多发性骨髓瘤预后评价.ppt

1、多发性骨髓瘤预后评价两个概念：两个概念：vPrognostic markers provide information about the outcome.vPredictive markers provide information specifically about different drugs or regimen and the likelihood of good response and the outcome with them.vA marker can be either prognostic or predictive or both.Chng WJ,et al.Leu

2、kemia,2014.举例：举例：v17p13 deletion is a poor prognostic marker but not predictive of response or outcome to any specific drugs.vTRAF3 deletion or mutation may predict response to bortezomib but is not itself a prognostic factor.Keats JJ,et al.Cancer Cell,2007.vThe predictive markers are useful for ind

3、ividualizing treatment.vThe prognostic markers are useful in risk stratification.目前，我们还没有健全的预测指标来选择治疗,治疗剂量应根据宿主因素如年龄、肾功能而个体化。In myeloma,we have a number of markers associated with prognosis but few predictive markers.已确认的预后标志：已确认的预后标志：Host factors1 Tumor characteristics2Tumor burdern/stage345Tumor r

4、esponsiveness to treatmentCombined genetics-ISS model多变量分析显示多变量分析显示v 年龄在年龄在MM患者接受大剂量马法兰和干细胞治疗中，并没有患者接受大剂量马法兰和干细胞治疗中，并没有显示出是不良预后因素；显示出是不良预后因素；v ISS研究也没有发现年龄是个独立预后变量；研究也没有发现年龄是个独立预后变量；v Meta分析在欧洲分析在欧洲期临床试验中期临床试验中65岁的患者接受沙利度胺岁的患者接受沙利度胺或或/和硼替佐米治疗，和硼替佐米治疗，其中其中75岁的患者死亡风险增加，原因岁的患者死亡风险增加，原因可能与老年患者有更多的并发症，可能

5、与老年患者有更多的并发症，MM生物学更激进，治疗生物学更激进，治疗的耐受性差等有关。的耐受性差等有关。Bringhen S,et al.Haematologica,2013.v 在一项在一项410名初诊名初诊MM患者中，多变量分析表明患者中，多变量分析表明ECOG体体力状态与生存状态有非常重要的关系；力状态与生存状态有非常重要的关系；v ECOG评分为评分为0-3的患者中位生存时间为的患者中位生存时间为43个月，而评分个月，而评分为为3的患者中位生存时间仅为的患者中位生存时间仅为15个月。个月。Corrado C,et al.J Clin Oncol,1989.v 肾功能衰竭在肾功能衰竭在MM

6、中存在重要的预后评估价值；中存在重要的预后评估价值；v 对同一个患者的对同一个患者的12个月分析中发现，可逆性的肾衰竭是比治疗个月分析中发现，可逆性的肾衰竭是比治疗反应更重要的预后因素；反应更重要的预后因素；v Logistic regression分析显示肾衰竭仅与分析显示肾衰竭仅与ISS和和B-J蛋白尿有关；蛋白尿有关；v 多变量分析高肌酐并不是独立预后变量；多变量分析高肌酐并不是独立预后变量；Therefore,when corrected for stage,renal failure had no impact on survival.Eleutherakis-Papaiakovou

7、 V,et al.LeukLymphoma,2007.2.Tumor characteristicsTumor biologyProliferation rateConventional cytogeneticsGEP FISHProliferation Rate Lactate Dehydrogenase(LDH):多变量分析显示多变量分析显示LDH并不是并不是 一个独立预后因素；一个独立预后因素；但有研究发现但有研究发现LDH又确实为又确实为 MM提供了方便可靠的预后指标；提供了方便可靠的预后指标；在初诊患者中在初诊患者中LDH 300IU/L较较 正常正常LDH患者生存期短患者生存期短（

8、16月月vs 47月）；月）；Plasma cell labeling index（PCLI）是利用是利用S期浆细胞比例来测定期浆细胞比例来测定 浆细胞的增殖能力的方法；浆细胞的增殖能力的方法；增加的骨髓增加的骨髓PCLI（1%）与）与 预后差有关；预后差有关；多变量分析显示多变量分析显示PCLI反应是独立反应是独立 于于2-MG、升高的肌酐、血清、升高的肌酐、血清 M峰反应和基础峰反应和基础PCLI之外的之外的 独立预后因素。独立预后因素。PCLI的使用是有限的，的使用是有限的，因为因为FCM的应用更为敏的应用更为敏感、标准，且已被广泛感、标准，且已被广泛用于测定浆细胞增殖率。用于测定浆细胞

