化学物致突变作用的遗传学基础;外源化学物致突变作用的遗传学基础;机体对致突变作用的影响。机体对致突变作用的影响。公共卫生学院 房蕾 7第一节第一节 概述:概述:一、遗传与变异(一、遗传与变异(inheritance and variation)遗遗 传:传:生物物种通过各种繁殖方式来保证世生物物种通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续。代间生命的延续。变变 异:异:在亲子之间或子代个体之间出现不同在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差
4、异。程度的差异。遗传和变异是生物最基本的特征。遗传和变异是生物最基本的特征。遗传是保持生物种族特性的根本。遗传的稳定是相对的,一方面生物的遗传物质在自我复制过程中有可能发生改变;另一方面生物个体发育在受到复杂变化的内外环境条件 影响下,性状的发育可能有所不同。造成生物变异的原因有:造成生物变异的原因有:亲代个体杂交产生子体,由于重组而发生;亲代个体杂交产生子体,由于重组而发生;由于基因突变而发生,它是新基因产生的根本来源;由于基因突变而发生,它是新基因产生的根本来源;由于生物的染色体组成或细胞质发生变化而产生。由于生物的染色体组成或细胞质发生变化而产生。公共卫生学院 房蕾 8二、二、突变与致突
5、变作用、致突变物突变与致突变作用、致突变物(一)突变(一)突变(mutation):):遗传结构本身的变化及其引起的变异。遗传结构本身的变化及其引起的变异。生物体的遗传物质发生了根本的、突然的变化,生物体的遗传物质发生了根本的、突然的变化,这种变化起源于基因和染色体,因此是可遗传这种变化起源于基因和染色体,因此是可遗传的变异。的变异。1901 年荷兰学者德年荷兰学者德弗里斯在首次提出突变弗里斯在首次提出突变.o 摩尔根果蝇杂交实验摩尔根果蝇杂交实验o 1909年,摩尔根发现红眼果蝇中有白眼果年,摩尔根发现红眼果蝇中有白眼果蝇。他因为发现果蝇白眼突变的性连锁遗传,蝇。他因为发现果蝇白眼突变的性连
6、锁遗传,提出了基因在每条染色体内是直线排列及提出了基因在每条染色体内是直线排列及连连锁和交换锁和交换定律,于定律,于1933年,摩尔根获得年,摩尔根获得诺诺贝尔贝尔生理医学奖。生理医学奖。o 1946年,摩尔根的学生米勒,证明年,摩尔根的学生米勒,证明X射线射线能使果蝇的突变率提高能使果蝇的突变率提高150倍,因而成为诺倍,因而成为诺贝尔奖获得者。贝尔奖获得者。公共卫生学院 房蕾 9突变研究简史突变研究简史 时间时间事件事件作者作者1904发现发现X射线可改变生殖细胞遗传物质射线可改变生殖细胞遗传物质DeVries1927发现用发现用X射线照射可引起基因突变射线照射可引起基因突变Muller1
7、942发现芥子气可诱发突变发现芥子气可诱发突变Averbach&Robson1951用用X射线可诱发小鼠突变射线可诱发小鼠突变Russed1966化学物可诱发小鼠突变化学物可诱发小鼠突变Guttanach1969成立国际环境诱变剂学会成立国际环境诱变剂学会公共卫生学院 房蕾 11突变从发生原因上,可分为:突变从发生原因上,可分为:1、自发突变自发突变(spontaneous mutation):由于普遍由于普遍存在的未知因素作用下,在自然条件下发生存在的未知因素作用下,在自然条件下发生的突变。的突变。特点:发生的方式是渐进的过程,且频率很低,物种进化特点:发生的方式是渐进的过程,且频率很低,物
