单基因突变的类型与遗传模式.pptx

1、单基因突变的类型与遗传模式提提纲纲 单基因遗传病的概念及分类 单基因病传递方式及再发风险 单基因病基因诊断19942005遗传知识与遗传咨询遗传知识与遗传咨询智力低下综合征家系智力低下综合征家系遗传知识与遗传咨询遗传知识与遗传咨询?遗传知识与遗传咨询遗传知识与遗传咨询1829 Q/E3622 D/H?EH是致病突变还是多态？是致病突变还是多态？1.1.变异改变蛋白质结构？变异改变蛋白质结构？2.2.变异改变的氨基酸在进化中的保守性变异改变的氨基酸在进化中的保守性3.3.变异是否出现在正常人群？变异是否出现在正常人群？4.4.功能研究功能研究是致病突变还是多态？是致病突变还是多态？1.1.变异改

2、变蛋白质结构？变异改变蛋白质结构？2.2.变异改变的氨基酸在进化中的保守性变异改变的氨基酸在进化中的保守性3.3.变异是否出现在正常人群？变异是否出现在正常人群？4.4.功能研究功能研究遗传分析法排除？遗传知识与遗传咨询遗传知识与遗传咨询?EHEH1829 Q/E3622 D/HQQDD单基因病概念及分类单基因病概念及分类遗传病主要类型遗传病主要类型 单基因遗传病 染色体病 多基因病 线粒体遗传病 体细胞遗传病Achondroplasia(MIM 100800)121231单基因病概念及分类单基因病概念及分类单基因病定义及类型单基因病定义及类型 由单个基因突变引起；由单个基因突变引起；按孟德尔

3、方式遗传按孟德尔方式遗传单基因病定义及类型单基因病定义及类型 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X 连锁显性遗传病 X 连锁隐性遗传病 Y 连锁遗传病单基因病概念及分类单基因病概念及分类异卵双生异卵双生同卵双生同卵双生死亡患者死亡患者死亡个体死亡个体婚配婚配近亲婚配近亲婚配不育不育 世代编号世代编号1、2、3个体编号个体编号双生双生?性别不明性别不明X-X-连锁携带者连锁携带者同胞同胞系谱（家系图）系谱（家系图）正正 常常 女性女性携带者携带者正正 常常 男性男性患者患者先证者先证者121132233456系谱（家系图）系谱（家系图）单基因病概念及分类单基因病概念及分类常染色体显性遗传病

4、常染色体显性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 致病基因在常染色体上；致病基因为显性基因；基因型与表型对应关系A 突变等位基因；a-正常等位基因AA 患者；Aa-患者；aa-正常传递方式及再发风险传递方式及再发风险11134455668传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 完全显性完全显性 基因型与表型对应关系A 突变等位基因；a-正常等位基因AA 患者；Aa-患者；aa-正常9AA 患者？患者？Aa2Aa2Aa32AaAaaa 7aa11122233445566789 III6 与正常男性婚配：Aa X aa 子女发病风险为 1 2；III7 与

5、正常男性婚配：aa X aa 子女发病风险同群体发病率传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 完全显性完全显性AaAaaaAAAa传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 不完全显性不完全显性 基因型与表型对应关系：A 突变等位基因；a-正常等位基因AA 重型患者；Aa-轻型患者；aa-正常21111333445传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 不规则显性（不完全外显）不规则显性（不完全外显）基因型与表型对应关系：A 突变等位基因；a-正常等位基因AA 患者；Aa-患者或正常；aa-正常外

6、显率（）患病杂合子全部杂合子AaAa 2Aaaa 4Aa/aa2Aa/aaAa 2222211113334445 IV1 与正常女性婚配：子代风险外显率(90%)IV3 与正常女性婚配：传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 不规则显性（不完全外显）不规则显性（不完全外显）IV 3 基因型Aaaa前概率1/21/2条件概率 1-90 联合概率 （1-90）1 1后概率1/201/20 1/2 1/111/21/20 1/2 10/11传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 不规则显性（不完全外显）不规则显性（不完全外显）子代风