9、增殖率。u原发的遗传学事件：原发的遗传学事件：IgH 易位易位 超二倍体超二倍体u继发的遗传学事件：继发的遗传学事件：拷贝数异常拷贝数异常(如：如：gain 1q)DNA去甲基化去甲基化 获得性突变获得性突变 Morgan GJ,et al.Nat Rev Cancer,2012.IMWG指南支持在所有初诊和复发指南支持在所有初诊和复发MM患者应用细胞遗传学和患者应用细胞遗传学和FISH综合评价。综合评价。v亚二倍体包括假二倍体，亚二倍体和亚二倍体包括假二倍体，亚二倍体和/或近四倍体变异均有较差的或近四倍体变异均有较差的OS;v多变量分析包括疾病阶段、多变量分析包括疾病阶段、2-MG、治疗类型

10、、治疗类型、13q异常、超二倍体和亚二异常、超二倍体和亚二倍体，亚二倍体核型是倍体，亚二倍体核型是OS的第一个独立因素，其次是治疗方法；的第一个独立因素，其次是治疗方法；v某些细胞遗传学异常被认为预后差，如某些细胞遗传学异常被认为预后差，如del(17p),t(4;14),del(13)或或 del(13q);vdel(1p)、1q+可能提示可能提示OS和和PFS较短；较短；Smadja NV,et al.Blood,2001.Debes-Marun CS,et al.Leukemia,2003.v 最初经多变量分析最初经多变量分析t(4;14)与较差的与较差的EFS和和OS有关；这类患有关；

11、这类患者多是者多是IgA亚型，伴随亚型，伴随13号染色体异常和亚二倍体；号染色体异常和亚二倍体；v 然而近期的数据表示然而近期的数据表示t(4;14)实际是个异质性群体，并非所有实际是个异质性群体，并非所有患者都是高危人群；患者都是高危人群；v 基于蛋白酶体抑制剂的使用数据，基于蛋白酶体抑制剂的使用数据，t(4;14)可能会被重新归可能会被重新归类为中危。类为中危。Moreau P,et al.Leukemia,2007.Fonseca R,et al.Leukemia,2009.Mikhael JR,et al.Mayo Clin Proc,2013.v t(14;16)与不良预后有关；与不

12、良预后有关；v 报道称报道称FISH检测到检测到1q扩增和扩增和1p缺失是不良因素，提示较短缺失是不良因素，提示较短的的PFS和和OS；v IMWG发现目前尚没有足够数据表明发现目前尚没有足够数据表明FISH检测的这些指标检测的这些指标可作为常规预后指标。可作为常规预后指标。Chang H,et al.Br J Haematol,2007.Grzasko N,et al.Hematol Oncol,2013.Nemec P,et al.Biol Blood Marrow Transplant,2010.1High-risk:del(17p),t(14;16),t(14;20)2Intermed

13、iate-risk:t(4;14)3Standard-risk:all othersRisk-Stratification of MyelomaVincent Rajkumar S.Am J Hematol,2014.v 尽管尽管 FISH能更好的理解能更好的理解MM的遗传学，但由于大量的突变，的遗传学，但由于大量的突变，其使用是有限的；其使用是有限的；v GEP是用一些列基因评价分子变异体的方法；是用一些列基因评价分子变异体的方法；v 这种方法涉及到从骨髓中高纯度的这种方法涉及到从骨髓中高纯度的CD138+骨髓瘤浆细胞中骨髓瘤浆细胞中提取提取RNA，用于高密度微阵列基因芯片的探测。，用于高密

14、度微阵列基因芯片的探测。Zhan F,et al.Blood,2003.v 但数据分析技术，评估表达谱的方法，基因验证等均需要但数据分析技术，评估表达谱的方法，基因验证等均需要标准化，以此应用于某个或某类人群；标准化，以此应用于某个或某类人群；The most important tumor factors are genetic aberrations and gene expression profiles(GEP).总之，总之，MM风险分层可以用各种各样的方法（如图）风险分层可以用各种各样的方法（如图）D-SMRI18FDG-PET髓外病变髓外病变或浆细胞白血病或浆细胞白血病ISS33.

