瑞复美(来那度胺)治疗多发性骨髓瘤课件.ppt

1、1瑞复美（来那度胺）治疗多发性骨髓瘤瑞复美（来那度胺）治疗多发性骨髓瘤2瑞复美成分以及作用机理瑞复美成分以及作用机理瑞复美临床数据瑞复美临床数据3瑞复美瑞复美:新一代的免疫调节药物新一代的免疫调节药物 瑞复美是新一代的免疫调节药物，是沙利度胺活性的100-1000倍。与化疗不同，来那度胺具有双重双重作用机制1,2:肿瘤杀伤作用肿瘤杀伤作用 免疫调节作用免疫调节作用 瑞复美2013年1月获批，与与地塞米松合用，治疗曾接受过至地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者1.Chanan-Khan A,et al.J Clin Oncol.2008

2、;26:1544-1552;2.Schutt P,et al.Leuk Lymphoma.2006;47:1570-1582.3.Lenalidomide package insert.Summit,NJ:Celgene Corporation;2009.NNHOOONH2Lenalidomide4双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美瑞复美（来那度胺）（来那度胺）时间时间降低肿瘤负荷降低肿瘤负荷3,5,11,16-173,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤改善免疫功能和肿瘤杀伤作用杀伤作用8-9,11,138-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基

3、因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,T细胞,NK细胞及NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷负荷aa 根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17DC,树突细胞;NK,自然杀伤细胞.5MM-009/010：瑞复美治疗瑞复美治疗MM全球注册临床研究全球注册临床研究6MM-009/MM-010研究设计研究设计来那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9

4、-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰剂:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持续治疗直至PD或出现不能耐受的毒性反应两项大型、平行、随机、III期临床研究（MM-009/MM-010）评估来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性。主要终点：至疾病进展时间（TTP）次要终点：总生存（OS），总缓解率（ORR）、安全性。*注：28天为一个周期Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-32.W

5、eber DM,et al.N Engl J Med.2007;357:2133-42.7特征特征MM-009MM-010来那度胺来那度胺+地塞米松地塞米松(n=177)地塞米松地塞米松(n=176)来那度胺来那度胺+地塞米松地塞米松(n=176)地塞米松地塞米松(n=175)中位年龄中位年龄(范围范围),岁岁64(3686)62(3785)63(33.084.0)64(40.082.0)男性男性,%59.959.159.158.9存在溶骨性病灶存在溶骨性病灶,n(%)NRNR136(77.3)140(80.0)中位自诊断至入组时间中位自诊断至入组时间(范围范围),年年3.1 3.1 3.4

6、4.0DS分期分期 III期期,n(%)114(64.4)116(65.9)115(65.3)110(62.9)ECOG 评分评分 2,n(%)157(88.7)163(92.9)150(85.2)144(82.2)既往治疗数既往治疗数 2,n(%)109(61.6)109(61.9)120(68.2)118(67.4)2M 2.5 mg/l,n(%)125(70.6)125(71.0)125(71.0)127(72.6)Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-32.Weber DM,et al.N Engl J Med.2007;357:2

7、133-42.患者基线特征患者基线特征8瑞复美治疗瑞复美治疗RRMM 3倍延长倍延长TTP 汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：TTP：13.4个月个月 vs 4.6个月（个月（p0.001）+8.8 个月P 0.001TTP（月）Dimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.9瑞复美治疗瑞复美治疗RRMM延长延长OS至至38个月个月患者（%）总生存（月）P=0.045+23.1月总生存（月）汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：尽管地塞米松组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，OS仍有显

8、著差异仍有显著差异38.0个个月月 vs 31.6个月（个月（p=0.045）1 如果不考虑交叉因素，来那度胺组比地塞米松组延长延长OS达达23.1个月个月21.Dimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.2.Ishak,et al.Modeling overall survival in the event of patient cross over from Dexamethasone to Lenalidomide in phase III multiple myeloma trials.BSH 2008;Abstract 327.1

