《肺隐球菌》课件.ppt

1、肺隐球菌PPT课件病史特点病史特点 患者患者:男性，男性，2424岁，大学毕业，未婚岁，大学毕业，未婚 主诉：间断发热伴咳嗽主诉：间断发热伴咳嗽1 1月，于月，于20122012年年5 5月月2 2 日入院日入院 既往：体健既往：体健现病史现病史 入院前入院前1 1月发热，体温月发热，体温3838，伴咳嗽，咳白粘痰，量不多，伴咳嗽，咳白粘痰，量不多，深吸气时左侧胸部疼痛深吸气时左侧胸部疼痛 间断静脉滴注莫西沙星治疗，症状稍好转，偶有低热。间断静脉滴注莫西沙星治疗，症状稍好转，偶有低热。检查胸检查胸CTCT：左肺下叶大片实变影，并周围磨玻璃密度影，右：左肺下叶大片实变影，并周围磨玻璃密度影，右下

2、肺多发结节影。下肺多发结节影。气管镜：镜下诊断大致正常。于左下叶后基底段行肺活检。气管镜：镜下诊断大致正常。于左下叶后基底段行肺活检。病理回报：病理回报：“左下叶后基底段肺霉菌病左下叶后基底段肺霉菌病”。组织特检示：。组织特检示：PASPAS染色和六胺银染色（染色和六胺银染色（+）。）。初步诊断初步诊断 肺霉菌病肺霉菌病疑问疑问 患者青年男性，既往体健，无任何基础疾病，如患者青年男性，既往体健，无任何基础疾病，如何会造成霉菌感染？何会造成霉菌感染？病理诊断：肺霉菌病，诊断明确！那么到底是哪病理诊断：肺霉菌病，诊断明确！那么到底是哪种霉菌的感染？种霉菌的感染？是撒网捕鱼？还是有的放矢？是撒网捕鱼

3、？还是有的放矢？如何去做？如何去做？沟通沟通 与病理科沟通与病理科沟通 探究霉菌种类，是否能通过特殊染色找出答案探究霉菌种类，是否能通过特殊染色找出答案 与患者谈话沟通与患者谈话沟通 1.1.继续追问病史，特别是全身疾病史，家族倾向继续追问病史，特别是全身疾病史，家族倾向性疾病史，很重要的个人史，特殊接触史性疾病史，很重要的个人史，特殊接触史 2.2.建议患者到北京协和医院病理科会诊建议患者到北京协和医院病理科会诊 耐心等待结果，进行针对性治疗耐心等待结果，进行针对性治疗临床及检查提示临床及检查提示 患者于近三年多次冶游史（异性伴侣），最后一患者于近三年多次冶游史（异性伴侣），最后一次接触正处

4、于窗口期内。曾三次查次接触正处于窗口期内。曾三次查HIVHIV均提示阴性。均提示阴性。我院病理科老师分析：该霉菌倾向隐球菌，但我我院病理科老师分析：该霉菌倾向隐球菌，但我院不能做进一步检查院不能做进一步检查 北京协和医院病理会诊意见：北京协和医院病理会诊意见：“肺组织中可见真肺组织中可见真菌性肉芽肿改变，结合特染（尤其是黏液卡红染菌性肉芽肿改变，结合特染（尤其是黏液卡红染色菌体阳性）符合隐球菌感染。特染：色菌体阳性）符合隐球菌感染。特染：PASPAS（+）六胺银（六胺银（+）黏液卡红（）黏液卡红（+）”。确诊确诊 肺隐球菌病肺隐球菌病住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查

5、情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况住院期间检查情况脑脊液常规，生化脑脊液常规，生化（两次）：（两次）：正常正常脑脊液墨汁染色脑脊液墨汁染色（两次）：（两次）：阴性阴性头颅头颅CT:CT:未见异常未见异常治疗治疗氟康唑氟康唑800mg Qd 800mg Qd 静脉点滴，第一天静脉点滴，第一天氟康唑氟康唑400mg Qd 400mg Qd 静脉点滴，持续静脉点滴，持续8 8周周氟康唑氟康唑150mg Bid 150mg Bid 口服，持续至今口服，持续至今胸胸CT-CT-治疗前治疗前胸胸CT-CT-治疗后治疗后141

6、4天天胸胸CT-CT-治疗后治疗后1414天天隐球菌隐球菌病诊治策略病诊治策略概概 述（一）述（一）20 单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，直径约直径约215m215m。条件致病性真菌，广泛分布于条件致病性真菌，广泛分布于自然界，鸽粪、土壤及腐木是自然界，鸽粪、土壤及腐木是重要的传染源。重要的传染源。气溶胶颗粒吸入是最主要的进气溶胶颗粒吸入是最主要的进入人体的方式入人体的方式。概概 述（二）述（二）隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病 引起人类感染的隐球菌主要为引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌新型隐球菌 主要包括主要包括3 3个变种，个变种

7、，新生变种、格特变新生变种、格特变种、种、格鲁比变种格鲁比变种 中国以新生变种为主中国以新生变种为主 最常见的感染部位是最常见的感染部位是中枢神经系统中枢神经系统 其次为其次为肺部和皮肤肺部和皮肤酵母菌菌种分布酵母菌菌种分布(含隐球菌，含隐球菌，N=805)N=805)CHIFNET2010CHIFNET2010研究流行病学结果研究流行病学结果 2010 CHIFNET 2010 CHIFNET药敏测定结果药敏测定结果菌种菌种总总数数药物药物S%S-DD%R%白色念珠菌白色念珠菌277氟康唑氟康唑98.20.71.1近平滑念珠菌近平滑念珠菌157氟康唑氟康唑96.81.31.9热带念珠菌热带念