15、1 Durie-Salmon Staging System and International Staging SystemD-S分期系统分期系统单变量分析中还有一些较弱的预后因素存在如单变量分析中还有一些较弱的预后因素存在如CRP、Ig、单克隆蛋、单克隆蛋白量和骨骼病变的程度。白量和骨骼病变的程度。ISS分期系统分期系统vD-S分期的局限性分期的局限性 不同观察者间对于骨损害判断的不同；不同观察者间对于骨损害判断的不同；D-S分期系统在能更敏感检测出骨骼病变的分期系统在能更敏感检测出骨骼病变的MRI、PET-CT之前已出现；之前已出现；D-S分期系统没有纳入血清游离轻链分析（其能鉴别寡分泌分

16、期系统没有纳入血清游离轻链分析（其能鉴别寡分泌和不分泌患者）；和不分泌患者）；随着大剂量治疗和新药应用，随着大剂量治疗和新药应用，D-S系统预测治疗效果越来越系统预测治疗效果越来越差。差。D-S分期系统在临床越来越受限，主要是用于历史对照。分期系统在临床越来越受限，主要是用于历史对照。Hari PN,et al.Leukemia,2009.ISS优势：优势：v ISS 较较DS 分期在鉴别真正高危患者上更有利；分期在鉴别真正高危患者上更有利；v 即使在其他预后因素（如细胞遗传学、即使在其他预后因素（如细胞遗传学、FISH或或GEP）存）存在时，在时，ISS仍具有独立的预后价值。仍具有独立的预后

17、价值。v局限性：局限性：v 随着硼替佐米和免疫抑制剂的应用，随着硼替佐米和免疫抑制剂的应用，ISS III期患者期患者29个月个月的中位的中位OS期不再准确；期不再准确；DS和和ISS均存在缺少复发证据。均存在缺少复发证据。v 传统的传统的X线检查性价比较高，仍是作为诊断和随访的标准；线检查性价比较高，仍是作为诊断和随访的标准；v 新的成像模式如新的成像模式如MRI、FDG-PET受到越来越多的关注；受到越来越多的关注；v 在最近的共识中考虑将在最近的共识中考虑将FDG-PET作为管理作为管理MM患者的新兴患者的新兴方式方式;v 研究显示：研究显示：v MRI发现骨损害发现骨损害7个是生存独立

18、预后因素；个是生存独立预后因素；v MRI发现骨损害呈弥漫性、局限性、正常时，其中位生存发现骨损害呈弥漫性、局限性、正常时，其中位生存期分别为期分别为40个月、个月、60个月和个月和102个月。个月。Walker R,et al.J Clin Oncol,2007.Moulopoulos LA,et al.Am J Hematol,2012.v 髓外病变预示着预后不良；髓外病变预示着预后不良；v 多变量分析发现在中心体指数（多变量分析发现在中心体指数（centrosome index）增高的）增高的MM患者中普遍存在髓外病变；患者中普遍存在髓外病变；(centrosome index：由：由G

19、EP判断，衡量判断，衡量centrosome扩增的基因编码蛋白参扩增的基因编码蛋白参与细胞周期、增殖、与细胞周期、增殖、DNA损伤、损伤、G2/M检测点的方法检测点的方法)v 此外，某些分子亚型倾向于复发此外，某些分子亚型倾向于复发 v overexpression of the MAF gene seen with t(14;16)or t(14;20),were associated with increased expression of proliferative genes；v del(17p)has been associated with increased extramedul

20、lary disease.Usmani SZ,et al.Haematologica,2012.Tiedemann RE,et al.Leukemia,2008.Lopez-Anglada L,et al.Eur J Haematol.2010.u定义定义(两种方法两种方法)外周血白细胞计数超过外周血白细胞计数超过10109/L，循环浆细胞至少，循环浆细胞至少2109/L 如果外周血白细胞小于如果外周血白细胞小于10109/L，循环浆细胞至少占，循环浆细胞至少占20%uPCL是是MM特殊的群体，分为：特殊的群体，分为：原发原发 PCL(pPCL)：在初诊患者中出现：在初诊患者中出现 继发继发

21、PCL（sPCL)：在复发：在复发/难治患者中出现难治患者中出现v 年轻患者，髓外病变累及肝脾、淋巴结，血小板减少，低年轻患者，髓外病变累及肝脾、淋巴结，血小板减少，低M蛋白水平，肾功能衰竭；蛋白水平，肾功能衰竭；v 研究发现研究发现14名名PCL中，中，del(13q)占占78%，del(p53)占占43%；v MYC易位预示易位预示pPCL患者不良预后；患者不良预后；v pPCL和和sPCL普遍存在普遍存在TP53失活；失活；v pPCL中位中位OS期较期较sPCL长（长（11.1 月月 vs 1.3月）；月）；v 数据显示在数据显示在70例例PCL患者中，以沙利度胺、雷利度胺和硼替患者中

