仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心课件.ppt

1、仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点2o 政策背景政策背景o 一致性评价工作程序一致性评价工作程序o BEBE试验技术审评要点试验技术审评要点o 一致性评价最新进展一致性评价最新进展目目 录录Content 政策背景国务院药品安全国务院药品安全“十二十二五五”规划，启动仿制药规划，启动仿制药一致性评价一致性评价国务院关于改革药品医疗国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见器械审评审批制度的意见（国发（国发4444号）号）国务院办公厅关于开展仿制国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的药质量和疗效一致性评价的意见意见（国办发（国办发8 8号）号）关于落实国务院办公厅关于关于落实

2、国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告评价的意见有关事项的公告（总局（总局106106号）号）201220122015.82015.82016.22016.22016.52016.5已经批准仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行评价同品种通过企业3家,药品集中采购等不再选用未通过品种首家通过，其他企业相同品种原则上应在3年内完成；逾期不予再注册32017.82017.8中办、国办关于深化审评审中办、国办关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（厅字械创新的意见（厅字4242号）号）2017.

3、102017.10加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。2018.32018.3国务院办公厅关于改革完善国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策仿制药供应保障及使用政策的意见（国办发的意见（国办发2020号）号）加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作。关于关于仿制药质量和疗效一致仿制药质量和疗效一致性评价性评价工作有关事项工作有关事项的的公告公告（总局（总局100100号）号）2007年年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂月前批准上市的基本药物中口服固体制剂其余口服固体制剂其余口服固体制剂2018年年目标与时限共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业第

4、一家通过后第一家通过后3年年4化学药品新注册分类实施（化学药品新注册分类实施（2016年年3月）前批准上市的仿制药：月）前批准上市的仿制药：按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价化学药品新注册分类实施（化学药品新注册分类实施（2016年年3月）后的新申报仿制药：月）后的新申报仿制药：按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批日期工作文件2016.5总局关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告（2016年第106号）2016.5总局关于发布仿制

5、药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）2016.6总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知（食药监药化管（2016）77号）2016.8总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号）2017.8总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）2017.9总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）的通告（2017年第148号）日期指导原则2016.3普通口服固体制剂参比制剂选择和确

6、定指导原则2016.3普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则2016.3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016.5人体生物等效性试验豁免指导原则2017.2临床有效性试验一般考虑的通告2017.2改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评价一般考虑（3个技术指南）2017.4仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见2017.5仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则（4个）2017.8已发布参比制剂有关事宜说明2017.9一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）已发布工作文件&指导原则56p 工

7、作程序调整工作程序调整p 申报申报p 受理受理p 立卷审查立卷审查p 有因检查有因检查/检验检验p 审评流程审评流程一致性评价一致性评价工作程序工作程序7工作调整（2017年8月）“转段期”的需要 一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段，推进至评价、审评的深入阶段 前期实践遇到重重困境难以突破 相应工作程序须进行调整以适应各种挑战 总局一致办机构调整 2017年8月17日，一致性评价专题工作会 明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心 第100号公告发布2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告8“转段期”整体工作调整中检院 一致办药典委 参比制剂遴选，橙皮书目

8、录建立药品审评中心全部移交2017.910推进一致性评价在全面评价、审评阶段顺利进行逢山开路！遇水搭桥！工作不断！队伍不散！秩序不乱！9一致性评价申请国产仿制药省局接收，研制现场核查和生产现场检查，临床数据核查，抽取3批样品总局一致性评价办公室组织技术评审总局批准上网公告专家委员会审议企业申报企业获取参比制剂开展自评价研究省局汇总初审总局核查中心抽查结果药检所复核检验企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案总局一致性评价办公室组织审核总局发布评价品种目录为开展一致性评价而变更处方、工艺等的补充申请企业补充资料进口仿制药总局受理中心接收，通知企业将3批样品送药检所总局受理中心汇总初审药检所复核检验

9、总局核查中心药品境内核查、境外研制现场和境外生产现场进行抽查 中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）原工作程序（105号公告）10总局受理大厅受理总局受理大厅受理形式审查形式审查BEBE备案备案/临床试验登记平台登记临床试验登记平台登记药品审评中心药品审评中心立卷审查立卷审查 45 45个工作日个工作日CFDICFDI研制、临床、研制、临床、生产现场检查及生产现场检查及抽样抽样 60 60个工作日个工作日抽检抽检汇总结果汇总结果通过通过 不予批准不予批准基于审评需要基于审评需要的检查的检查/检验检验药品审评

