晚期前列腺癌内科课件.ppt

1、 西方国家前列腺癌位居男性恶性肿瘤死亡率的第二位。我国前列腺癌的发病率虽然总体仍较低，但呈快速上升趋势。转移性前列腺癌前期以内分泌治疗为主，抗雄激素治疗早期对大多数患者均有效，中位缓解时间1824个月，但此后几乎所有的患者逐渐失去对激素的敏感性，发展为去势抗拒的前列腺癌（CRPC）。CRPC的预后差，中位生存时间只有1218个月。CRPC的治疗以化疗为主，但手段单一，多西紫杉醇联合强的松或联合雌二醇氮芥是标准的一线化疗方案。CRPC在多西紫杉醇失败后缺乏有效和公认的二线方案，这是CRPC内科治疗面临的一个最大困惑。近年来，随着新药的不断涌现，CRPC的内科治疗取得了一些新的进步。此外，分子靶向

2、治疗药物在CRPC中的研究也越来越深入和广泛。一、一、CRPC的内科治疗现状的内科治疗现状 CRPC的治疗目标是延长生存和改善生活质量。由于90%以上的晚期前列腺癌均有骨转移，因此控制骨痛是改善生活质量的首要目标。米托蒽醌是2019年被美国FDA批准用于CRPC的治疗，可显著缓解骨痛，改善患者的生活质量，但对延长总生存无明显益处。一、一、CRPC的内科治疗现状的内科治疗现状 2019年多西紫杉醇被批准用于CRPC的治疗。与米托蒽醌比较，不仅提高PSA（前列腺特异性抗原）有效率、骨痛控制率和生活质量，能过延长总生存。TAX327研究中，多西紫杉醇（75mg/）联合强的松的3周方案。中位生存期18

3、.9个月，优于米托蒽醌的16.5个月 PSA反应率（45%vs32%）骨痛缓解率（35%vs22%）显著高于米托蒽醌，且生活质量改善。一、一、CRPC的内科治疗现状的内科治疗现状 SWOG99-16的研究证实了多西紫杉醇联合雌二醇氮芥治疗激素非依赖前列腺癌的疗效优于米托蒽醌联合泼尼松。中位生存期分别为 17.5个月 15.6个月 中位TTP 6.3个月 3.2个月 PSA反应率 50%27%（P0.001）但两项研究中，多西紫杉醇的副作用显著高于米托蒽醌二、肿瘤疫苗在二、肿瘤疫苗在CRPC的治疗中取的治疗中取得了成功得了成功 Sipuleucel-T（provenge）是丹德里昂公司开发的针对

4、前列腺癌的自身肿瘤疫苗。其制作过程复杂 患者体内分离出抗原呈递细胞，在体外进行扩增并在前列腺酸性磷酸酶中孵育活化，然后回输入患者体内诱导产生针对前列腺癌的特异性免疫反应而达到抗肿瘤目的。与预防疾病的疫苗不同，它是第一个被美国FDA批准（2019年）的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。三、多西紫杉醇失败后的三、多西紫杉醇失败后的CRPC有有了新的治疗手段了新的治疗手段 近几年来一种新颖的的紫杉醇药物Jevtana（Cabazitaxel 卡巴他赛）和内分泌治疗药物阿比特龙的上市迅速打破了CRPC在多西紫杉醇失败后缺乏有效治疗手段的困惑局面，提供了新的方法。Jevtana（Cabazitaxel 卡

5、巴他赛）是赛诺菲安万特公司研发的一种新的紫杉醇类化疗药物。Jevtana（Cabazitaxel 卡巴他赛）+泼尼松10个化疗周期卡巴他赛组（每3周 25mg/）米托蒽醌组（每3周12mg/）PSA缓解率39.2%17.8%中位PSA2.8个月1.4个月总生存时间15.1个月12.7个月卡巴他赛组的死亡风险下降了30%III期临床研究试验，纳入了755列多西紫杉醇化疗失败的患者。卡巴他赛是第一个被证实对多西紫杉醇失败后的CRPC可以延长生存的化疗药物。阿比特龙（Abiraterone）阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶CYP17的选择性强效抑制剂，其抑制作用是不可逆的，比非选择性抑制剂酮康唑强

6、1030倍。主要通过抑制雄激素合成中的关键酶CYP17而降低血液和肿瘤组织中的雄激素水平，从而达到抑制前列腺细胞生长的作用。阿比特龙（Abiraterone）2019年ESMO大会上报告了随机对照多中心的III期临床研究结果，显示阿比特龙明显延长化疗失败后晚期前列腺的总生存期。入组1195例多西紫杉醇治疗失败的前列腺癌患者。阿比特龙+强的松组 安慰剂+强的松组 PSA缓解率 38%10.9%PSA进展时间 10.2个月 6.6个月 总生存期 14.8个月 10.9个月2019年4月被批准用于激素抗拒前列腺癌多西紫杉醇失败后的治疗。四、靶向药物的研究概况四、靶向药物的研究概况 虽然多种已上市的靶