7、险 1/11 1/2 90 9/220222211113334445 IV1 与正常女性婚配：子代风险外显率(90%)IV3 与正常女性婚配：9/220；如果第一个孩子患病，如果第一个孩子患病，下个孩子的再发风险？下个孩子的再发风险？传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 不规则显性（不完全外显）不规则显性（不完全外显）基因型表型AI A I AI A iBI B I BI B iABI A I BOii传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 共显性共显性 基因型与表型对应关系：I A 产生 A 抗原；I B-产生 B 抗原；

8、i-不产生 A/B 抗原I A I B AB 型11122233445566789传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 延延 迟迟 显显 性性 携带突变基因的个体到一定年龄才发病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 致病基因在常染色体上；致病基因为隐性基因；基因型与表型对应关系A 正常等位基因；a-突变等位基因AA 正常；Aa-携带者；aa-患者传递方式及再发风险传递方式及再发风险1643222133传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险aaAaAa

9、Aa 1Aa 42Aa/AA5Aa/AA1Aa/AA AA AA AA Aa Aa Aa？一般不会患病一般不会患病一般不会患病一般不会患病 患病？传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 AA aa Aa aa a a aa？100%携带者携带者 患患 病病100 患病患病？传递方式及再发风险传递方式及再发风险常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险重点和难点是确定正常个体的基因型重点和难点是确定正常个体的基因型X 连锁显性遗传病连锁显性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 致病基因

10、在 X 染色体上；致病基因为显性基因；女性患者多于男性患者；基因型与表型对应关系X H 突变等位基因；X h-正常等位基因传递方式及再发风险传递方式及再发风险基因型基因型X H YX h YX H X HX H X hX h X h男性女性表型表型患病正常纯合子患者杂合子患者，症状较轻正常传递方式及再发风险传递方式及再发风险X 连锁显性遗传病连锁显性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 女性患者与正常男性婚配：子代风险 男性患者与正常女性婚配：所有女儿都患病，儿子均正常传递方式及再发风险传递方式及再发风险X 连锁显性遗传病连锁显性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险X H YX

11、 H X hX 连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 致病基因在 X 染色体上；致病基因为隐性基因；基因型与表型对应关系：X H 正常等位基因；X h-突变等位基因传递方式及再发风险传递方式及再发风险基因型基因型X H YX h YX H X HX H X hX h X h男性女性表型表型正常患病正常女性携带者女性患者传递方式及再发风险传递方式及再发风险X 连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险X H X hX H X hX h YX H X hX h Y传递方式及再发风险传递方式及再发风险X 连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 遗传特点及再

12、发风险遗传特点及再发风险X h YX A X a X A Y？儿子：儿子：患病；患病；女儿：女儿：携带者携带者传递方式及再发风险传递方式及再发风险X 连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险X A X A X A Y一般不会患病一般不会患病？重点和难点是确定正常女性的基因型重点和难点是确定正常女性的基因型1221123453564传递方式及再发风险传递方式及再发风险Y 连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 遗传特点及再发风险遗传特点及再发风险 致病基因在 Y 染色体上技术路线技术路线家系调查及临床分析确定是否为已知基因是突变检测确定是否为导致疾病的突变基因诊断与产前诊断否致病

13、基因定位候选基因突变检测确定是否为导致疾病的突变基因诊断与产前诊断基因诊断基因诊断遗传性并多指（synpolydactyly，SPD）基因诊断基因诊断家系调查家系调查1212345612345671412348910128910111213155671112131434基因诊断基因诊断临床表型特征临床表型特征基因诊断基因诊断家系临床特点家系临床特点 先天性发病；严重程度不同，家系中患者有表现度差异；手部畸形严重，影响手部功能；主要表现为 3/4 指完全并指，4/5 趾并趾并伴有多趾；X 线检查有并多指（趾）表现；呈常染色体显性遗传。基因诊断基因诊断临床分型临床分型根据典型的临床特征及放射线检查

14、和系谱分析结果，可以确诊此家系患者为型并指，SPD1SPD1 型，型，A4A4 亚型亚型基因诊断基因诊断2q312q31，HOXD13HOXD13(最常见类型）最常见类型）22q13.31,22q13.31,FBLN1FBLN114q11-q1214q11-q12基因诊断基因诊断遗传异质性同一种疾病由不同致病基因引起遗遗 传传 性性 并并 多多 指指（趾趾）：目目 前前 已已 知知 存存 在在 3 3 个个 位位 点点 首先将 HOXD13 基因作为候选基因 在候选基因的两侧选取紧密连锁的多态位点 D2S1238 和 D2S1245 进行连锁分析D2S1238MD2S1245基因诊断基因诊断1