22、，以沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米为基础的治疗后，中位佐米为基础的治疗后，中位OS达达16个月。个月。Blade J,et al.Hematol Oncol Clin North Am,1999.Chang H,et al.Cancer Genet Cytogenet,2005.Avet-Loiseau H,et al.Leukemia,2012.4.Combined genetics-ISS modelv genetic risk stratification and ISS 为了描述某些具有较高过早死亡风险的患者特征，经为了描述某些具有较高过早死亡风险的患者特征，经多变量分析，研究发现较为稳

23、定的预后变量称为独立的预多变量分析，研究发现较为稳定的预后变量称为独立的预测因子，即遗传危险分层和测因子，即遗传危险分层和ISS。Neben K，et al.Haematologica.2010.Boyd KD,et al.Leukemia,2012.高危组高危组标危组标危组低危组低危组ISS 或或期，期，FISH检测存在检测存在t(4;14)和和/或或del(17p13)者者ISS 或或期，期，且不伴有高危的且不伴有高危的细胞遗传学特征者细胞遗传学特征者其他患者其他患者推荐采推荐采用用ISS与细与细胞遗传学指标相结合的预后分层体系，胞遗传学指标相结合的预后分层体系，对患者预后具有较强的提示意

24、义。对患者预后具有较强的提示意义。5.Tumor responsiveness to treatmentAchievement of a Complete Response and Quality of ResponseImmunophenotypic Response(IR)Limitations of Correlating Depth of Response to Outcomesv Achievement of a Complete Response and Quality of Responsev 对治疗反应深度这个风险因素仅能在病人治疗后评估；对治疗反应深度这个风险因素仅能在病人治

25、疗后评估；v 多变量因素分析证实达到多变量因素分析证实达到CR是长是长PFS和和OS的独立预后因素，的独立预后因素，无关年龄、无关年龄、ISS分期和治疗；分期和治疗；These findings seem to support the use of novel agents to achieve maximal response,even in elderly patients.Gay F,et al.Blood,2011.v Immunophenotypic Response(IR)v IR即经多参数流式细胞术检测不到克隆浆细胞；即经多参数流式细胞术检测不到克隆浆细胞；v 经多变量分析经多变

26、量分析PFS发现，经过诱导只有达到发现，经过诱导只有达到IR状态才算是状态才算是独立预后因素，独立预后因素，CR和和sCR并不重要。并不重要。Paiva B,et al.Blood,2008.Paiva B,et al.J Clin Oncol,2011.对于那些达到对于那些达到IR和未达到和未达到IR的患者来说，疾病进展期分别的患者来说，疾病进展期分别为为71和和47个月，个月，5年年OS率为率为71%和和60%(P0.001)；持续的微小残留病（持续的微小残留病（MRD)和细胞遗传学异常能提示一部分和细胞遗传学异常能提示一部分CR患者预后不良。患者预后不良。Early relapse is

27、 a far worse prognostic factor.Paiva B,et al.Blood,2012.Kumar S,et al.Bone Marrow Transplant,2008.vLimitations of Correlating Depth of Response to Outcomes 更为有效的方法是在即定的时间内比较患者对不同治疗深度更为有效的方法是在即定的时间内比较患者对不同治疗深度的反应；的反应；结果提示治疗反应的大小作为一个变量不能预测预后；结果提示治疗反应的大小作为一个变量不能预测预后；但值得注意的是，上述但值得注意的是，上述IR在预后评价上具有重要意义。在

28、预后评价上具有重要意义。Shaughnessy J,et al.Blood,2003.Paiva B,et al.Blood,2012.二二.新的预后指标新的预后指标1.免疫表型：免疫表型：常用检测常用检测MM患者异常浆细胞的免疫标志有：患者异常浆细胞的免疫标志有：CD45、CD38、CD138、CD56、CD33、CD19、CD20、CD117、CD200、CD28、CD27等。等。其中与预后有关的指标：其中与预后有关的指标：v CD56：克隆性浆细胞克隆性浆细胞CD56呈异质性表达，与不良预后有关。国内研究呈异质性表达，与不良预后有关。国内研究也发现对于也发现对于60岁以上患者，岁以上患者

