I相II相代谢-课件.ppt

1、I相II相代谢-PPT课件基本概念基本概念 药效动力学（药效动力学（pharmacodynamics,PD）药理学（药理学（pharmacology）药物动力学（药物动力学（pharmacokinetics,PK）机体维持自身平衡机体维持自身平衡 homeostasisADME过程过程 吸收吸收 Absorption 分布分布 药效药效Distribution 代谢代谢 Metabolism 排泄排泄Excretion v ADME药物的体内过程药物的体内过程药代动力学(Pharmacokinetics)原形药原形药代谢物代谢物分布分布Distribution吸收吸收Absorption代谢代

2、谢Metabolism代谢物代谢物排泄排泄Excretion一一.药物代谢与药物动力学药物代谢与药物动力学药物代谢（药物代谢（Drug Metabolism），即，即药物的生物转化，是指药物在生物药物的生物转化，是指药物在生物体内发生的有机化学反应，生物转体内发生的有机化学反应，生物转化的产物称为代谢物。化的产物称为代谢物。药物动力学（药物动力学（Pharmacokinetics）是是应用动力学原理研究药物在机体中应用动力学原理研究药物在机体中吸收、分布、代谢和排泄（吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的时间过程，它揭示了机体对药）的时间过程，它揭示了机体对药物的处置规律及这些处置对药物疗物的处

3、置规律及这些处置对药物疗效和毒性的影响。效和毒性的影响。一一.药物代谢与药物动力学药物代谢与药物动力学一一.药物代谢与药物动力学药物代谢与药物动力学作者：作者：曾苏曾苏主编主编出出 版版 社：社：浙江大学出版社浙江大学出版社参参 考考 资资 料料第第1 1章导言章导言第第2 2章章 药物的一相代谢及其分子酶学药物的一相代谢及其分子酶学第第3 3章章 药物的二相代谢及其分子酶学药物的二相代谢及其分子酶学第第4 4章小肠药物代谢章小肠药物代谢第第5 5章章 药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制第第6 6章药物代谢酶的调节章药物代谢酶的调节第第7 7章影响药物代谢的因素章影响药物代谢的因素第

4、第8 8章章 转运蛋白与药物的第三相代谢转运蛋白与药物的第三相代谢第第9 9章章 药物代谢酶类多态性及其基因组学药物代谢酶类多态性及其基因组学第第1010章章 代谢性药物相互作用代谢性药物相互作用第第1111章手性药物代谢章手性药物代谢第第1212章章 中药代谢中药代谢第第1313章章 药物代谢的药理与毒理药物代谢的药理与毒理第第1414章章 药物代谢实验和技术药物代谢实验和技术 作者：作者：王广基王广基主编主编出出 版版 社：社：化学工业出版社化学工业出版社内内 容容 提提 要要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drugs ADME)药物的一相代谢(phase

5、 I reaction)药物的二相代谢(phase II reaction)药物代谢部位及代谢酶(enzyme systems)Absorption:the movement of a drug from its site of administration into the blood stream.Distribution:the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body.Metabolism:the biotransformation of the drug in the body.Excreti

6、on:the removement of a drug and its metabolites from the body.-Pharmacokinetics排泄排泄(E)代谢代谢(M)分布分布(D)吸收吸收(A)药物代谢动力学药物代谢动力学第一节 药物代谢动力学 tC内内 容容 提提 要要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drugs ADME)药物的一相代谢(phase I reaction)药物的二相代谢(phase II reaction)药物代谢部位及代谢酶(enzyme systems)药物的体内转运药物的体内转运-Drugs ADME吸收吸收(A)分

7、布分布(D)代谢代谢(M)排泄排泄(E)第二节 药物的体内转运副作用副作用药物蓄积药物蓄积有效性有效性毒性毒性A-药物的吸收药物的吸收-Absorption口腔口腔胃胃肠肠直肠直肠血液循环血液循环肝脏肝脏 首过消除首过消除消化道消化道v药物吸收是指药物从药物吸收是指药物从给药部位给药部位进入进入血液循环血液循环的过程。的过程。v除了除了动脉动脉和和静脉静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。A-药物的吸收药物的吸收-Absorption第二节 药物的体内转运影响药物吸收的因素：v 药物制剂因素主要包括药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方