15、1D2d1D2d1d1d1D2D d2 1d1d1d1d1d1D2d1D2d1d1d1d1d1d1d1d1d1D2连连锁锁分分析析基因诊断基因诊断11D1d1D2d1d1d1D2D d2 1d1d2d1d1d1D2d1D2d1d1d1d1d1d1d1d1d1D2LODLOD ScoreScore :+3+3 连锁；连锁；G change in Intron 2GG/T患者患者携带者携带者基因诊断基因诊断家系中正常人家系中正常人家系中患者家系中患者家系中携带者家系中携带者基因诊断基因诊断引引 物物 1 测测 序序 结结 果果引引 物物 2 测测 序序 结结 果果引引 物物 2 测测 序序 结结

16、果果羊水细胞测序结果羊水细胞测序结果引引 物物 1 测测 序序 结结 果果.TT G.T G.T GTTTGG?T基因诊断基因诊断VMA21 c.164-6TG change in Intron 2.T1T G3 2.T G1 2.T G1 2T2T T1 3G2G2?T1基因诊断基因诊断VMA21 c.164-6TG change in Intron 2DXS1073基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断遗传性痉挛性截瘫遗传性痉挛性截瘫(HSP)(HSP)一组以双下肢进行性肌无力一组以双下肢进行性肌无力、肌张力增高和剪刀步态为特征肌张

17、力增高和剪刀步态为特征的具有显著遗传和临床异质性的具有显著遗传和临床异质性的综合征。的综合征。HSPHSP 的的 主主 要要 病病 理理 改改 变变 为为 脊脊 髓髓 中中皮质脊髓束的轴索变性和脱髓皮质脊髓束的轴索变性和脱髓鞘。鞘。可分为单纯型和复杂型可分为单纯型和复杂型 遗传方式：遗传方式：AD,AD,AR,AR,XRXR基因诊断基因诊断HSPHSP已已定定位位和和发发现现的的致致病病基基因因基因诊断基因诊断名称名称基因定位基因定位致病基因致病基因遗传方式遗传方式临床特征临床特征SPG1SPG1Xq28Xq28L1CAML1CAMXRXR复杂型复杂型SPG2SPG2Xq22Xq22PLP1P

18、LP1XRXR复杂型复杂型SPG3ASPG3A14q12-q2114q12-q21 ATL1ATL1ADAD单纯型单纯型SPG4SPG42q222q22SPASTSPASTADAD单纯型单纯型SPG5SPG58q21.38q21.3CYP7B1CYP7B1ARAR单纯型单纯型SPG6SPG615q11-q1215q11-q12 NIPA1NIPA1ADAD单纯型单纯型SPG7SPG716q24.316q24.3SPG7SPG7ARAR复杂型复杂型SPG8SPG88q248q24KIAA0196KIAA0196ADAD单纯型单纯型SPG10SPG1012q1312q13KIF5AKIF5AADA

19、D复杂型复杂型SPG11SPG1115q21.115q21.1SPG11SPG11ARAR复杂型复杂型已发现的已发现的 HSPHSP 致病基因及临床特征致病基因及临床特征名称名称基因定位基因定位致病基因致病基因遗传方式遗传方式临床特征临床特征SPG13SPG132q24-342q24-34HSPD1HSPD1ADAD单纯型单纯型SPG15SPG1514q24.114q24.1ZFYVE26ZFYVE26ARAR复杂型复杂型SPG17SPG1711q12-q1411q12-q14 BSCL2BSCL2ADAD复杂型复杂型SPG20SPG2013q12.313q12.3SPG20SPG20ARAR

