氯吡格雷应用现状与挑战课件.ppt

1、2氯吡格雷的应用现状临床应用最广泛的抑制剂众多大型临床研究肯定疗效众多权威指南一线推荐药物重要临床试验氯吡格雷,普拉格雷 替格瑞洛 ,.().3氯吡格雷的适用于绝大多数冠心病患者氯吡格雷适用于绝大多数冠心病患者单药用于所有不耐受阿司匹林的患者与阿司匹林联合()用于所有高危患者高危稳定性患者所有患者所有血运重建()患者冠心病(CAD)稳定性CADACS药物治疗 阿司匹林不耐受者 高危稳定性CAD患者血运重建 PCI CABG药物治疗 DAPT溶栓(STEMI)辅助溶栓血运重建 PCI CABG4稳定性指南：氯吡格雷是唯一获得类推荐的抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当禁忌使用阿司匹林时，可以

2、使用氯吡格雷治疗患者部分高危患者可以使用氯吡格雷联合阿司匹林替格瑞洛普拉格雷无推荐药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当阿司匹林不耐受时，可以使用氯吡格雷替代用于长期预防推荐氯吡格雷用于择期支架患者替格瑞洛普拉格雷使用氯吡格雷出现支架血栓的患者应考虑使用普拉格雷或替格瑞洛低风险择期支架患者不推荐使用普拉格雷或替格瑞洛美国()指南欧洲()指南,.().,.().5稳定性指南：氯吡格雷是获得类推荐的抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当禁忌使用阿司匹林时，可以使用氯吡格雷治疗患者部分高危患者可以使用氯吡格雷联合阿司匹林替格瑞洛普拉格雷无推荐药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷当阿司匹林不耐受时，可以使用

3、氯吡格雷替代用于长期预防对于拟接受治疗的患者，有颅内出血和有适应症的，应考虑给予氯吡格雷负荷剂量每日剂量替格瑞洛普拉格雷对于拟接受治疗的患者（除颅内出血和有适应症的患者），可以给予替格瑞洛普拉格雷美国()指南欧洲()指南,.().,.().6指南：患者推荐级别最高、溶栓治疗者唯一推荐的抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷直接患者尽早与同时使用氯吡格雷负荷剂量并使用维持剂量治疗年溶栓治疗患者根据年龄使用氯吡格雷负荷剂量加维持剂量治疗年替格瑞洛普拉格雷直接患者尽早与同时使用普拉格雷替格瑞洛负荷剂量并使用维持剂量治疗年存在卒中病史患者不应使用普拉格雷美国()指南,.().中华心血管病杂志().中国

4、(中华医学会心血管病学分会)指南药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷直接挽救性患者给予氯吡格雷负荷剂量并使用维持剂量治疗至少个月溶栓治疗患者根据年龄使用氯吡格雷负荷剂量加维持剂量治疗年替格瑞洛普拉格雷直接挽救性患者给予替格瑞洛负荷剂量并使用维持剂量治疗至少个月7指南：患者推荐级别相同、溶栓治疗者唯一推荐的抑制剂药物推荐推荐级别证据级别氯吡格雷无法使用替格瑞洛或普拉格雷且无禁忌症患者推荐使用氯吡格雷治疗个月溶栓治疗患者年龄 血管扩张刺激磷蛋白磷酸化测定的血小板反应性指数(),.().15抗血小板治疗焦点的转变：关注缺血的同时更加关注出血风险,.().老年,贫血,慢性肾衰,低体重指数,糖尿病,出血史,

5、三联抗栓治疗,替格瑞洛普拉格雷治疗老年,贫血,慢性肾衰,高体重指数,糖尿病,心脏标志物升高,病史,支架内血栓史,冠脉搭桥史事件风险()缺血风险出血风险治疗窗受体反应性焦点转变：减少血栓事件 避免过度出血对于低反应性的关注度逐渐提高16高血小板反应性与患者后缺血事件相关多中心前瞻性注册研究()，检测术后血小板反应性并评估临床事件主要结果：与更高的缺血风险相关与缺血性事件的相关性主要存在于患者中(，)，对于稳定性患者的影响不明显(，),.().累计发生率累计发生率研究：证实是独立风险因素的规模最大的研究17低血小板反应性患者出血事件风险显著升高,.().不同血小板功能检测方法的检测结果对应的出血缺