8、中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等。v 生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等。A-药物的吸收药物的吸收-影响因素第二节 药物的体内转运A-药物的吸收药物的吸收-吸收部位v药物在胃肠道中吸收药物在胃肠道中吸收小肠小肠大肠大肠十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠糖、氨基酸和脂肪糖、氨基酸和脂肪及大部分药物及大部分药物胆盐和维生素胆盐和维生素B12水份和盐类水份和盐类药物的主要药物的主要吸收部位吸收部位第二节 药物的体内转运其他药物吸收部位及相关剂型：其他药物吸收

9、部位及相关剂型：v1.口腔口腔(Buccal)粘膜粘膜贴膜剂、贴片剂贴膜剂、贴片剂v2.直肠直肠(Rectal)粘膜粘膜栓剂栓剂v3.透皮肤透皮肤(Transdermal)软膏、贴皮剂软膏、贴皮剂v4.肺部肺部气雾剂气雾剂v5.眼部眼部滴眼液滴眼液v6.鼻腔粘膜鼻腔粘膜喷雾剂、滴鼻剂喷雾剂、滴鼻剂v7.肌肉肌肉(Intramuscular)注射剂注射剂v8.皮下部位皮下部位(Subcutaneous)注射剂注射剂A-药物的吸收药物的吸收-吸收部位第二节 药物的体内转运v 下列给药途径中，一般说来，吸收最快的是下列给药途径中，一般说来，吸收最快的是()()，吸收最慢，吸收最慢的是的是()()：A

10、.吸入给药吸入给药 B.肌肉注射肌肉注射 C.皮下注射皮下注射 D.口服给药口服给药 E.皮肤给药皮肤给药 F.直肠给药直肠给药 想一想第二节 药物的体内转运AE静脉注射静脉注射 腹腔注射腹腔注射 吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌肉注射肌肉注射 皮下注射皮下注射 口服口服皮肤皮肤D-药物的分布药物的分布-Distribution药物血液循环脂肪,骨骼,毛发等血流量少的组织分布再分布D-药物的分布药物的分布-Distribution第二节 药物的体内转运硫喷妥硫喷妥先在血流量先在血流量大的脑中发挥麻醉大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪效应，然后向脂肪等组织转移，效应等组织转移，效应很快消失。很快消

11、失。分分布布1 1、分布、分布（distribution）2 2、影响药物分布、影响药物分布的因素的因素（4 4）与血浆蛋白的）与血浆蛋白的结合率结合率暂时失活暂时失活 分子变大分子变大可逆性可逆性（5 5）体内屏障）体内屏障血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障（2 2）与组织的亲和力）与组织的亲和力 （1 1）体液的）体液的pHpH值及药物的理化性质值及药物的理化性质（3 3）局部器官的血流量）局部器官的血流量D-药物的分布药物的分布第二节 药物的体内转运v 药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合。v 只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄，因此结合型药物

12、起着类似的药库作用。v 药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。游离态游离态结合态结合态血浆蛋白血浆蛋白（生物大分子）（生物大分子）药物分子药物分子（易透过血管）（易透过血管）（不能透过血管）（不能透过血管）D-药物的分布药物的分布-Distribution“储药库储药库”第二节 药物的体内转运v 药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合，称之为药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合，称之为结合型药物结合型药物，而未结，而未结合的药物称之为合的药物称之为游离药物游离药物。通常结合型与游离型处于动态平衡状态。通常结合型与游离型处于动态平衡状态。药物与血浆蛋白结合符合质量作用定律，即：药物

13、与血浆蛋白结合符合质量作用定律，即：v 在实际工作中通常用在实际工作中通常用血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率来反映药物与血浆蛋白亲和力的来反映药物与血浆蛋白亲和力的大小，大小，即：即：D-药物的分布药物的分布-血浆蛋白结合率D:为游离药物浓度为游离药物浓度P:血浆蛋白浓度血浆蛋白浓度PD:结合型药物浓度结合型药物浓度k1和和k2:表示结合常数和解离常数表示结合常数和解离常数K:平衡时的亲和力常数平衡时的亲和力常数第二节 药物的体内转运脑屏障的生理基础：-神经胶质细胞-脂质屏障 -无膜孔的毛细血管壁脑屏障的种类：-血液-脑组织屏障-血液-脑脊液屏障-脑脊液-脑组织屏障功能：保护中枢神经系统的化学环境

