章中枢神经系统退行性疾病课件.ppt

1、第第17章章 治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药Drugs used for Central Nervous System Degenerative Disorders概述概述*中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性进行性中枢神经组织退行指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。性变性而产生的疾病的总称。病理共性：脑或病理共性：脑或(和和)脊髓发生神经元退脊髓发生神经元退行变性、丢失等行变性、丢失等概述概述*中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（阿尔

2、茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病亨廷顿病(Huntington disease，HD)肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）概述概述*中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病l发病率逐年上升。发病率逐年上升。l严重影响人类健康和生活质量。严重影响人类健康和生活质量。l发病机制：尚不清楚。发病机制：尚不清楚。l治疗效果治疗效果:除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命改善除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命改善其生活质量外，其余疾病的治疗效果不佳。其生活质量外，其余疾病的治疗效果不佳。第一节第一节

3、 抗帕金森病药抗帕金森病药概述概述*帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)v定义：定义：又称震颤麻痹，是一种主要表现又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。系统退行性疾病。v由英国人由英国人J JParkinsonParkinson首先描述，故名。首先描述，故名。James Parkinson (1755-1824）His small but famous publication,Essay on the Shaking Palsy,appeared in 1817,7 years before h

4、is death in 1824.概述概述*帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)Z分类分类l帕金森病帕金森病l帕金森综合征帕金森综合征Z发病率发病率l 65岁以上人群患病率为岁以上人群患病率为1%。l 4月月11日日-世界帕金森日世界帕金森日 概述概述*帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)概述概述*帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)帕金森病帕金森病概述：概述：帕金森病帕金森病（PDPD）v典型症状：典型症状：抖抖:静止性震颤静止性震颤僵僵:肌肉强直，屈肌与伸肌张力同时增高肌肉强直，屈肌与伸肌张力同时增高慢：运动迟缓

5、和姿势步态异常慢：运动迟缓和姿势步态异常 “面具脸面具脸”、“慌张步态慌张步态”记忆障碍和痴呆症状。记忆障碍和痴呆症状。晚期全身僵硬，卧床不起。晚期全身僵硬，卧床不起。PDPD本身并不危及生命，往往死于并发症。本身并不危及生命，往往死于并发症。概述概述：帕金森病帕金森病（PDPD）发病机制发病机制：l多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说l兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说l氧化自由基学说氧化自由基学说l 纹状体和黑质水平的纹状体和黑质水平的ACh（兴奋）和（兴奋）和DA（抑（抑制）系统的平衡对锥体外系的功能至关重要。制）系统的平衡对锥体外系的功能至关重要。黑质黑质-纹状体通路纹状体通路DA能神经功能

6、减弱，能神经功能减弱，Ach能能神经功能相对占优势，因而导致神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力的肌张力增高等症状。增高等症状。多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说 *帕金森病帕金森病 Dopamine deficiency in PD（黑质纹状体通路）（黑质纹状体通路）锥体外系锥体外系黑质纹状体通路黑质纹状体通路骨骼肌骨骼肌锥体外系功能锥体外系功能黑质黑质纹状体纹状体（尾核、壳核）（尾核、壳核）DA-R DA DA能能N N元元抑制作用抑制作用肌张力肌张力 M-R 胆碱能胆碱能N N元元兴奋作用兴奋作用肌张力肌张力脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元AChDA维持肌张

7、力协维持肌张力协调调概述概述*帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)药物治疗思路：药物治疗思路：增强中枢增强中枢DADA神经功能神经功能 降低中枢胆碱神经功能降低中枢胆碱神经功能药物分类：药物分类：拟多巴胺药拟多巴胺药 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药多巴胺多巴胺BBB一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药l多巴胺的前体药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴l左旋多巴的增效药：左旋多巴的增效药：卡比多巴卡比多巴l选择性单胺氧化酶抑制剂：司选择性单胺氧化酶抑制剂：司 来吉兰来吉兰l多巴胺能神经递质促释药：多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺金刚烷胺l中枢多巴胺受体激动药

8、：溴隐亭中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭 左旋酪氨酸左旋酪氨酸羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴左旋多巴及其增强药左旋多巴及其增强药 u左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程体内过程*左旋多巴左旋多巴 吸收迅速吸收迅速 首过消除明显首过消除明显 95%以上在外周脱羧以上在外周脱羧1%进入中枢进入中枢外周外周脱羧形成的脱羧形成的多巴胺多巴胺产生什么作用？产生什么作用？左旋多巴左旋多巴*临床应用临床应用治疗各类型治疗各类型PD病人病人先改善运动障碍和先改善运动障碍和肌肉强直。肌肉强直。对痴呆症状不易改善。对痴呆症状不易改善。起效慢、有起效慢、有个体差异个体差异对轻

9、症及年轻患者疗效较好对轻症及年轻患者疗效较好吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效左旋多巴左旋多巴*不良反应不良反应早期反应：早期反应：外周不良反应外周不良反应 长期反应：长期反应：中枢不良反应中枢不良反应左旋多巴左旋多巴*外周外周不良反应不良反应u胃肠道反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐。厌食、恶心、呕吐。u心血管反应心血管反应：直立性低血压、心律失常。直立性低血压、心律失常。左旋多巴左旋多巴*中枢中枢不良反应不良反应u异常不随意运动异常不随意运动：面舌抽搐、怪相、摇头等。：面舌抽搐、怪相、摇头等。u开开-关现象关现象：u精神症状精神症状：幻觉、妄想、躁狂等。：幻觉、