6、血事件18临床研究数据：新型抑制剂治疗后患者血小板反应性过低,.().绝大多数患者属于低反应性前瞻性单盲研究，对比接受治疗的患者使用替格瑞洛或普拉格雷后的抗血小板作用()疗效稳定后，水平在治疗窗内的患者极少19现实世界数据：不同抑制剂治疗后患者血小板反应性,.().高反应性患者比例：大多数患者属于低反应性仅小部分患者属于低反应性治疗窗新型抑制剂抗血小板聚集作用是否过度？201956例普拉格雷/替格瑞洛1135例氯吡格雷784例关于抑制剂出血风险的探讨：会议热点 研究目的：观察急诊术后不同种类抑制剂作为抗血小板治疗 的天 终点与支架内血栓状况观察终点：事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建缺血

7、性脑卒中事件：全因死亡、再梗、缺血导致的血运重建、缺血性脑卒中、非 大出血21与新型受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当，出血风险明显更低入选氯吡格雷组的患者具更高基线风险（所有）主要终点和次要终点、，支架内血栓发生率两组均无差别普拉格雷替格瑞洛组出血风险显著高于氯吡格雷组年龄（）.女性（）.（）.保守治疗（）.22氯吡格雷的挑战：如何优化治疗，实现获益风险的最佳平衡？合适的药物合适的治疗策略合适的剂量优化氯吡格雷治疗如何根据人种特征选择合适的P2Y12抑制剂？如何优化患者的治疗策略并克服可能的药物抵抗？如何个体化调整氯吡格雷的用药剂量？23如何根据人种特征选择合适的抑制剂？24低体重女性高龄出血

8、独立风险因素 亚太人种低体重肾功能不全治疗手段美国 多中心分析了例患者在常规治疗情况下的出血情况，发现例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件()逻辑回归分析确定的风险因素,.(),.过往通常认定的风险因素亚洲人群特质：抗血小板治疗的出血风险高于欧美人种25东亚人群治疗窗右移：出血风险更高，缺血风险降低东亚人群治疗窗右移，缺血风险更低，出血风险更高，因此更需重视抗血小板治疗的出血风险,.().26新型抑制剂抗血小板作用具有人种差异 等的研究：与白种人相比，亚洲人种使用等剂量的普拉格雷后肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大

9、的抑制日本研究：日本人多次服用替格瑞洛后，替格瑞洛与其活性成分的暴露量比白种人高最新研究：亚洲人种服用替格瑞洛的生物利用度比白种人高(,),.().,.().,.不同人种使用普拉格雷后的效果不同人种使用替格瑞洛后的血浆活性成分浓度差异27基于东亚人群的研究提示：替格瑞洛在东亚患者中疗效与氯吡格雷相近，出血风险明显增高研究设计与研究相同主要结果：替格瑞洛组主要疗效终点事件发生风险高于氯吡格雷组(.)替格瑞洛组出血事件相对发生风险高于氯吡格雷组（）()()(),.().28最新韩国注册研究：替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低缺血事件风险，显著增加出血风险纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的成功行血

10、运重建治疗的患者()经倾向性评分配对后，选出对患者进行对比结果：两组主要疗效终点()无显著差异(.,)；替格瑞洛组大出血风险显著高于氯吡格雷组(.,),.心源性死亡、非致命、卒中或目标血管再通心源性死亡、非致命、卒中或大出血29东亚共识：氯吡格雷是东亚患者的首选抑制剂世界心脏联盟关于东亚或患者抗血小板治疗的专家共识声明：逐渐增加的数据表明东亚患者具有与白种人不同的血栓和出血风险特征对于东亚或患者而言，尚无肯定的数据支持新型抑制剂(普拉格雷替格瑞洛)联合阿司匹林后的临床效果优于氯吡格雷对于东亚或患者而言，氯吡格雷与阿司匹林是合理的首选方案,.().30如何优化患者的治疗策略并克服可能的药物抵抗？