10、中心药品审评中心技术审评技术审评药品审评中心药品审评中心合规办公室合规办公室仿制药工作流程一致性评价融入常规仿制药审评体系100号公告“转段期”整体工作调整11形式审查形式审查立卷审查立卷审查省所检验省所检验 自检自检/药药检检/第三方第三方逢审必查逢审必查合规办合规办资料审查资料审查现场核查现场核查检验工作检验工作省局受理省局受理集中受理集中受理受理工作受理工作审批制审批制备案制备案制BEBE机构机构/BEBE试验试验优化监管策略BEBE备案，临备案，临床试验登记床试验登记平台登记平台登记企业确定企业确定品种，药品种，药学研究学研究BE/BE/其他临其他临床试验床试验申报申报省局日常监管 申

11、请人选择参比制剂、变更工艺申报流程12国产仿制药进口仿制药补正通知书不予受理通知书不予接收通知书检验报告五个工作日五个工作日集中受理！受理流程132017年9月5日第148号公告：仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）一致性一致性评价申评价申请请处方工艺变更处方工艺未变更免于一免于一致性评致性评价申请价申请补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺有变更）补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺未变更）补充申请（特别事项：免于参加一致性评价）集中受理缴费！缴费！不缴费！不缴费！不缴费！不缴费！受理

12、要求14152017年9月8日 实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心CDECDE省局已受省局已受理的国产理的国产一致性评一致性评价品种价品种集中受理正式实施前CDE集中集中受理所有受理所有一致性评一致性评价品种价品种申请人申请人集中受理正式实施后申请人申请人省局受理省局受理的一致性的一致性评价品种评价品种受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。受理政策衔接（106106号公告）号公告）（100100号公告）号公告）-不予批准 并通知申请人检查检验v 申报资料总体要求申报资料总体要求v 总局关于发布化学药品

13、仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（要求（试行）的通告（20162016年第年第120120号）号）立卷审查流程16 立卷审查文件2017年9月22日，一致办于CDE网站发布仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）1718CDECDE设立合规办公室设立合规办公室筹划筹划/建立建立相关制度相关制度/程序程序100号公告号公告:检查/检验流程研制现场检查研制现场检查省局受理省局受理省局组织省局组织复核检验复核检验（现场抽样送检）（现场抽样送检）报送一致办报送一致办生产现场检查生产现场检

14、查2016年第年第105号号/106号公告号公告:企业自行检验企业自行检验/送检送检/第三方检验第三方检验总局视情况抽检进行复核检验总局视情况抽检进行复核检验时间截点：时间截点：2017年年9月月8日日药审中心立卷审查药审中心立卷审查审评中提出有因检查审评中提出有因检查19审评流程项目管理人项目管理人合规处合规处立卷审查组立卷审查组统计与临床药理学部统计与临床药理学部化药药学二部化药药学二部其它审评部门其它审评部门主审报告部主审报告部后续流程与现有技术后续流程与现有技术审评一致审评一致申请人之窗公示申请人之窗公示不通过结论不通过结论检查检查/检验检验审评流程已明晰明确工作流程和责任部门一致性评

15、价纳入仿制药审评，但单独排队全力保障审评时限按时完成申诉申诉其他补充申请其他补充申请随一致性评价申请一同提交的可合并申报随一致性评价申请一同提交的可合并申报20 审评时限界定审评时限界定以往省局、总局受理并行，存在“抢跑”等问题为保证公平公正无处方工艺变更，受理成功即无处方工艺变更，受理成功即开始计时审评时限；开始计时审评时限；有处方工艺变更，缴费成功即有处方工艺变更，缴费成功即开始计时审评时限开始计时审评时限9 9月月8 8日前移交日前移交CDECDE品种于品种于9 9月月8 8日开始计时审评时限；日开始计时审评时限；9 9月月8 8日后省局受理并移交日后省局受理并移交CDECDE品种以品种

16、以CDECDE收到之日起计时收到之日起计时总局集中受理省局受理审评流程21审评流程有因合规办公室合规办公室符合要求不符合要求不予批准不同意见异议申请人4月内月内15日内符合要求不符合要求45日内立卷药审中心组织技术审评不批准不批准22工作流程6060个工作日个工作日4545个工作日个工作日23共线产品24p 基本概念基本概念p 试验设计试验设计p 方法学验证方法学验证p 未知样品分析未知样品分析p 参数计算参数计算&统计分析统计分析BE试验技术试验技术审评要点审评要点仿制药的开端25 美国于1984年颁布药品价格竞争与专利期补偿法案（DrugPriceCompetitionandPatentT