10、妄想、躁狂等。左旋多巴左旋多巴*药物相互作用药物相互作用VitB6是外周脱羧酶的辅酶，可使外周是外周脱羧酶的辅酶，可使外周DA生产增多，副作用加重。生产增多，副作用加重。抗精神病药可以阻断抗精神病药可以阻断DA受体，出现药源性受体，出现药源性PD，减弱，减弱L-DOPA的疗效。的疗效。左旋多巴左旋多巴（L-dopa）左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺BBB脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺外周多巴胺外周多巴胺产生不良反应产生不良反应脱羧酶脱羧酶卡比多巴卡比多巴 Carbidopa抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障L-dopa增效药，单用无效增效药，单用无效

11、左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴v增强疗效：增强疗效：减少左旋多巴的外周脱羧，减少左旋多巴的外周脱羧，使较多的左旋多巴到达中枢发挥作用。使较多的左旋多巴到达中枢发挥作用。v减轻左旋多巴的外周副作用。减轻左旋多巴的外周副作用。v减少了左旋多巴的最适剂量。减少了左旋多巴的最适剂量。v能使左旋多巴更快地达到有效剂量。能使左旋多巴更快地达到有效剂量。一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药l多巴胺的前体药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴l左旋多巴的增效药：左旋多巴的增效药：卡比多巴卡比多巴l选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰l多巴胺能神经递质促释药：多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺

12、金刚烷胺l中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭司来吉兰司来吉兰 Selegiline选择性（中枢）单胺氧化酶选择性（中枢）单胺氧化酶(MAO)-B抑制药。抑制药。MAO：mono-amine oxidaseMAO-A（肠道）（肠道）MAO-B（中枢）（中枢）多巴多巴胺胺代谢产物司来吉兰司来吉兰 Selegiline选择性（中枢）单胺氧化酶选择性（中枢）单胺氧化酶-B抑制药。抑制药。治疗治疗PD机制：抑制纹状体中机制：抑制纹状体中DA降解；抗氧化剂降解；抗氧化剂，减少黑质，减少黑质DA神经元破坏。神经元破坏。疗效：增强左旋多巴疗效，减少左旋多巴剂量和疗效：增强左旋多巴疗效，减

13、少左旋多巴剂量和副作用（开副作用（开-关现象消失）。关现象消失）。一、拟多巴胺药l左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴l选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰 抑制纹状体中多巴胺的降解抑制纹状体中多巴胺的降解 l多巴胺能神经递质促释药：多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺金刚烷胺 促进促进DADA神经末梢释放多巴胺神经末梢释放多巴胺 金刚烷胺(amantadine)l抗病毒药，抗病毒药，对帕金森氏病肢体僵硬作用较好；对帕金森氏病肢体僵硬作用较好；l可能机制：多巴胺能神经递质促释药可能机制：多巴胺能神经递质促释药;减少减少DA重摄重摄取取;阻断谷氨酸阻断谷氨酸NMDA受体，减

14、少神经元兴奋性毒受体，减少神经元兴奋性毒性性;l疗效不及左旋多巴，与左旋多巴合用有协同作用疗效不及左旋多巴，与左旋多巴合用有协同作用；l副作用：副作用：皮肤的网状青斑，踝部水肿等皮肤的网状青斑，踝部水肿等。一、拟多巴胺药l左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴l选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰选择性单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰l多巴胺能神经递质促释药：多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺金刚烷胺l中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭溴隐亭麦角类物质麦角类物质多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂溴隐亭麦角类物质麦角类物质,多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂不良反应多不良反应多用于不能耐受左旋

15、多巴的患者用于不能耐受左旋多巴的患者二、中枢抗胆碱药二、中枢抗胆碱药苯海索苯海索（benzhexol）机制机制：阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体特点特点：对轻症患者疗效好；对轻症患者疗效好；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效有效。疗效疗效：不不及左旋多巴，合用可增强疗效。及左旋多巴，合用可增强疗效。苯海索苯海索（benzhexol）第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药概述概述*阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 (Alzheimers disease,AD)v定义：定

16、义：ADAD是一种以进行性认知障碍和记忆力是一种以进行性认知障碍和记忆力 损害为主的中枢神经系统退行性疾病。损害为主的中枢神经系统退行性疾病。v病理特征：病理特征：大脑萎缩大脑萎缩神经元纤维缠结神经元纤维缠结神经元丢失（神经元丢失（AChACh）v表现：表现：隐袭起病隐袭起病早期：记忆障碍、认知障碍。早期：记忆障碍、认知障碍。晚期：人格障碍、精神症状。晚期：人格障碍、精神症状。v机制：普遍认为中枢胆碱能不足机制：普遍认为中枢胆碱能不足v治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能；治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能；其他；其他；概述概述*阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 (Alzheimers disease,

17、AD)治疗药物：治疗药物：u胆碱酯酶抑制药：胆碱酯酶抑制药：他克林他克林、加兰他敏加兰他敏uM受体激动药：受体激动药：占诺美林、米拉美林占诺美林、米拉美林uNMDA受体拮抗剂：美金刚受体拮抗剂：美金刚u其他：其他：神经因子增强药、代谢激活药神经因子增强药、代谢激活药概述概述*阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 (Alzheimers disease,AD)他克林他克林（tacrine）药理作用及作用机制药理作用及作用机制中枢胆碱酯酶中枢胆碱酯酶(AChE)抑制药。抑制药。促进促进ACh释放。释放。激动激动M型受体和型受体和N型受体。型受体。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林他克林（tacrine）不良反应不良反应主要不良反应：肝毒性（主要不良反应：肝毒性（25%25%）其他：尿频，多汗，眩晕，皮疹等。其他：尿频，多汗，眩晕，皮疹等。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药