8、种进化与自发突变密切相关与自发突变密切相关,它提供了生物进化的基础。它提供了生物进化的基础。2、诱发突变诱发突变(induced mutation):指人为指人为地造成突变。地造成突变。o 特点:发生过程短、频率高,既可被人特点:发生过程短、频率高,既可被人类利用,也可能对人类产生危害。类利用,也可能对人类产生危害。公共卫生学院 房蕾 12有益的突变:有益的突变:花花-蓝色妖姬,杂交蓝色妖姬,杂交水稻,植物的抗病性突变、耐旱性水稻,植物的抗病性突变、耐旱性突变等。突变等。三倍无籽西瓜三倍无籽西瓜有害的突变:有害的突变:物理因素(如物理因素(如X射线)射线)化学因素(如亚硝酸盐)绝大多数化学因素
9、(如亚硝酸盐)绝大多数的人类遗传病,植物中常见的白化的人类遗传病,植物中常见的白化苗。苗。公共卫生学院 房蕾 13(二)致突变作用(二)致突变作用(mutagenesis):):是指外来因素引起细胞核中的遗传物质发是指外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力,且此种改变可随同细胞分裂过生改变的能力,且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。程而传递。o 突变的发生及其过程即为致突变作用。突变的发生及其过程即为致突变作用。o 致突变性致突变性(mutagenicity):化学物引起遗传物:化学物引起遗传物质发生突变的能力。质发生突变的能力。公共卫生学院 房蕾 14(三)致突变物(三)致突变物(mu
10、tagen):):凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物质或任何环质或任何环 境因子,又称诱变剂。境因子,又称诱变剂。1、直接致突变物(、直接致突变物(direct-acting mutagen)2、间接致突变物(、间接致突变物(indirect-acting mutagen)或前诱变物或前诱变物(promutagen)公共卫生学院 房蕾 15(四)遗传毒物和遗传毒性(四)遗传毒物和遗传毒性1、遗传毒物、遗传毒物(genotoxic agent or genotoxicant):由由于致突变物对生物体的起始作用点是遗传物质,于致突变物对生物体的起始作用点是
11、遗传物质,故也称为遗传毒物。故也称为遗传毒物。2、遗传毒性遗传毒性(genetic toxicity or genotoxicity):指遗指遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变的传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变的有害效应,也称为基因毒性。有害效应,也称为基因毒性。三、遗传学基础(了解)三、遗传学基础(了解)1DNA与基因与基因(1)基因()基因(gene):是):是DNA分子中最小的分子中最小的完整功能单位。完整功能单位。(2)基因组()基因组(genosome):细胞或生物):细胞或生物体的一套完整单体的遗传物质。体的一套完整单体的遗传物质。公共卫生学院 房蕾 162染色质与
12、染色体染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中,通过光镜可见一种能在间期细胞的细胞核中,通过光镜可见一种能被碱性染料着色的物质,即染色质被碱性染料着色的物质,即染色质(chromatin)。它由)。它由DNA、组蛋白、非组、组蛋白、非组蛋白及少量的蛋白及少量的RNA组成,形似串珠状的复合体。组成,形似串珠状的复合体。在间期细胞核中,一般没有染色体结构,只有在间期细胞核中,一般没有染色体结构,只有在细胞分裂时,染色质才螺旋化并折叠成染色在细胞分裂时,染色质才螺旋化并折叠成染色体(体(Chromosome)。)。o(提问:故染色质与染色体是由相同物质组成(提问:故染色质与染色体是由相同物质组成的吗?)