29、，CD56+是预后良好的指标；而是预后良好的指标；而60岁以下患者，岁以下患者，CD56表达与否与预后无关；表达与否与预后无关；v CD33：在正常和恶性浆细胞上均有表达，有研究表明在正常和恶性浆细胞上均有表达，有研究表明CD33+的患者的患者OS较较低；低；Sahara N,et al.Eur J Haematol,2006.Kraj M,et al.Leuk Lymphoma,2008.v CD27:是记忆是记忆B细胞想成熟浆细胞分化的一个重要因子。在细胞想成熟浆细胞分化的一个重要因子。在MM进展期进展期，存在，存在CD27的丢失，且初诊时的丢失，且初诊时CD27的丢失与短的的丢失与短的O

30、S 相关；相关；v CD28:是是T细胞限制性抗原，在正常浆细胞中不表达，过表达与疾病进细胞限制性抗原，在正常浆细胞中不表达，过表达与疾病进展和复发及非二倍体相关，是一个预后不良因素展和复发及非二倍体相关，是一个预后不良因素。v CD117:是酪氨酸酶受体，表达与髓系祖细胞，正常浆细胞不表达。是酪氨酸酶受体，表达与髓系祖细胞，正常浆细胞不表达。MM患者中表达患者中表达CD117提示预后良好。提示预后良好。CD117结合结合CD28 可作为可作为MM预后的重要标记。预后的重要标记。Moreau P,et al.Br J Haematol,2006.Robillard N,et al.Clin C

31、ancer Res,1998.Bataille R，et alLank Res，2008.2.血清游离轻链比值（血清游离轻链比值（serum free light chain ratio,sFLCR):v 骨髓瘤治疗后骨髓瘤治疗后sFLCR 正常化，为正常化，为MM的独立预后因素，对的独立预后因素，对骨髓瘤患者骨髓瘤患者OS有重要意义。有重要意义。v 根据其标准：治疗后根据其标准：治疗后sFLCR持续正常超过持续正常超过4周为正常化轻链周为正常化轻链比患者；反之为异常轻链比患者。比患者；反之为异常轻链比患者。Kan-ichi Iwama,et al.Eur J Haematol,2013.孟庆

32、奇等.中国实验血液学杂志,2014.3.可溶性可溶性CD163(Soluble CD163，sCD163)the serum sCD163 value 1.8mg/L as a cut off concentration for survival analysis in patients with MM.the higher values of sCD163(1.8mg/L)were associated with shorter OS.Andersen MN,et al.Eur J Haematol.2014.Prognostic of sCD1634.淋巴细胞绝对计数淋巴细胞绝对计数ALC

33、v ALC代表了机体的免疫状态，是影响恶性血液病患代表了机体的免疫状态，是影响恶性血液病患者长期生存的重要预后指标。者长期生存的重要预后指标。v 亦有报道称对于新诊断的亦有报道称对于新诊断的MM，ALC是一个独立的是一个独立的预后预测因素。预后预测因素。v 国内报道国内报道ALC可作为初诊可作为初诊MM患者治疗疗效、预后患者治疗疗效、预后判断的辅助性指标判断的辅助性指标。Ege H,et al.Br J Itaematol,2008.v An ALC of 1400 cells/mL at presentation significantly correlated with a better

34、PFS(median PFS of 22.2 months vs.18 months for ALC of 1400 cells/mL,respectively,p=0.04).Victor H,et al.Leukemia&Lymphoma,2015.5.肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞TAMv 肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞TAM，参与肿瘤的发生、发展、，参与肿瘤的发生、发展、转移和耐药等方面；转移和耐药等方面；v 在绝大多数实体肿瘤中，在绝大多数实体肿瘤中，TAM的数量与的数量与MM的预的预后呈负相关；后呈负相关；v 在初诊在初诊MM患者中，患者中，TAM可能是影响可能是影响OS的不良

35、预的不良预后指标。后指标。Elif Suyan,et al.Ann Hematol,2012.6.配体蛋白聚糖配体蛋白聚糖-1(Syndecan-1,SDC-1,CD138):表达与浆细胞与骨髓瘤细胞表面，介导细胞粘附，表达与浆细胞与骨髓瘤细胞表面，介导细胞粘附，其从细胞表面脱落会致骨髓瘤细胞播散而影响其从细胞表面脱落会致骨髓瘤细胞播散而影响MM患者预后。患者预后。研究发现研究发现CD138水平在水平在MM诊断时及平台期均可作诊断时及平台期均可作为独立的预后影响因素。为独立的预后影响因素。Andersen NF,et al.Eur J Haematol,2014.7.KI-67增殖指数（增殖指