9、00255075100患者（%）至疾病进展时间（月）0102030首次复发：瑞复美进一步延长首次复发：瑞复美进一步延长TTP和和OS近近7个月个月0255075100患者（%）总生存期（月）020408060Stadtmauer EA,et al.Eur J Haematol.2009;82:426-32.Stadtmauer EA,et al.2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位患者中，迄今为止所有报道中最长的中位OS数据数据UDimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.MM-009/

10、010汇总分析：总缓解率提高近汇总分析：总缓解率提高近3倍倍12首次复发接受瑞复美首次复发接受瑞复美+地塞米松的患者缓解率更佳地塞米松的患者缓解率更佳Stadtmauer EA,et al.Eur J Haematol.2009;82:426-32.首次复发应用瑞复美首次复发应用瑞复美可获得更高质量的缓解可获得更高质量的缓解13既往接受沙利度胺既往未接受沙利度胺*Wang M,et al.Blood.2008;112:4445-51.*中位既往治疗数：2中位既往治疗数：3来那度胺的疗效不受沙利度胺影响来那度胺的疗效不受沙利度胺影响患者（%）64.627.514.3p 0.001p 75 75

11、岁岁正常正常/轻度肾功能轻度肾功能不全不全60 mL/min60 mL/min25 mg/day25 mg/day40 mg40 mg 20 mg20 mg中度肾功能不全中度肾功能不全30 30 -60 mL/min60 mL/min10 mg/day10 mg/day40 mg 40 mg 20 mg20 mg重度肾功能不全重度肾功能不全 30 mL/min 30 mL/min15 mg 15 mg 隔天一次隔天一次40 mg 40 mg 20 mg20 mg来那度胺的起始剂量18 主要研究终点 总缓解率总缓解率ORR(PR)ORR(PR)次要研究终点 缓解持续时间DoR 无进展生存期PFS

12、(EBMT标准）总生存期OS 安全性 PK 参数实验实验研究研究终终点点19特征ITT人群，N=199(%)中位年龄,岁（范围）59(3581)性别,n(%)男性125(62.8)女性74(37.2)多发性骨髓瘤DS分期I9(4.5)II19(9.6)III 171(85.9)基线特征1/320特征ITT人群，N=199（%）MM类型IgG112(56.3)IgA55(27.6)IgD10(5.0)IgM1(0.5)缺失/仅轻链21(10.6)肾功能水平（肌酐清除率）正常/轻度损害(CrCl 60 mL/min)131(65.8)中度损害(CrCl 30 to 60 mL/min)54(27.

13、1)重度损害(CrCl 2种抗骨髓瘤治疗的患者N=137有效性可评价人群N=187ORR(PR),n(%)29(58.0)60(43.8)89(47.6)CR,n(%)5(10.0)2(1.5)7(3.7)VGPR,n(%)10(20.0)13(9.5)23(12.3)PR,n(%)14(28.0)45(32.8)59(31.6)SD,n(%)21(42.0)67(48.9)88(47.1)PD,n(%)0(0.0)10(7.3)10(5.3)亚组分析亚组分析早期早期使用Rd方案可获得更高更高的缓解率27ORR既往接受硼替佐米N=118既往接受沙利度胺N=130既往接受硼替佐米和沙利度胺N=8

14、4既往未接受硼替佐米和沙利度胺N=23有效性可评价人群N=187ORR(PR),n(%)56(47.5)60(46.2)38(45.2)11(47.8)89(47.6)CR,n(%)5(4.2)4(3.1)2(2.4)0(0.0)7(3.7)VGPR,n(%)18(15.3)12(9.2)9(10.7)2(8.7)23(12.3)PR,n(%)33(28.0)44(33.8)27(32.1)9(39.1)59(31.6)SD,n(%)54(45.8)61(46.9)39(46.4)12(52.2)88(47.1)PD,n(%)8(6.8)9(6.9)7(8.3)0(0.0)10(5.3)亚组分