13、的吗?)公共卫生学院 房蕾 173体细胞和生殖细胞体细胞和生殖细胞 体细胞就是指普通的细胞体细胞就是指普通的细胞 生殖细胞专指精细胞,卵细胞,生殖细胞专指精细胞,卵细胞,精原细胞精原细胞,卵原细胞卵原细胞等等 体细胞不可以进行减数分裂,而可进行有丝体细胞不可以进行减数分裂,而可进行有丝分裂分裂;而生殖细胞可以进行减数分裂,不;而生殖细胞可以进行减数分裂,不可以进行有丝分裂可以进行有丝分裂 体细胞的染色体数目是生殖细胞的一倍体细胞的染色体数目是生殖细胞的一倍公共卫生学院 房蕾 184基因型与表型基因型与表型o 基因型是性状发育的内因,是表型形成的根基因型是性状发育的内因,是表型形成的根据。表型指
14、在发育过程中由基因所控制的生据。表型指在发育过程中由基因所控制的生物性状的具体表现。物性状的具体表现。公共卫生学院 房蕾 195细胞周期、有丝分裂与细胞周期、有丝分裂与减数分裂减数分裂公共卫生学院 房蕾 20公共卫生学院 房蕾 21第二节第二节 外源化学物致突变的类型外源化学物致突变的类型 公共卫生学院 房蕾 22从遗传学角度可分为:从遗传学角度可分为:(根据(根据遗传物质受损伤的程度遗传物质受损伤的程度)一、基因突变一、基因突变 (光镜下观察不到,通(光镜下观察不到,通过表型改变判断)过表型改变判断)二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变三、染色体数目异常三、染色体数目异常可用光学显微镜观察可
15、用光学显微镜观察公共卫生学院 房蕾 23从机理角度可分为:从机理角度可分为:l 以以DNA为靶的损伤为靶的损伤 (基因突变和染色体结构畸变)(基因突变和染色体结构畸变)l 不以不以DNA为靶的损伤为靶的损伤 (染色体数目异常)(染色体数目异常)公共卫生学院 房蕾 24一、基因突变一、基因突变 基因突变(基因突变(genetic mutation):是指基因是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变,在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变,由于由于基因突变限制在某一特定部位,故基因突变限制在某一特定部位,故又称为又称为点突变(点突变(point mutation)。)。公共卫生学院 房蕾
16、 25根据基因结构的改变分类:根据基因结构的改变分类:(一)碱基置换(一)碱基置换(二)移码突变(二)移码突变(三)大段损伤(三)大段损伤公共卫生学院 房蕾 26(一)(一)碱基置换(碱基置换(base substitution)1 1概念:概念:碱基置换碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。落而引起的突变。2类型:类型:转换(转换(transition):):嘌呤换嘌呤;嘧啶换嘧啶。嘌呤换嘌呤;嘧啶换嘧啶。颠换(颠换(transversion):):嘌呤嘧啶互换。嘌呤嘧啶互换。A=T,GCA,腺嘌呤;T,胸腺嘧啶;G,鸟嘌呤;C,胞嘧啶TTA GCG T
17、AC GCA TAG AAT CGC ATG CGT ATC TTA ACG TAC CGA TAG AAT CGC ATG CGT ATC 第一次复制第一次复制 TTA GCG TCC GCA TAG AAT CGC ATG CGT ATC TTA ACG TAC CGA TAG AAT TGC ATG CGT ATC TTA GCG TCC GCA TAG AAT CGC AGG CGT ATC 第二次第二次 复制复制 错误配对错误配对 转换转换 颠换颠换 碱基置换碱基置换 错误配对错误配对 腺嘌呤A 鸟嘌呤G 胞嘧啶C 胸腺嘧啶T 第一次复制第一次复制 第二次第二次 复制复制 公共卫生学
18、院 房蕾 28公共卫生学院 房蕾 29碱基置换的结果:碱基置换的结果:(1)同义突变)同义突变(missense mutation):):未引起基因产物氨基酸序列的改变。未引起基因产物氨基酸序列的改变。如苏氨酸:如苏氨酸:ACU ACC ACA ACG。(遗传密码。(遗传密码子具有兼并性)子具有兼并性)公共卫生学院 房蕾 30遗传密码表遗传密码表 DNA AGC AGT AGA AGG 转录转录mRNA UCG UCA UCU UCC 翻译翻译蛋白质蛋白质 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸31公共卫生学院 房蕾 32碱基置换的结果:碱基置换的结果:(2)错义突变)错义突变
19、(synonymous mutation):):引起了产物氨基酸序列的改变。引起了产物氨基酸序列的改变。致死突变:必需氨基酸致死突变:必需氨基酸渗漏突变:部分活性渗漏突变:部分活性中性突变:无影响中性突变:无影响 DNA ACG ATG AAG 转录转录 mRNA UGC UAC UUC 翻译翻译 蛋白质蛋白质 半胱氨酸半胱氨酸 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸33公共卫生学院 房蕾 34碱基置换的结果:碱基置换的结果:(3)无义突变)无义突变(nonsense mutation):指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子,导致多肽