14、稳定脂溶性药物脂溶性药物水溶性及亲水性药物水溶性及亲水性药物D-药物的分布药物的分布-血脑屏障(BBB)第二节 药物的体内转运D-药物的分布药物的分布-胎盘屏障(PB)-胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)是是胎盘绒胎盘绒毛毛与与子宫血窦子宫血窦间的屏障。间的屏障。-由于母亲与胎儿间交换营养成分与由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些。体血流量少，进入胎儿循环慢一些。第二节 药物的体内转运v 药物与血浆蛋白结合：药物与血浆蛋白结合

15、：A.A.是疏松和可逆的是疏松和可逆的 B.B.蛋白结合率高的药物在体内消除较快蛋白结合率高的药物在体内消除较快 C.C.有饱和和置换现象有饱和和置换现象 D.D.结合后不能通过毛细血管壁结合后不能通过毛细血管壁 E.E.结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性想一想第二节 药物的体内转运M-药物的代谢药物的代谢-Metabolism药物进入机体后主要以两种方式消除：药物进入机体后主要以两种方式消除：v 药物药物不经任何代谢不经任何代谢而直接以而直接以原形原形随粪便和尿液随粪便和尿液排出体外；排出体外；v 部分药物在体内部分药物在体内经代谢经代谢后，再以

16、后，再以原形和代谢物原形和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。的形式随粪便和尿液排出体外。药物代谢反应的两个阶段：药物代谢反应的两个阶段：v 相反应相反应引入官能团，大多脂溶性药物经引入官能团，大多脂溶性药物经氧化，还原，水解氧化，还原，水解生成极性基团。生成极性基团。v 相反应相反应结合反应，化合物的极性基团或结合反应，化合物的极性基团或由一相反应生成极性基团由一相反应生成极性基团与内源物质结合与内源物质结合。M-药物的代谢药物的代谢-Metabolism第二节 药物的体内转运代代 谢谢I I相相IIII相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂

17、 亲水亲水 排泄M-药物的代谢药物的代谢-Metabolism 第二节 药物的体内转运E-药物的排泄药物的排泄-ExcretionE-药物的排泄药物的排泄-Excretion主动分泌主动分泌(Active Secretion)被动重吸收被动重吸收(Passive reabsorption)滤过滤过(Filtration)一、肾排泄一、肾排泄（renal excretion）v 1肾小球滤过v 2肾小管的主动分泌v 3肾小管的重吸收 二、二、胆汁排泄胆汁排泄（biliary excretion）三、三、粪排泄粪排泄(fecal excretion)四、其它途径四、其它途径v 乳汁、唾液和泪液、皮

18、肤和毛发第二节 药物的体内转运-肾小球滤过肾小球滤过 -肾小管分沘肾小管分沘 -肾小管主动再吸收肾小管主动再吸收 -肾小管被动再吸收肾小管被动再吸收 -尿中排泻尿中排泻 肾小管肾小管 上皮细胞上皮细胞肾小管上肾小管上皮细胞皮细胞肾小管管腔血血 液液血血 液液E-药物的排泄药物的排泄-肾排泄（renal excretion）肾排泄率肾排泄率滤过率分泌率重吸收率滤过率分泌率重吸收率 Feces excretionLiverGutPortal veinBile ductE-药物的排泄药物的排泄-胆汁排泄(biliary excretion)肝肠循环(hepato-enteral circulatio

19、n)第二节 药物的体内转运v 弱酸性药物阿司匹林过量中毒，为了加速其排泄，应采取弱酸性药物阿司匹林过量中毒，为了加速其排泄，应采取的措施是：的措施是：A.A.碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收 B.B.碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收 C.C.碱化尿液，使解离度增加，减少肾小管再吸收碱化尿液，使解离度增加，减少肾小管再吸收 D.D.酸化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收酸化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收想一想第二节 药物的体内转运思考思考是否所有药物均具有是否所有药物均具有A、D、M、E四大过

20、程？四大过程？第二节 药物的体内转运内内 容容 提提 要要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drugs ADME)药物的一相代谢(phase I reaction)药物的二相代谢(phase II reaction)药物代谢部位及代谢酶(enzyme systems)药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reaction第三节 药物的I相代谢v 生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为生物转化反应的类型有多种，其中氧化、还原、水解反应，称为I I相相反应。反应。结合反应称为结合反应称为IIII相反应。相反应。v 一般来说，药物先进行一般