15、析亚组分析沙利度胺和硼替佐米沙利度胺和硼替佐米不不影响影响Rd方案的方案的疗效疗效28ORR正常/轻度肾功能损害N=125中度肾功能损害N=50重度 肾功能损害N=12有效性可评价人群N=187ORR,n(%)63(50.4)21(42.0)5(41.7)89(47.6)CR,n(%)5(4.0)1(2.0)1(8.3)7(3.7)VGPR,n(%)16(12.8)7(14.0)0(0.0)23(12.3)PR,n(%)42(33.6)13(26.0)4(33.3)59(31.6)SD,n(%)58(46.4)25(50.0)5(41.7)88(47.1)PD,n(%)4(3.2)4(8.0)

16、2(16.7)10(5.3)亚组亚组分析分析肾功能不全的患者依然能从肾功能不全的患者依然能从Rd方案中方案中获益获益29发生率 5%的3/4级不良事件安全性人群N=199MM009/010REV/DEX N=353血液学毒性，n(%)贫血52(26.1)10.8中性粒细胞减少50(25.1)35.4血小板减少29(14.6)13.0白细胞减少19(9.5)NR非血液学毒性，n(%)肺炎26(13.1)33(9.3)深静脉血栓（DVT）1(0.5)29(8.2)研究结果：安全性30NCCN，唯一均为，唯一均为1类推荐类推荐治疗各期治疗各期MM药物药物来那度胺是来那度胺是唯一唯一在在NCCN指南中

17、指南中MM治疗各期治疗各期均均为为一类推荐一类推荐的药物或方案的药物或方案31RRMM：来那度胺来那度胺+地塞米松地塞米松(Rd)为为1类推荐类推荐NCCN推荐推荐RRMM的治疗方案的治疗方案21来那度胺来那度胺/地塞米松地塞米松-1类类重复原有治疗（复发重复原有治疗（复发6个月）个月）-2a类类32既往硼替佐米治疗复发：既往硼替佐米治疗复发：-来那度胺后续治疗更高来那度胺后续治疗更高ORR32ORR,%after subsequent therapy with:2nd-lineAny lineRevlimid(n=22 in 2nd-line;n=46 in any line)7359Vel

18、cade(n=22 in 2nd-line;n=36 in any line)4147Thalidomide(n=63 in 2nd-line;n=73 in any line)3741VISTA:一线一线VMP方案复发后后续治疗方案复发后后续治疗33Richardson PG,et al.Br J Haematol.2009;144:895-903.硼替佐米神经病变的发生风险随治疗时间延长而上升硼替佐米神经病变的发生风险随治疗时间延长而上升患者(%)APEX亚组分析:硼替佐米5个周期8个周期所有的等级G3或4累积计算剂量(mg/m2)34既往治疗是否发生既往治疗是否发生PN不影响瑞复美不影响

19、瑞复美的疗效的疗效且且PN随随治疗时间治疗时间而降低而降低既往神经病变史既往神经病变史32严重度严重度时间（月）时间（月）发生率（发生率（/100人人-月）月）中位进展时间1瑞复美+Dex治疗 n中位TTPP值患者既往存在神经病变7014.8个月0.6488患者既往不存在神经病变28312.3个月中位生存期1瑞复美+Dex治疗 n中位OSP值患者既往存在神经病变70未达到0.7848患者既往不存在神经病变28330.6个月1.Delforge M,et al.Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficac

20、y In Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients with or without History of Neuropathy.Blood.2009;114(22):1490 abstract 3873&poster presentation.03691215182135总总 结结1.瑞复美是新一代免疫调节剂，具有独特的肿瘤杀伤和免疫调节双重瑞复美是新一代免疫调节剂，具有独特的肿瘤杀伤和免疫调节双重作用机制作用机制2.瑞复美不但能提高瑞复美不但能提高RRMM患者的患者的ORR，而且是新药当中唯一一个，而且是新药当中唯一一个能显著延长能显著延长RRMM患者的患者的OS，TTP的药物。的药物。3.瑞复美是目前唯一在瑞复美是目前唯一在NCCN指南中指南中MM各期均为各期均为1类推荐的药物或方类推荐的药物或方案案4.瑞复美是瑞复美是RRMM患者治疗的最优选择患者治疗的最优选择如有关于瑞复美的任何问题，请参考瑞复美说明书36 谢谢！