20、复杂型复杂型SPG21SPG2115q21-2215q21-22SPG21SPG21ARAR复杂型复杂型SPG22SPG22Xq13.2Xq13.2SLC16A2SLC16A2XRXR复杂型复杂型SPG31SPG312p122p12REEP1REEP1ADAD单纯型单纯型SPG35SPG3516q23.116q23.1FA2HFA2HARAR单纯型单纯型SPG39SPG3919p13.319p13.3NTENTEARAR复杂型复杂型SPG48SPG487p22.17p22.1KIAA0415KIAA0415ARAR复杂型复杂型已发现的已发现的 HSPHSP 致病基因及临床特征致病基因及临床特征

21、山东威海一山东威海一 HSPHSP 家系家系基因诊断举例基因诊断举例基因诊断基因诊断在在 SPG4SPG4 第第 1515 外显子检测到一外显子检测到一 14bp14bp 的缺失的缺失c.1630-1643delTACTCAGGAAGTGAc.1630-1643delTACTCAGGAAGTGA，p.tyr544profsX28p.tyr544profsX28基因诊断基因诊断山东威海一山东威海一 HSPHSP 家系家系基因诊断举例基因诊断举例基因诊断基因诊断HSPHSP山山东东青青岛岛家家系系基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断排排除除已已知知位位点点基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊

22、断致病基因定位到致病基因定位到 3q24-26 上的上的 22 cM 区域区域基因诊断基因诊断致病基因候选区域致病基因候选区域基因诊断基因诊断c.339TGS113R基因诊断基因诊断SLC33A1 基因突变分析基因突变分析突变与疾病表型共分离突变与疾病表型共分离基因诊断基因诊断突变蛋白结构预测突变蛋白结构预测正常正常突变突变SLC33A1SLC33A1 突变导致突变导致 AD-HSPAD-HSP基因诊断基因诊断S113S113 突变位点在进化上的保守性分突变位点在进化上的保守性分析析基因诊断基因诊断SLC33A1SLC33A1 基因突变导致基因突变导致 AD-HSPAD-HSP突变与疾病共分离

23、突变与疾病共分离突变不出现在正常对照突变不出现在正常对照突变导致蛋白质结构改变突变导致蛋白质结构改变突变氨基酸在进化中高度保守突变氨基酸在进化中高度保守抑制斑马鱼基因表达导致表型异常抑制斑马鱼基因表达导致表型异常人类野生型基因能拯救斑马鱼异常人类野生型基因能拯救斑马鱼异常人类突变型不能拯救斑马鱼异常人类突变型不能拯救斑马鱼异常抑制斑马鱼基因影响运动神经生长抑制斑马鱼基因影响运动神经生长产前诊断产前诊断T/GT/GTT基因诊断基因诊断产前诊断产前诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断症状前诊断症状前诊断产前诊断产前诊断直接诊断直接诊断间接诊断间接诊断基因诊断基因诊断遗传病基因诊断遗

24、传病基因诊断鉴别诊断鉴别诊断携带者检出携带者检出遗传病基因诊断遗传病基因诊断直接诊断直接诊断：检测导致疾病的基因：检测导致疾病的基因 突变突变间接诊断间接诊断：用连锁分析方法，利：用连锁分析方法，利 用基因用基因 多态多态 位点位点跟踪致病基因在家系中跟踪致病基因在家系中的传递的传递致病基因已经定位，但致病基因致病基因已经定位，但致病基因 未知未知致病基因已知，但致病基因很大致病基因已知，但致病基因很大基因诊断基因诊断Marker 1Marker 2基因诊断基因诊断间接诊断间接诊断Hemophilia A:caused by the mutation of the geneencoding f

25、actor VIII mutationDisease geneM1M212121313133213112321X A YX A X aX a YX a YX A YX a Y?X A X aX A Y间接诊断间接诊断基因诊断基因诊断M11222232122X A YX A X aX a YX a YX A YX a Y?间接诊断间接诊断基因诊断基因诊断M11232244122X A YX A X aX a YX a YX A YX a Y?Disease geneMarker 1Recombination?基因诊断基因诊断M1123122X A YX A X aX a YX a Y?间接诊断间接诊断基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断间接诊断的前提条件家系资料家系资料紧密连锁的多态位点紧密连锁的多态位点多态位点是杂合子状态多态位点是杂合子状态位点已知位点已知敬请批评指正！敬请批评指正！谢谢 谢！谢！