21、来说，药物先进行I I相反应进行转化，如果极性依然较弱，则启相反应进行转化，如果极性依然较弱，则启动动IIII相反应，但有些药物可直接进行第相反应，但有些药物可直接进行第IIII相反应。相反应。v 肝细胞肝细胞微粒体、线粒体和胞液微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系，如系，如单加氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。单加氧酶系、胺氧化酶系和脱氢酶系。v 微粒体微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实并不是活细胞中的亚细胞结构（细胞器），而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种验室破碎分离得到的一种囊状膜结构，囊状膜结构，它是由它是

22、由细胞内质网的碎片形成细胞内质网的碎片形成的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。的，因此，微粒体相当于细胞内的内质网部分。药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reaction第三节 药物的I相代谢1)单加氧酶系单加氧酶系:v 存在于存在于微粒体微粒体中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。中，能催化烷烃、烯烃、芳烃和类固醇等多种物质进行氧化。v 该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子，使其中的一个氧原子加到作用物上，而另一个氧原子被用物上，而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。还原成水分子。

23、RH+O2+NADPH+H+R-OH+NADP+H2O v 由于一个氧分子发挥了两种功能，故将单加氧酶系又叫做由于一个氧分子发挥了两种功能，故将单加氧酶系又叫做混合功能氧化酶混合功能氧化酶。又。又因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为因底物的氧化产物是羟化物，所以该酶又称为羟化酶羟化酶。药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reaction第三节 药物的I相代谢2)胺氧化酶系胺氧化酶系:v 此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化此酶系存在于肝细胞线粒体中，可催化胺类药物胺类药物的氧化脱胺，生成相的氧化脱胺，生成相应应醛类醛类。反应通式如下：。反应通式如下：R-CH2-NH2+O2+H2

24、O R-CHO+NH3+H2O22H2O2 2H2O+O2 药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reaction第三节 药物的I相代谢3)醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：醇脱氢酶系和醛脱氢酶系：v 分布于肝细胞微粒体和胞液中的分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶（醇脱氢酶（ADH）和和醛脱氢酶醛脱氢酶（ALDH），均以，均以NAD+为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成为辅酶，可催化醇类氧化成醛，醛类氧化成酸。酸。相反应类型：相反应类型：药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reactionv（一）氧化反应（一）氧化反应 a.a.微粒体酶系催化的反应：微粒体酶系催化的反应：C C

25、原子氧化原子氧化 ,杂原子氧化杂原子氧化 b.b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。粒体酶系的氧化。v（二）还原反应（二）还原反应 v（三）水解反应（三）水解反应v（四）水合反应（四）水合反应第三节 药物的I相代谢芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应:利多卡因利多卡因药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N

26、-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应 a.a.微粒体酶系催化的反应微粒体酶系催化的反应第三节 药物的I相代谢戊巴比妥戊巴比妥脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应:I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I

27、I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢苯并芘苯并芘4,5-环氧化合物环氧化合物环氧化反应环氧化反应:I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢地西泮地西泮脱烷基反应：脱烷基反应：药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢I相代谢反应类型

28、相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应苯丙胺苯丙胺氧化脱氨基反应：氧化脱氨基反应：I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香

29、化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢3-甲基吡啶甲基吡啶N-氧化反应：氧化反应：I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢氯丙嗪氯丙嗪S-氧化反应：氧化反应：I相代谢反应类型相代

30、谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢对硫磷对硫磷硫代磷酸酯氧化反应：硫代磷酸酯氧化反应：I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反

31、应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢氟烷氟烷脱卤素反应：脱卤素反应：I相代谢反应类型相代谢反应类型：1.脂肪族化合物的羟化反应脂肪族化合物的羟化反应2.硫代磷酸酯氧化反应硫代磷酸酯氧化反应3.氧化脱氨基反应氧化脱氨基反应4.S-氧化反应氧化反应5.N-氧化反应氧化反应6.脱烷基反应脱烷基反应7.脱卤素反应脱卤素反应8.芳香化合物的羟化反应芳香化合物的羟化反应9.环氧化反应环氧化反应药物的药物的I I相代谢相代谢-氧化反应第三节 药物的I相代谢相