11、31氯吡格雷抵抗与血小板高反应性,.,.().临床抗血小板药物抵抗基于实验室结果的抵抗治疗期间血小板高反应性(HTPR/HPR)治疗期间因血小板抑制不足引发的血栓事件早期主要根据光学比浊法(LTA)测定的血小板聚集变化，氯吡格雷抵抗定义为治疗前后最大聚集变化10%由于可重复性差、基线聚集率个体差异明显等原因，LTA在临床上被VerifyNow或VASP检测所替代，检测指标为治疗期间血小板反应性是目前最常用的氯吡格雷抵抗的替代指标氯吡格雷抵抗的不同表达方式32对于氯吡格雷临床应用的指导意义血小板反应性对于行治疗的患者的意义较大对于除此之外的其他患者而言，对缺血事件的预测价值有限对于氯吡格雷治疗的

12、稳定性心血管疾病患者无预测价值对于药物治疗的患者无预测价值因此，对于较低危患者而言，标准氯吡格雷治疗策略是正确的选择；对于较高危的患者而言，个体化的治疗策略可能更合适,.().,.().33较高危(行的)患者氯吡格雷治疗策略的选择氯吡格雷治疗的患者检测血小板反应性氯吡格雷效果较好(非)氯吡格雷抵抗()继续氯吡格雷治疗强化治疗方案氯吡格雷调整负荷加倍维持剂量替格瑞洛普拉格雷加用西洛他唑,.().,.().34早期前瞻性试验()证实：增加氯吡格雷剂量可改善患者治疗结局国际多中心、随机、双盲析因试验()氯吡格雷标准剂量组()：氯吡格雷加倍剂量组()：*主要结果：天双倍剂量氯吡格雷显著降低心血管事件与

13、风险,.().主要终点事件发生率.，35分析：患者增加氯吡格雷剂量的临床结局优于标准剂量纳入项研究、名患者主要结果：无论患者是否为，增加氯吡格雷维持剂量均可改善患者结局，且不增加出血风险患者使用不同维持剂量氯吡格雷的的相对风险,.().36强化治疗策略改善患者治疗结局观察性研究氯吡格雷治疗后患者接受常规氯吡格雷()或强化治疗(氯吡格雷加倍替格瑞洛普拉格雷,)结果：患者接受强化治疗后心血管事件风险显著降低(),.().37分析：在基础上加用西洛他唑增加临床获益纳入项试验血小板反应性研究项、名患者临床结局研究项、名患者主要结果：与相比，加用西洛他唑显著降低患者血小板反应性(均值.)，同时使治疗期间

14、高血小板反应性风险降低加用西洛他唑降低、风险，同时不增加出血风险结论：对于患者，在基础上加用西洛他唑可降低血小板反应性，同时显著降低心血管不良事件风险,.().38小结：如何选择合适的氯吡格雷治疗策略较低危患者较高危患者非PCI治疗的ACS稳定性CAD行PCI的ACS氯吡格雷效果较好(非HPR)氯吡格雷抵抗(HPR)继续氯吡格雷治疗氯吡格雷标准方案治疗强化治疗方案(如氯吡格雷加量等)39如何个体化调整氯吡格雷的用药剂量？40多种因素可导致氯吡格雷的反应多样性研究显示不同患者使用氯吡格雷后的血小板抑制效果存在差异临床特征、遗传特征、药物相互作用等影响氯吡格雷的反应多样性,.().年龄糖尿病左室功