17、ermRestorationAct）（亦称Hatch-Waxman法案）对联邦食品药品和化妆品法进行了修订和补充，鼓励仿制药与原研药的行业竞争。创立了简化新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA），允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂，ReferenceListedDrug，RLD）的等效药品。生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验，不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。26 Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份有生物等效性评价的已批准药品名录橙皮书（ApprovedDrugProductswithThe

18、rapeuticEquivalenceEvaluations，OrangeBook）。药品监管历史中重要的里程碑事件，仿制药的简化申请从此正式开始。仿制药的开端27基本概念28仿制药的评价体系可认为具有相同的临床有效性和安全性。相同的活性成分、剂型、规格、给药途径相似试验条件，相同剂量，药物吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的规格、相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。“5个相同”和“2个等效”。生物等效性定义29 在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度

19、与参比制剂的差异在可接受范围内。评价药物从制剂中释放并被人体吸收的过程，比较受试制剂和参比制剂间制剂因素造成的差异。30 医学专家国际共识：差异大于20%时就具有显著性 生物等效标准：仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）0.80；原研药（参比制剂）/仿制药（受试制剂）0.80。即，0.80仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）1.25生物等效标准31BE审评依据国内指导原则技术指南已形成体系:使申请人的研究有章可循使CDE技术审评有据可依使申请人对结果具有可预见性u 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）u 生物样品定量分析方法验证指导原则（20

20、15，CHP）u 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）u 仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑(2017)u 仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑(2017)u 仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑(2017)u 生物等效性研究的统计学指导原则（征求意见稿,2018年6月12日）u 高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿,2018年6月12日）u 32BE审评依据国外指导原则lFDAlBioequivalenceStudieswithPharmacokineticEndpointsforDrugsSubmittedUnd

21、eranANDA（2013年12月,draft）lBioanalyticalMethodValidationGuidanceforIndustry(2018年5月)lWaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem（2017年12月）lStatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence(2001年1月)lEMAlGuidel

22、ineontheinvestigationofbioequivalence(2010)lGuidelineonbioanalyticalmethodvalidation(2012)33BE审评基本原则34BE技术审评要点标准标准22交叉？平行？重复？交叉？平行？重复？年龄、性别、体重、人年龄、性别、体重、人群、样本量、入排标准、群、样本量、入排标准、剔除标准剔除标准空腹、餐后（高脂空腹、餐后（高脂/低脂餐）低脂餐）采血点、洗脱期采血点、洗脱期原研、美国原研、美国/欧盟欧盟/日本日本具有参比制剂地位具有参比制剂地位最大规格？较低规格？最大规格？较低规格？单位给药量？多片或多粒？单位给药量？多片或

23、多粒？内源性物质内源性物质评价对象：原药？代评价对象：原药？代谢物？谢物？PD？高规格高规格BE，低规格豁免？，低规格豁免？是否预试验？结果指导性？是否预试验？结果指导性？药代动力学、药效动药代动力学、药效动力学、临床比较、体力学、临床比较、体外外BE？单次、多次给药？单次、多次给药？35BE技术审评要点-参比制剂v 总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）：建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：v 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；v 在原研企业停产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比

24、制剂地位的药品。v 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究v 已发布参比制剂有关事宜说明，2017年8月18日v 企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品36明确仿制对象 41%243%仿国家标准仿国家标准仿原研药品仿原研药品仿制药由仿制药由“仿已有国家标准的药品仿已有国家标准的药品”调整为调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。仿制药以原研药品作为参比制剂。仿制药以原研药品作为参比制剂。参比制剂目录 已公布16批参

25、比制剂，共1086个品种规格。289基药品种的参比制剂已公布完毕。37仿制药参比制剂目录（第一批）2017年3月17日仿制药参比制剂目录（第二批）2017年3月20日仿制药参比制剂目录（第三批）2017年4月28日仿制药参比制剂目录（第四批）2017年4月28日仿制药参比制剂目录（第五批）2017年6月9日仿制药参比制剂目录（第六批）2017年6月9日仿制药参比制剂目录（第七批）2017年7月21日仿制药参比制剂目录（第八批）2017年7月21日仿制药参比制剂目录（第九批）2017年10月13日仿制药参比制剂目录（第十批）2017年10月13日仿制药参比制剂目录（第十一批）2017年12月29