32、反应类型：相反应类型：药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reactionv（一）氧化反应（一）氧化反应 a.a.微粒体酶系催化的反应：微粒体酶系催化的反应：C C原子氧化原子氧化 ,杂原子氧化杂原子氧化 b.b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。粒体酶系的氧化。v（二）还原反应（二）还原反应 v（三）水解反应（三）水解反应v（四）水合反应（四）水合反应第三节 药物的I相代谢药物的药物的I I相代谢相代谢-还原反应第三节 药物的I相代谢v 肝细胞微粒体内存在的还原酶，主要有硝基

33、还原酶和偶氮还原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类。v 还原反应所需的氢由NADH或NADPH提供。氯霉素氯霉素可被微粒体酶可被微粒体酶 还原的化合物：还原的化合物：含含 氮氮 化化 合合 物物硝硝 基基 化化 合合 物物环环 氧氧 化化 物物杂杂 环环 化化 合合 物物卤卤 化化 物物v 微粒体酶催化的还原反应：水合氯醛水合氯醛v 非微粒体酶催化的还原反应：药物的药物的I I相代谢相代谢-还原反应第三节 药物的I相代谢相反应类型：相反应类型：药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reactionv（一）氧化反应（一）氧化反应 a.a.微粒体酶系催化的反应：微粒体酶系催化的反

34、应：C C原子氧化原子氧化 ,杂原子氧化杂原子氧化 b.b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。粒体酶系的氧化。v（二）还原反应（二）还原反应 v（三）水解反应（三）水解反应v（四）水合反应（四）水合反应第三节 药物的I相代谢药物的药物的I I相代谢相代谢-水解反应第三节 药物的I相代谢v 肝细胞微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分别催化酯类、酰胺类、肼类或氨基甲酸类化合物的水解。酯的水解：酯的水解：普鲁卡因胺普鲁卡因胺酰胺的水解：酰胺的水解：单乙氨乙酰二甲苯胺单乙氨

35、乙酰二甲苯胺药物的药物的I I相代谢相代谢-水解反应第三节 药物的I相代谢肼类和氨基甲酸类的水解：肼类和氨基甲酸类的水解：异烟肼异烟肼药物的药物的I I相代谢相代谢-水解反应第三节 药物的I相代谢相反应类型：相反应类型：药物的药物的I I相代谢相代谢-phase I reactionv（一）氧化反应（一）氧化反应 a.a.微粒体酶系催化的反应：微粒体酶系催化的反应：C C原子氧化原子氧化 ,杂原子氧化杂原子氧化 b.b.非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微非微粒体酶系催化的反应：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。粒体酶系的氧化。v（二）还原反应（二

36、）还原反应 v（三）水解反应（三）水解反应v（四）水合反应（四）水合反应第三节 药物的I相代谢苯并芘苯并芘4,5-环氧化合物环氧化合物药物的药物的I I相代谢相代谢-水合反应第三节 药物的I相代谢-特殊的水解反应特殊的水解反应-环氧化合物容易发生环氧化合物容易发生-形成反式临二醇结构形成反式临二醇结构内内 容容 提提 要要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drugs ADME)药物的一相代谢(phase I reaction)药物的二相代谢(phase II reaction)药物代谢部位及代谢酶(enzyme systems)II相反应生理意义：v 经过相反应

37、,毒物可能带有一些极性基团,如羟基、羧基等；II相反应是在此基础上再引入一个强酸基团,如葡萄糖醛酸、硫酸等。v 使有毒化学物某些功能基团失活;v 使化合物水溶性增加,很快由肾脏排出,结合反应是一种解毒反应。药物的药物的IIII相代谢相代谢-phase II reaction第四节 药物的II相代谢药物的药物的IIII相代谢相代谢-phase II reactionv在人及大多数哺乳动物中常见的结合反应类型:第四节 药物的II相代谢其中以其中以葡萄糖醛酸、硫酸和酰基葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合的结合反应最为重要，反应最为重要，尤以尤以葡萄糖醛酸的结合反应葡萄糖醛酸的结合反应最为最为普遍普遍！v

38、葡萄糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在UDPG脱氢酶的催化下经两次脱氢生成。v 在肝细胞内质网中有葡萄糖醛酸基转移酶，能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子上（如醇、酚、胺、羧基化合物等），生成葡萄糖醛酸苷，使原有活性丧失和使水溶性增加，易从尿和胆汁中排出。药物的药物的IIII相代谢相代谢-葡萄糖醛酸结合反应药物的药物的IIII相代谢相代谢-葡萄糖醛酸结合反应O-葡醛酸苷化（葡醛酸苷化（O-glucuronadition）：）：N-葡醛酸苷化（葡醛酸苷化（N-glucuronadition）：）：S-葡醛酸苷化（葡