36、数（Ki-67 PI）v 由核蛋白组成，表达与由核蛋白组成，表达与G1，G2，S和和M期细胞，不表达与期细胞，不表达与G0期细胞，因此可用来确定细胞增殖。作为多种肿瘤的增期细胞，因此可用来确定细胞增殖。作为多种肿瘤的增殖活性及预后标记。殖活性及预后标记。v 研究分析研究分析Ki-67 PI 为病情严重程度及预后的判断提供帮助。为病情严重程度及预后的判断提供帮助。Gastinne T,et alEur J Haematol,2007.8.淋巴细胞亚群：淋巴细胞亚群：CD8+T淋巴细胞扩增（推测主要是抑制性淋巴细胞扩增（推测主要是抑制性T细胞细胞CD3+CD4-CD8+CD28-细胞增多）可能是细

37、胞增多）可能是MM患者患者预后不良的影响因素之一。预后不良的影响因素之一。陈苗等.中华血液学杂志,2013.9.血管生成素血管生成素 Ang-2：与血管生成关系密切，其血清学水平对预后评与血管生成关系密切，其血清学水平对预后评价非常重要。价非常重要。Pappa CA,et al.J Cancer Res Clin Oncol,2014.10.LAT1(L型氨基酸转运体型氨基酸转运体1)L-type amino-acid transporter 1 Overexpression of LAT1 is significantly associated with high proliferation

38、 and poor prognosis in newly diagnosed MM patients.LAT1 may be a promising pathological marker for identifying high-risk MM.高表达高表达LAT1 可用于鉴别高危可用于鉴别高危MM患者，是判断患者，是判断PFS的重的重要指标，也是评价要指标，也是评价OS的重要变量。的重要变量。Isoda A,et al.Cancer Sci,2014.11.四旋蛋白四旋蛋白28(TSPAN28,CD81)细胞表面细胞表面CD81的表达的表达v 在活跃的在活跃的MM中预示着较短的中预示着较短

39、的PFS和和OS；v 冒烟型冒烟型MM迅速进展到活跃迅速进展到活跃MM。B.Paiva,et al.Leukemia,2012.P.R.Tembhare,et al.Leuk Res,2014.12.四旋蛋白四旋蛋白7,(TSPAN7,CD231,TALLA-1,TM4SF2)体内试验表明体内试验表明TSPAN7过表达可减少过表达可减少MM肿瘤进展，机制尚肿瘤进展，机制尚不明确；不明确；在多达在多达50%的的MM患者中患者中TSPAN7升高可能与良好的预后有升高可能与良好的预后有关。关。Cheong CM,et al.Exp Cell Res.2015.13.miR-21:研究发现在研究发现在

40、MM患者中患者中BMMCs中中miR-21高表达高表达;在复发在复发/难治难治MM患者中的表达较初诊患者高患者中的表达较初诊患者高;且在高表达且在高表达2-MG和和D-S分期晚期患者中高表达；分期晚期患者中高表达；参与药物耐药过程；参与药物耐药过程；提示提示miR-21有潜在的预后指导意义。有潜在的预后指导意义。Pan X,et al.Cancer Biol Ther,2010.Chi J,et al.Biol Direct,2011.Ma J,et al.Med Oncol,2014.Cereblon蛋白（蛋白（CRBN）：）：v是包括来那度胺在内的这类免疫调节剂的重要靶点。是包括来那度胺在

41、内的这类免疫调节剂的重要靶点。CRBN敲除后，原敲除后，原本对免疫调节剂敏感的本对免疫调节剂敏感的MM细胞株出现耐药。细胞株出现耐药。v有研究认为有研究认为CRBN高表达的初诊患者缓解率、高表达的初诊患者缓解率、PFS、OS均明显优于均明显优于CRBN低表达者，这需要更多的研究去验证。低表达者，这需要更多的研究去验证。v Cereblon expression may predict resistance to immunomodulatory drugs but is not a prognostic factor.Zhu YX,et al.Blood,2011.Broyl A,et al.Blood,2013.新新marker的发现的发现综合遗传学综合遗传学等多项指标等多项指标遗传学遗传学传统传统