26、日仿制药参比制剂目录（第十二批）2018年2月11日仿制药参比制剂目录（第十三批）2018年2月14日仿制药参比制剂目录（第十四批）2018年4月28日仿制药参比制剂目录（第十五批）2018年6月28日仿制药参比制剂目录（第十六批）2018年7月26日明确参比制剂明确参比制剂&标准标准制剂制剂目前共收录目前共收录443个品个品种规格种规格通过一致性评价品种通过一致性评价品种均收入目录集均收入目录集按程序及时更新按程序及时更新中国上市化学药品目录集建立中国“橙皮书”3839BE技术审评要点-终点评价指标其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照药代动力学研究评价效力40 对于大多数药物而

27、言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。药代动力学（药动学）研究41 药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。如阿卡波糖等。临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸

28、的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。其他方法421.两制剂、单次给药、交叉试验设计对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。BE技术审评要点-研究总体设计随随机机分分组组受试制剂受试制剂参比制剂参比制剂序列序列1序列序列2受试者受试者周期周期1周期周期2洗洗脱脱期期受试制剂受试制剂参比制剂参比制剂筛筛选选432.两制剂、单次给药、平行试验设计对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者

29、中进行试验。3.重复试验设计是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿,2018年6月12日）BE技术审评要点-研究总体设计44 年龄在18周岁以上（含18周岁）；应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。、po

30、wer、差别、变异度（个体内/间CV）为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常在健康志愿者进行。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。健康志愿者体内模型在大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等）。BE技术审评要点-受试者选择45 通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间

31、断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。调释制剂一般也不推荐进行多次给药研究。BE技术审评要点 单次给药vs多次给药46食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。空腹原因：更易探查制剂间差异，将非制剂因素引起的变异最小化餐后原因：考察最大影响下制剂是否等效原研药无食物影响，未必仿制药无食物影响BE技术审评要点 空腹+餐后47 对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与

32、食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。餐后试验应提供高脂高热餐热量组成BE技术审评要点 空腹+餐后48BE技术审评要点 采血点设计PK曲线的完整性样品采集时间覆盖吸收、分布、消除相最少12-18个采样点，覆盖至少3个消除半衰期消除相至少采集3-4个样品以准确估算末端斜率准确估计药物峰浓度（Cmax）和消除速率常数（z）AUC0-t至少覆盖AUC0-的80%洗脱期7个半衰期分布相消除相吸收相

33、49 对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。长半衰期药物50 生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品的浓度为Cmax的现象。预试验有助于避免此种现象

34、的出现。第1个采样点设计在给药后515分钟以内，之后在给药后1小时以内采集25个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后515分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。首个生物样品的浓度为Cmax51案例v 某品种描述某品种描述v 缓释制剂，采血点按照文献中参比制剂参数设定缓释制剂，采血点按照文献中参比制剂参数设定 。结果显示。结果显示，参比与受试制剂，参比与受试制剂TmaxTmax相差很大，相差很大，5.5h vs.12h5.5h vs.12h。采血点设计：采血点设计：8 8、1212、2424、48h48h。v 审评意见审评意见v 受试制剂组受试制

35、剂组TmaxTmax附近无充足采血点，致使其附近无充足采血点，致使其CmaxCmax检测可能不检测可能不准确；受试制剂组消除相有效浓度数据数量不足（仅有准确；受试制剂组消除相有效浓度数据数量不足（仅有24h24h、48h48h）；）；AUC0-t/AUCinf 0.8AUC0-t/AUCinf 20%，则存在显著差异，则存在显著差异假设：假设：H0：不等效，差别：不等效，差别20%H1：等效，差别：等效，差别 1 H12：T-R 2 1：log(80%);2：log(125%)BE技术审评要点-统计分析72 建议提供AUC0-t、AUC0-、Cmax（稳态研究提供AUC0-、Cmax,ss）几

36、何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。生物等效的接受标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。BE技术审评要点-统计分析判定标准：AUC0-t、AUC0-、Cmax几何均值比90%CI在80.00%125.00%之间（高变异、窄治疗窗药物不同）73生物等效标准化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究