39、醛酸苷化（S-glucuronadition）：）：水杨酸水杨酸磺胺磺胺双硫仑双硫仑第四节 药物的II相代谢药物的药物的IIII相代谢相代谢-乙酰化反应第四节 药物的II相代谢v 肝细胞液中含有乙酰基转移酶，可催化芳香胺类物质（苯胺、磺胺、异烟肼等）与乙酰基结合，形成乙酰化物。v 乙酰基来自乙酰辅酶A。药物的药物的IIII相代谢相代谢-硫酸结合反应第四节 药物的II相代谢v 硫酸的供体是3-磷酸腺苷5-磷酰硫酸（又称活性硫酸，PAPS），是由含硫氨基酸经氧化分解产生无机硫酸，然后硫酸和ATP反应生成PAPS。v 在硫酸转移酶的催化下，PAPS分子中的硫酸基转移到醇、酚、芳香胺类和固醇类物物质上

40、，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或灭活。例如雌酮就是与PAPS反应生成雌酮硫酸酯而灭活。药物的药物的IIII相代谢相代谢-甲基化反应第四节 药物的II相代谢v 少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质可经甲基化而被代谢。甲基结合反应由甲基转移酶催化，这些酶存在于肝细胞微粒体及胞液。v S-腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的供体。v 例如去甲肾上腺素经甲基化生成肾上腺素的反应：（SAM）药物的药物的IIII相代谢相代谢-氨基酸结合反应羧酸类的氨基酸结合反应：羧酸类的氨基酸结合反应：第四节 药物的II相代谢v 有些外源性毒物、药物或内源性代谢物的羧基被激活成酰基辅酶A后，可与氨基酸的氨基结合。v 例如苯

41、甲酰甘氨酸的结合反应：v 谷胱甘肽-S-转移酶能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、环氧化物等结合，降低此类化合物的毒性，对机体起保护作用。v 与GSH结合形成的产物，通常在肝内进一步代谢，最后生成硫醚尿酸，从胆汁和尿液排泄。药物的药物的IIII相代谢相代谢-谷胱甘肽(GSH)结合反应硫醚尿酸的形成硫醚尿酸的形成药物的药物的IIII相代谢相代谢-谷胱甘肽(GSH)结合反应R=环氧化物环氧化物卤代芳香烃卤代芳香烃不饱和的脂肪烃不饱和的脂肪烃第四节 药物的II相代谢 是否所有的是否所有的IIII相代谢反应均使代谢物的极性增加？相代谢反应均使代谢物的极性增加？促进药物排除体外？促进药物排除

42、体外？想一想第二节 药物的体内转运内内 容容 提提 要要药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药物的体内转运(Drugs ADME)药物的一相代谢(phase I reaction)药物的二相代谢(phase II reaction)药物代谢部位及代谢酶(enzyme systems)人人体体药药物物代代谢谢部部位位示示意意图图肝脏微粒体酶（氧化、结合）肝脏微粒体酶（氧化、结合）肝外微粒体酶（氧化、结合）肝外微粒体酶（氧化、结合）肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫肝脏非微粒体酶（乙酰化、硫酸化、酸化、GSHGSH、水解、氧化、水解、氧化/还还原、醇原、醇/醛脱氢酶）醛脱氢酶）药物代谢部位及

43、代谢酶药物代谢部位及代谢酶第五节 药物代谢部位及代谢酶一药物在肝脏的代谢及其代谢酶一药物在肝脏的代谢及其代谢酶v 肝脏肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物是药物的主要代谢器官，它富含药物相代谢和相代谢和相相代谢所需的各种酶；代谢所需的各种酶；v 肝脏中参与药物代谢的几种重要的肝脏中参与药物代谢的几种重要的相和相和相代谢酶相代谢酶:药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-药物的肝脏代谢药物的肝脏代谢第五节 药物代谢部位及代谢酶v 催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的微粒体微粒体部分，部部分，部分存在于分存在于线粒体和可溶性线粒体和可溶性部分。部分。v 亚细胞