15、能肾功能衰竭炎症吸烟性别血小板计数纤维蛋白原水平低剂量依从性*功能缺失*功能缺失*功能增强基因变异，基因变异基因变异基因变异基因变异基因变异钙通道阻滞剂质子泵抑制剂，尤其是奥美拉唑苯丙香豆醇酮康唑41标准抗血小板治疗方案无法满足所有患者需求了解抗血小板治疗反应多样性的发生机制可以为制定个体化治疗策略提供依据心血管事件复发出血并发症治疗反应多样标准抗血小板治疗方案的局限“标准方案”并非“普适方案”.,.().,.().42综合不同因素有助于指导氯吡格雷的使用剂量,.,.().乌汉东.中国介入心脏病学杂志.().鉴于多种因素均可影响抗血小板治疗的治疗反应，不同研究团队提出了多种综合不同因素的个体化

16、方案 等综合患者的基因型与合并药物，对氯吡格雷的剂量进行了个体化推荐 等综合患者的临床特征、血小板功能和基因型制定了一套个体化抗血小板治疗流程图乌汉东等结合患者血小板聚集情况与血栓危险因素制定了国产氯吡格雷个体化用药方案43综合不同因素个体化调整氯吡格雷剂量的研究单中心(广东省人民医院)随机对照研究研究对象：行治疗的冠心病患者()研究设计：随机分组行的冠心病患者()个体化用药组()术前：与常规组相同术后：根据血小板聚集率与支架内血栓高危因素调整剂量常规用药组()术前：泰嘉 或*术后：维持年同时联合使用个体化调整方案：血小板聚集率(比浊法)若为，则使用氯吡格雷；若，则氯吡格雷每次增加,直至达到。

17、支架内血栓高危因素若存在，则根据血小板聚集率调整氯吡格雷，直至达到；高危因素包括：支架贴壁不良、支架未完全覆盖扩张过的病变、病变处有血管瘤、长病变长支架、左主干支架等。随访年术前、术后天、术后个月采血，检测血常规、凝血指标、血小板聚集率；评价,出血,不良反应乌汉东.中国介入心脏病学杂志.().44研究结果：个体化治疗组血小板抑制效果更好，出血并发症更少两组患者血常规、发生率、支架内再狭窄率均无显著差异两组术后血小板聚集率均显著降低，术后个月至年内个体化治疗组血小板抑制效果显著优于常规用药组()个体化用药组消化道出血、血尿、严重皮肤瘀斑、鼻出血、口腔黏膜出血等情况明显少于常规组()*与常规用药组

18、相比血小板聚集率()两组患者血小板聚集率变化情况两组患者出血情况(消化道出血、血尿、严重皮肤瘀斑、鼻出血、口腔黏膜)P0.01患者比例()乌汉东.中国介入心脏病学杂志.().45氯吡格雷长期用药剂量调整研究单中心(中山大学附属第一医院)回顾性研究研究对象：植入并使用双联抗血小板治疗()年的患者()分组与治疗：阿司匹林组()：治疗年后使用阿司匹林 维持波立维组()：治疗年后使用波立维 维持泰嘉组()：治疗年后使用泰嘉 维持,.().46较低维持剂量长期疗效未降低，出血风险显著降低，更适合中国患者研究结果：术后年三组患者心源性死亡、心梗、靶血管重建情况无显著差异氯吡格雷治疗组出血、消化道症状、停药、输血比例显著低于阿司匹林组,.().47小结：优化氯吡格雷治疗，实现疗效安全性的最佳平衡合适的药物合适的治疗策略合适的剂量优化氯吡格雷治疗亚洲人群出血风险高，氯吡格雷是亚洲患者首选的P2Y12抑制剂较低危患者使用标准氯吡格雷方案；较高危的PCI患者，可考虑根据血小板反应性制定治疗策略早期治疗可综合临床、遗传学等因素个体化调整氯吡格雷剂量；长期治疗可考虑较低剂量的氯吡格雷48 谢 谢