37、技术指导原则AUC0-t：80%125%Cmax：70%143%药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（药典）AUC0-t：80%125%Cmax：75%133%药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（药典）AUC0-t：80.00%125.00%Cmax：80.00%125.00%以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则AUC0-t：80.00%125.00%AUC0-：80.00%125.00%Cmax：80.00%125.00%2005201020152016与国际标准一致74 在理想情况下，所有用药的受试者都应被纳入统计分析。但是不应该包

38、括在交叉试验中不能对受试制剂和参比制剂都提供可评价数据，或在平行组试验中单周期不能提供可评价数据的受试者。对随机试验结果的无偏差评估需要根据同样的规则观察和对待所有受试者。这些规则应该独立于给药和结果。所以，从统计分析中排出一个受试者的决定必须在生物分析之前做出。原则上，任何排除理由只有当实验计划中规定，并且在生物分析之前做出排出决定，才是有效的。但是应该尽量避免排除数据，因为试验的效力将减小。BE技术审评要点-统计分析75 给药前血药浓度不为零的情况 如果给药前血药浓度小于Cmax的5%，则该受试者的数据可以不经校正而直接参与药动学参数计算和统计分析。如果给药前血药浓度大于Cmax的5%，则

39、该受试者的数据不应纳入等效性评价。因出现呕吐而需剔除数据的情况 如果受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍的时间以内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂的受试者，如果在服药后短于说明书规定的服药间隔时间内发生呕吐，则该受试者的数据不应纳入等效性评价。BE技术审评要点-统计分析76案例v某品种描述某品种描述v 申请人在进行等效性分析时，将给药前样品值小于申请人在进行等效性分析时，将给药前样品值小于5%Cmax5%Cmax的受试者数据全部剔除，结果等效；不剔除不等效。的受试者数据全部剔除，结果等效；不剔除不等效。v审评意见审评意见v 申请人的处理未在试验方案中规定；

40、不符合科学性合理性申请人的处理未在试验方案中规定；不符合科学性合理性；指导原则要求小于；指导原则要求小于5%5%时纳入时纳入PKPK计算和等效性分析。计算和等效性分析。77 必须在试验计划中预先规定允许排出的理由。如果发生这些状况之一。应该在试验进行中的病例报告表中注明。应该清楚描述根据这些预先规定标准而排除的受试者，并在试验报告中列出。常见发补问题：原始病历及相应SOP 不能接受基于统计分析的理由排除数据，或者单纯的药动学理由，因为不能从其他因素中区分影响药动学的制剂因素。BE技术审评要点-统计分析78案例：受试者分批入组问题举例：脑胶质瘤患者问题举例：脑胶质瘤患者BEBE试验入组困难，是否

41、可在多中心开展？试验入组困难，是否可在多中心开展？当受试者招募困难且影响试验实施，当受试者招募困难且影响试验实施，BEBE可在多中心开展可在多中心开展 需关注需关注:不同中心间的质量控制，保证不同中心的数据均衡、同质、具有可比不同中心间的质量控制，保证不同中心的数据均衡、同质、具有可比性性统计学问题如随机化方法、考虑中心效应统计学问题如随机化方法、考虑中心效应结果分析时，应加入分中心因素结果分析时，应加入分中心因素 ，考察各中心结果的一致性，考察各中心结果的一致性79BE技术审评要点-PD方法考虑要素考虑要素剂量：选择量效变化的敏感期，最大程度反映制剂间差异评价指标：选择合理的药效指标采样时间

42、点：可充分描述效应-时间曲线下面积（AUEC）预试验：确定剂量/受试者例数无全身吸收的局部作用药物生物样本中活性成分浓度过低，不能可靠测定活性成分浓度的测量指标不能用于证明药品的有效性和安全性适用范围适用范围u可使用可使用PK方法评价时，不采用此方法方法评价时，不采用此方法80BE技术审评要点-数据可靠性BE核查问题的分类审评考虑核查问题的分类审评考虑真实性问题，注册申请不予批准真实性问题，注册申请不予批准不完整、不规范，不足以证明药品安全性和有效性的，其注册不完整、不规范，不足以证明药品安全性和有效性的，其注册申请不予批准申请不予批准仅存在不规范问题，补充资料可完善的，要求申请人一次性补仅存