20、链子变为蛋白质合成的终止密码子,导致多肽链在成熟之前终止合成的改变。在成熟之前终止合成的改变。终止密码终止密码:UAG,UAA,UGA是终止密码子。是终止密码子。链终止突变链终止突变延长突变延长突变 DNA ACC ACT ATG ATT 转录转录mRNA UGG UGA UAC UAA 翻译翻译蛋白质蛋白质 色氨酸色氨酸 翻译终止翻译终止 酪氨酸酪氨酸 翻译终止翻译终止35公共卫生学院 房蕾 36酪氨酸公共卫生学院 房蕾 37(二)移码突变(二)移码突变(frameshift mutation)指发生指发生一对或几对不等于一对或几对不等于3的倍数的倍数的碱基的碱基的减少或增加,以致从受损点开
21、始碱基序列完的减少或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误的密码,并转译为不正常的全改变,形成错误的密码,并转译为不正常的氨基酸。氨基酸。公共卫生学院 房蕾 38移码突变示意图移码突变示意图 C A T C A T C T C A T C A T C A T C A T 组组 组组 组组 组组 组组 组组 组组 C A T C A T C T C A T C A T C A T C A T C 组组 组组 亮亮 异亮异亮 异亮异亮 异亮异亮 异亮异亮移码突变以后移码突变以后A公共卫生学院 房蕾 39(三)大段损伤(三)大段损伤(large fragment damge)指指DNA序列
22、上有较长的一段序列的重排分序列上有较长的一段序列的重排分布,包括大段(一个碱基至数千个碱基)的插布,包括大段(一个碱基至数千个碱基)的插入、缺失、取代、复制和倒位,又称片段突变。入、缺失、取代、复制和倒位,又称片段突变。公共卫生学院 房蕾 40据突变效应方向基因突变可分为据突变效应方向基因突变可分为正向突变正向突变:是指改变了野生型性状的突变。是指改变了野生型性状的突变。回复突变回复突变:是指突变体所失去的野生型性状可以是指突变体所失去的野生型性状可以通过第二次突变恢复。通过第二次突变恢复。突变型突变型 野生型野生型 回复突变回复突变正向突变正向突变公共卫生学院 房蕾 41突变从遗传学角度可分
23、为:突变从遗传学角度可分为:一、基因突变的类型一、基因突变的类型 二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变 三、染色体数目异常三、染色体数目异常公共卫生学院 房蕾 42二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变(chromosome aberration)(一)概念:(一)概念:由于染色体或染色单体断裂,由于染色体或染色单体断裂,造成染色造成染色体或染色单体缺失,或引起各种重排,从而出体或染色单体缺失,或引起各种重排,从而出现染色体结构异常称为染色体畸变或染色体结现染色体结构异常称为染色体畸变或染色体结构畸变。构畸变。p 是遗传物质较大的改变。是遗传物质较大的改变。p 染色体型畸变染色体型畸变/染色单体
24、型畸变染色单体型畸变p 染色体断裂剂染色体断裂剂公共卫生学院 房蕾 43(二)染色体结构异常的类型:(二)染色体结构异常的类型:1 1、缺失、缺失2 2、重复、重复3 3、倒位、倒位4 4、易位、易位公共卫生学院 房蕾 441 1无着丝粒断片和缺失(无着丝粒断片和缺失(deletiondeletion)正常染色体正常染色体顶端缺失染色体顶端缺失染色体中间缺失染色体中间缺失染色体断片断片公共卫生学院 房蕾 45微核和微小体微核和微小体微核:微核:无着丝粒断片,在下一无着丝粒断片,在下一 次细胞分裂时因无次细胞分裂时因无着丝粒,不能进入分裂的核中滞留在细胞质中。着丝粒,不能进入分裂的核中滞留在细胞
25、质中。微小体:微小体:断片很小,小于染色单体宽度。断片很小,小于染色单体宽度。公共卫生学院 房蕾 46人类第人类第5 5染色体短臂缺失杂合个体染色体短臂缺失杂合个体猫叫综合症猫叫综合症公共卫生学院 房蕾 472 2重复(重复(duplication):):重复是指重复是指染色体的片段出现多个拷贝。染色体的片段出现多个拷贝。公共卫生学院 房蕾 483 倒位(倒位(inversion):):当某一染色体发生两次断当某一染色体发生两次断裂后,其中间节段倒转裂后,其中间节段倒转180度再重接,称为倒位。度再重接,称为倒位。公共卫生学院 房蕾 49倒位的类型与形成倒位的类型与形成正常染色体正常染色体臂内
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