7、向药物均在CRPC中进行了实地临床考察，包括贝伐单抗在内的抗血管生成药物、小分子的多靶点TKI抑制剂、EGFR抑制剂等，但均未取得肯定的疗效。令人欣慰的是，一些作用机理新颖的靶向药物在CRPC的治疗中崭露头角，值得期待1.多靶点药物 Cabozantinib针对MET和VEGFR-2的小分子激酶抑制剂。2019年ASCO会议上报告了一项Cabozantinib治疗CRPC的II期研究。结果显示对多西紫杉醇失败的CRPC不仅可以抑制肿瘤进展，尤其是对骨转移的患者疗效突出，止痛作用明显，而且能起到改善贫血的作用。65例经骨扫描评价的患者中，56例（86%）例骨病灶达到部分或完全缓解。在需要阿片类药

8、物止痛治疗的28例骨转移患者中，64%患者骨痛消失，46%患者止痛药物减量停用。Cabozantinib在CRPC的治疗中是一个很有前途的药物，值得进一步开展III期临床研究。1.多靶点药物 索拉菲尼和舒尼替尼索拉菲尼和舒尼替尼 索拉菲尼索拉菲尼是最早问世的治疗实体瘤的多靶点抗癌药物之一，在CRPC的治疗中曾一度被寄予厚望。但多个II期临床研究中，未显示出明显的抗肿瘤活性。1.多靶点药物 舒尼替尼舒尼替尼治疗CRPC的II期临床研究中，取得了一定的PSA缓解率，结果令人鼓舞。舒尼替尼治疗了36例经1个或2个方案化疗失败的CRPC患者，PSA缓解率12.1%，13.6%的患者疼痛评分下降超过2分

9、，中位PFS 19.4%，中位OS 43.7%。但52.8%的患者因为毒性反应中断治疗。2019年ASCO会议上发表了舒尼替尼治疗多西紫杉醇失败的CRPC的III期研究结果。舒尼替尼+强的松组 安慰剂+强的松组结果虽然提高了客观缓解率（5.5%vs1.9%）和PFS（5.6个月vs3.7个月），但未能提高总生存（13.1%vs12.8%）2.血管生成抑制剂 贝伐单抗贝伐单抗 II期临床试验中，贝伐单抗联合多西紫杉醇、雌二醇氮芥和强的松一线治疗内分泌失败的转移性前列腺癌，75%患者PSA下降超过50%，中位生存时间24个月。早期的II期临床研究中，贝伐单抗联合化疗治疗CRPC取得了突出的疗效。2

10、.血管生成抑制剂 贝伐单抗贝伐单抗 2019年ASCO会议上公布了III期临床试验数据。1050例CRPC患者，分多西紫杉醇+强的松+贝伐单抗组和单纯化疗组。研究结果虽然贝伐单抗组提高了客观有效率（53.2%vs42.1%）和PFS（9.9个月vs7.5个月），但中位总生存无显著差别（22.6个月vs21.5个月）。最终的III期临床研究未能证实贝伐单抗联合化疗能提高疗效。2.血管生成抑制剂 沙利度胺沙利度胺 是具有抗血管生成作用的免疫调节剂。目前的临床数据显示可能对CRPC有一定的抗肿瘤活性。一项小样本的随机对照II期临床试验中，75例CRPC随机分为多西紫杉醇+沙利度胺组和多西紫杉醇单药组

11、。结果示提高了客观缓解率（53%vs37%）和OS（28.9个月vs14.7个月）。但由于样本量较小，均未达到统计学意义，尚需开展III期临床研究来进一步验证。3.EGFR拮抗剂 吉非替尼、厄洛替尼吉非替尼、厄洛替尼 一项入组了41例CRPC的II期研究中，吉非替尼吉非替尼的PSA缓解率只有1例（2%），中位PFS只有28天。另一项小规模随机对照II期临床研究中，77例CRPC分吉非替尼吉非替尼+强的松组和安慰剂+强的松组进行治疗。结果两组的PSA缓解率和PFS均无明显差别。一项厄洛替尼厄洛替尼的临床研究中，29例未曾化疗的CRPC,有2例患者获得肿瘤病灶的部分缓解和PSA缓解。EGFR拮抗剂TKI治疗CRPC也未显示出确切的疗效。五、小结和展望五、小结和展望 新药的问世为CRPC以及多西紫杉醇失败后的CRPC的治疗提供了新的有效手段，但这些药物的疗效离治愈前列腺癌的希望仍然相距甚远。CRPC的靶向治疗尚未取得突破，寻找到合适的靶点才能真正做到有的放矢。