43、在不规范问题，补充资料可完善的，要求申请人一次性补充，补充后按程序审评审批充，补充后按程序审评审批重点评价对数据可靠性（真实性、准确性、完整性、有效性）、生物等效性结论是否产生显著影响81案例：现场核查与审评v 某品种描述某品种描述v 某品种现场核查报告列出存在以下问题：重复进样仅留存部分图谱和数据某品种现场核查报告列出存在以下问题：重复进样仅留存部分图谱和数据，部分数据不可溯源，稽查轨迹未保存，电脑日志显示系统时间在方法学验证，部分数据不可溯源，稽查轨迹未保存，电脑日志显示系统时间在方法学验证期间不连续，而后正常。期间不连续，而后正常。v 审评意见：审评意见：v 依据药品注册管理办法第一百五

44、十四条的有关规定，注册申请不予批依据药品注册管理办法第一百五十四条的有关规定，注册申请不予批准。包括：（一）拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的；（二）临床试验准。包括：（一）拒绝、逃避或者阻碍检查或者毁灭证据的；（二）临床试验数据不能溯源，数据不完整的；（三）真实性存疑而无合理解释和证据的；（数据不能溯源，数据不完整的；（三）真实性存疑而无合理解释和证据的；（四）未提交自查报告的。该品种存在问题符合第二条，生物等效性研究数据不四）未提交自查报告的。该品种存在问题符合第二条，生物等效性研究数据不认可。认可。人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进

45、行分类的一个科学架构。1 1类类高溶解性高溶解性高渗透性高渗透性2 2类类低溶解性低溶解性高渗透性高渗透性3 3类类高溶解性高溶解性低渗透性低渗透性4 4类类低溶解性低溶解性低渗透性低渗透性82基于BCS的生物等效性豁免 当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时

46、间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。83基于BCS的生物等效性豁免（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2药物具有高渗透性；3仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。（二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1药物具有高溶解性；2仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同

47、。84基于BCS的生物等效性豁免 基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：（1）治疗范围狭窄的药品 受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。（2）口腔吸收制剂 由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。85基于BCS的生物等效性豁免86案例v 某品种描述某品种描述v 某品种申请某品种申请BEBE豁免，但是申请人未提供充分的溶解性、渗透性证据，或证据强豁免，但是申请人未提供充分的溶解性、渗透性证据

48、，或证据强度不足。度不足。v 某品种，提供的渗透性证据矛盾，且无法验证合理性。某品种，提供的渗透性证据矛盾，且无法验证合理性。v 审评意见：审评意见：v 依据人体生物等效性试验豁免指导原则，豁免依据人体生物等效性试验豁免指导原则，豁免BEBE试验的申请不予批准。试验的申请不予批准。87p BEBE备案情况备案情况p 受理、审评情况受理、审评情况p 联系沟通联系沟通一致性评价一致性评价最新情况最新情况88截至2018年8月29日，一致性评价BE备案平台共收集备案信息719条，已备案企业323家。289：备案451条；品种103个；企业247家备案情况89受理情况（截至2018年8月29日）已受理

49、了一致性评价申请309件，共计137个品种。其中，289品种申请126件，共计50个品种；非289品种183件，包括注射剂有60件。90审评情况（截至2018年8月29日）通过一致性评价共计62件，其中289品种27件，共计16个品种。国家药品监督管理局关于蒙脱石散等16个品种通过仿制药质量和疗效一致性评价的公告（第五批）（2018年第49号）：为进一步提高工作效率，对本次公告后通过仿制药质量和疗效一致性评价的品种，国家食品药品监督管理总局药品审评中心及时收载入中国上市药品目录集，供行业、公众和相关部门实时查阅，我局不再分批公告。91强化信息公开-一致性评价专栏CDE网站已开通“热点栏目”仿制

50、药一致性评价专栏：通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据92强化信息公开-沟通交流关于进一步加强一致性评价相关咨询服务工作的通知(2017.8.25)CDE网站开通网络咨询栏目每周三提供全天现场咨询定期发布共性问题及解答重大问题召开公开专家咨询会共性技术问题定期召开培训会仿制药一致性评价专栏93联系沟通94结 语一致性评价不仅仅是对通过评价的药品产生影响，更是在重塑中国的仿制药行业，提升人民对仿制药的信任感。高质量仿制药需要从原辅料、处方设计、生产工艺、BE研究、生产过程管理全环节、全链条入手，最终实现与原研药质量和疗效的一致。严防一致性评价变成“一次性