双特异性抗体制备方法进展.pptx
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- 关 键 词:
- 特异性 抗体 制备 方法 进展
- 资源描述:
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1、双特异性抗体制备方法进展目目 录录CONTENT01|背景02|化学交联03|杂交瘤细胞技术04|基因工程制备05|总结与展望06|参考文献0 0 1 1PART ONE 背景4双特异性抗体:双特异性抗体:含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体,能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁,激发具有导向性的免疫反应。背景5双特异性抗体的优势双特异性抗体的优势 改变特异性免疫应答细胞的方向到癌细胞,增强癌细改变特异性免疫应答细胞的方向到癌细胞,增强癌细胞杀伤能力胞杀伤能力 通过和两个不同的细胞表面抗原结合,有效增强癌细通过和两个不同的细胞表面抗原结合,有效增强癌细胞靶向性胞靶向性 降低治疗费用降低治疗
2、费用 同时阻断两个不同的通路同时阻断两个不同的通路 背景63030年前年前20092009年年20142014年年MedarexMedarex公司开发出双特异性抗体,并在公司开发出双特异性抗体,并在20012001年年进行三期临床试验进行三期临床试验TrionTrion公司研发的公司研发的CatumaxomabCatumaxomab被欧盟批准上市被欧盟批准上市用于用于治疗治疗Ep CAMEp CAM阳性阳性肿瘤所引起肿瘤所引起的恶性腹水的恶性腹水安进公司研发的安进公司研发的BlinatumomabBlinatumomab获得获得FDA FDA 的的批准,批准,用于用于治疗费城染色体阴性的复发性
3、或难治治疗费城染色体阴性的复发性或难治性性B B细细胞胞急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病开发进展开发进展 背景70 0 2 2PART ONE 化学交联9Chemical cross-linkingChemical cross-linking(化学交联)(化学交联)缺点:缺点:纯化困难、稳定性差、活性降低纯化困难、稳定性差、活性降低制备方法制备方法:分别连接交联剂分别连接交联剂脱盐脱盐混合,化学结合混合,化学结合 化学交联10C Controlled Fab-arm exchangeontrolled Fab-arm exchange (cFAE)(cFAE)可控制的可控制的FabFab臂
4、交换技术臂交换技术制备方法:制备方法:制备制备CH3CH3突变的母抗体突变的母抗体铰链区链间二硫键铰链区链间二硫键还原制备半抗体还原制备半抗体重新形成二硫键重新形成二硫键不同半抗体结合不同半抗体结合优点:优点:可大规模可大规模生产(生产(1500L1500L)0 0 3 3PART ONE 杂交瘤细胞技术12Quadroma technologyQuadroma technology杂交瘤细胞技术杂交瘤细胞技术制备方法:制备方法:融合融合两个分别表达不同抗体的杂交瘤细胞,两株异源两个分别表达不同抗体的杂交瘤细胞,两株异源抗体轻重链随机装配,形成混合双功能抗体轻重链随机装配,形成混合双功能抗体。
5、抗体。重链的正确装配:重链的正确装配:CH3CH3区小氨基酸突区小氨基酸突变为大氨基酸变为大氨基酸CH3CH3区大氨基酸突区大氨基酸突变为小氨基酸变为小氨基酸凸出的杵凸出的杵凹陷的臼凹陷的臼 杂交瘤细胞技术13优点:优点:保留了保留了FcFc段的生物学功能段的生物学功能缺点:缺点:轻链也会随机装配,这是我们不想要的轻链也会随机装配,这是我们不想要的 两类抗体使用序列相同的轻链,这种轻链可两类抗体使用序列相同的轻链,这种轻链可以和两类抗原结合以和两类抗原结合 双细胞系分别表达半抗体双细胞系分别表达半抗体 结合结合crossmabcrossmab技术(把重链技术(把重链CH1CH1区和轻链区和轻链
6、CLCL区交换)和区交换)和knobsknobs-into-holesinto-holes技术技术 在在VH-VLVH-VL和和CH1-CLCH1-CL的内表面引入新的突变的内表面引入新的突变避免轻链的随机避免轻链的随机装配装配的方法的方法 杂交瘤细胞技术14主要主要药物药物CatumaxomabCatumaxomab第一第一个上市的双功能抗体(个上市的双功能抗体(20092009)靶标靶标:CD3+EpCAMCD3+EpCAM适应症适应症:恶性腹水:恶性腹水FBTA05FBTA05:CD3+CD20CD3+CD20,临床,临床1-21-2期期ErtumaxomabErtumaxomab:CD
7、3+Her2CD3+Her2,临床,临床2 2期期0 0 4 4PART ONE 基因工程制备16Genetic engineering of BsAbsGenetic engineering of BsAbs基因工程制备双特异性抗体基因工程制备双特异性抗体 利用分子克隆技术,可将一个抗体的部分利用分子克隆技术,可将一个抗体的部分/全全部恒定区用于构建双特异性抗体。部恒定区用于构建双特异性抗体。Ig-GIg-G样形式:指样形式:指BsAbsBsAbs中含有中含有FcFc段(保留了段(保留了FcFc介介 导导的效应器功能的效应器功能)非非Ig-GIg-G样形式:不含样形式:不含FcFc段段 基因
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