44、器示意图亚细胞器示意图:溶酶体溶酶体线粒体线粒体核仁核仁核核内质网内质网药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-药物的肝脏代谢药物的肝脏代谢第五节 药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-肝脏中的代谢酶肝脏中的代谢酶v 在肝脏中参与药物代谢的在肝脏中参与药物代谢的相和相和相代谢酶中以相代谢酶中以P450酶酶最为重要，它最为重要，它是一种以是一种以铁卟啉为辅基铁卟啉为辅基的蛋白质；的蛋白质；v 细胞色素细胞色素P450是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一，是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一，P450,意即一种意即一种在在450nm处有最大吸收峰处有最大吸收峰的细胞色素（的细胞色

45、素（P是是Pigment的缩写），主要催的缩写），主要催化药物的化药物的氧化反应氧化反应；v 这种氧化酶从还原型辅酶这种氧化酶从还原型辅酶及细胞色素及细胞色素 b5 获得两个获得两个H+，另外接受两，另外接受两个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合结合成水：成水：RH+NADPH+O2+2H+ROH+NADP+H2O v 反应既需要氧化剂（分子氧）也需要还原剂（反应既需要氧化剂（分子氧）也需要还原剂（NADPH），因此被命），因此被命名为名为“混合功能氧化酶混合功能氧化酶”（mixed-function oxidas

46、es,MFO）；）；v 由于反应没有相应的还原产物，该酶又称为由于反应没有相应的还原产物，该酶又称为单加氧酶单加氧酶。第五节 药物代谢部位及代谢酶v P450P450酶是一个多功能的酶系酶是一个多功能的酶系 可以催化可以催化6060种以上的代谢反应，它可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯种以上的代谢反应，它可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶、酯酶等催化代谢反应酶等催化代谢反应v 对底物的结构特异性不强对底物的结构特异性不强 可代谢各种类型化学结构的底物，每一种可代谢各种类型化学结构的底物，每一种P450P450酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底酶都有广泛的底物，既能代谢大分子底物

47、，也能代谢小分子的底物物，也能代谢小分子的底物v 存在明显的种属、性别和年龄的差异存在明显的种属、性别和年龄的差异 不同种属的不同种属的P450P450同工酶的组成不同，因此药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径同工酶的组成不同，因此药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的和代谢产物可能是不同的v 具有多型性具有多型性 每种哺乳动物至少有每种哺乳动物至少有3030种以上的种以上的P450P450酶酶v 具有多态性（具有多态性（polymorphismspolymorphisms）同一种属的不同个体间某一同一种属的不同个体间某一P450P450酶的活性存在较大的差异酶的活性存

48、在较大的差异v 具有可诱导和可抑制性具有可诱导和可抑制性药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-细胞色素细胞色素P450酶酶第五节 药物代谢部位及代谢酶v 人肝微粒体中参与药物代谢的人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶相对比较简单酶相对比较简单v 主要有主要有CYP1A、CYP2A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和和CYP3A。v CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及及CYP3A4参与了近参与了近90%药物的药物的代谢代谢药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-细胞色素细胞色素P450酶酶第五节 药物代谢部位及代谢酶二二.药物的肠代谢药

49、物的肠代谢 v 药物在肠中主要形成药物在肠中主要形成结合产物结合产物v 药物的肠代谢（包括药物的肠代谢（包括相代谢和相代谢和相代谢）常常导致相代谢）常常导致首关首关效应效应，使药物的生物利用度降低，使药物的生物利用度降低v 肠粘膜药物代谢酶具有肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性饱和性和可诱导性药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-药物的肝外代谢药物的肝外代谢第五节 药物代谢部位及代谢酶三三.药物的肾代谢药物的肾代谢 药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-药物的肝外代谢药物的肝外代谢主要为主要为II II相代谢酶相代谢酶第五节 药物代谢部位及代谢酶四四.药物的肺代谢药物的肺代谢v P4

50、50酶、水解酶、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等、酶、水解酶、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等、UGTs和和STs五五.药物的脑代谢药物的脑代谢v P450酶、黄素单加氧酶（酶、黄素单加氧酶（FMO）、）、MAO和酮还原酶；和酮还原酶；相代谢酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转相代谢酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转移酶移酶六六.药物在其他组织的代谢药物在其他组织的代谢v 血浆、胎盘、皮肤、眼和脾脏血浆、胎盘、皮肤、眼和脾脏药物代谢部位及代谢酶药物代谢部位及代谢酶-药物的肝外代谢药物的肝外代谢第五节 药物代谢部位及代谢酶问题优化系统暴露差生物利用度低分布清除首过消除吸收分