8、珠菌117氟康唑氟康唑92.31.76光滑念珠菌光滑念珠菌109氟康唑氟康唑61.52216.5克柔念珠菌克柔念珠菌19氟康唑氟康唑15.8084.2新型隐球菌新型隐球菌66氟康唑氟康唑90.936.1罗伦隐球菌罗伦隐球菌4氟康唑氟康唑10000 2010 CHIFNET 2010 CHIFNET药敏测定结果，全国药敏测定结果，全国1212家中心家中心中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染概况中枢神经系统隐球菌感染概况 中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染 包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型 全球每年约有100万H

9、IVHIV相关性隐脑患者相关性隐脑患者 国内多散发、非AIDS人群为主,AIDS脑脊液标本菌种分布脑脊液标本菌种分布(N=61)(N=61)CHIFNET2010CHIFNET2010研究流行病学结果研究流行病学结果隐球菌脑膜炎临床表现隐球菌脑膜炎临床表现 一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展 主要表现：发热发热、渐进性头痛渐进性头痛、精神和神经症状精神和神经症状 （精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿 约20患者有意识改变，13的患者伴视力丧失 13的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染隐球菌脑膜炎极易被误诊隐球菌脑膜

10、炎极易被误诊隐球菌脑膜炎误诊率极高隐球菌脑膜炎误诊率极高 误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多 结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难 医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌 实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞 为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验乳胶凝集试验和和墨汁涂片墨汁涂片染色染色压力m mH2O外观蛋 白定性蛋白定量g/L葡萄糖mmol/L氯 化物mmol/L细胞计数及分类106/L病原菌正 常成人9 0-180透明（-）0.2-0.452.5-4

11、.51 2 0-1300-8,多为淋巴细胞无化脑显著增高混浊,脓性+以上显著增加明显减少或消失稍低显著增加,数千,以中性粒细胞为主可发现病原菌结脑增高微混,呈毛 玻 璃状+增加减少明 显减少数十或数百,早-中性粒细胞为主,后-淋巴细胞为主可找到抗酸杆菌病脑稍增高清 晰 或微混+轻度增加正常正常数十或数百,以淋巴细胞为主无新隐球菌新隐球菌脑膜炎脑膜炎显显著著增增高高清晰或清晰或微混微混+降低降低增加，以淋巴细胞为主增加，以淋巴细胞为主新型隐新型隐球菌球菌轻度增轻度增加加降低降低脑脊液检查比较脑脊液检查比较肺肺隐球菌感染隐球菌感染肺隐球菌病概况肺隐球菌病概况 HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为

12、610%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.40.9/10万 国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势 发病率男女之比约为2:1,发病年龄为2065岁肺隐球菌病的易感人群肺隐球菌病的易感人群32 T细胞介导的免疫缺陷患者HIV/AIDS患者（1020）移植相关免疫抑制状态 糖皮质激素治疗患者 血液系统恶性肿瘤/癌症化疗患者 其他基础疾病：未控制的糖尿病、肝炎性或酒精性肝硬化、胶原血管/结缔组织疾病非免疫抑制人群肺隐球菌病同样存在隐球菌进入肺内的转归隐球菌进入肺内的转归 隐球菌进入肺内 宿主免疫状态隐球菌毒力、数量清除隐形感染或定植播散：CNS因肺部症状就诊而发现无症状，因体检而

13、发现自愈肺隐球菌病临床表现肺隐球菌病临床表现肺隐球菌病临床表现无特异性肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为根据临床表现可分为:(1)(1)无症状型无症状型:常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)(2)慢性型慢性型:常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)(3)急性型急性型:表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症 非免疫抑制宿主肺隐球菌病的非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CTCT表现表现35 肺结节肺结节/肿块最常见的表现肿块最常见的表现边界清晰、

14、轮廓光滑、边界清晰、轮廓光滑、直径多在直径多在5 530mm30mm之间、之间、多发多发分布以胸膜下、肺外带及分布以胸膜下、肺外带及 肺下叶较常见肺下叶较常见多数结节和多数结节和(或或)肿块周边有磨玻璃样影晕征肿块周边有磨玻璃样影晕征少数可呈分叶状少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势肺隐球菌病的其他肺隐球菌病的其他CTCT表现表现36 其他发生率相对较低的表现其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变实变,病灶

15、内可见支气管充气征病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞空洞：厚壁空洞,洞壁光整洞壁光整胸腔积液胸腔积液纵隔纵隔/肺门淋巴结肿大肺门淋巴结肿大间质性肺炎间质性肺炎 （粟粒小结节（粟粒小结节/网格结节）网格结节）多见于多见于免疫抑免疫抑制宿主制宿主隐球菌病诊断隐球菌病诊断38隐球菌病诊断隐球菌病诊断临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养 金标准涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等隐球菌病隐球菌病治疗治疗隐球菌病的治疗隐球菌病的治疗IDSAIDSA隐球菌病治疗指南隐球菌病治疗指南(2010(2010年年)IDSAIDSA：美国感染病协会：美国感染病协会HIVHIV感染

16、人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见推荐意见治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据诱导治疗诱导治疗 AmBd(每日每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每日每日100 mg/kg)a 首选首选2周周A-I 脂质体脂质体AmB(每日每日3-4 mg/kg)或或ABLC(每日每日5 mg/kg，监测肾功能，监测肾功能)+氟胞嘧氟胞嘧啶啶(每日每日100 mg/kg)a2周周B-II AmBd(每日每日0.7-1.0 mg/kg)或脂质体或脂质体AmB(每日每日34 mg/kg)或或 ABLC(每日每日5 mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者，不能耐受氟

17、胞嘧啶的患者)4-6周周B-II可选择的诱导治疗可选择的诱导治疗 AmBd+氟康唑氟康唑B-I 氟康唑氟康唑+氟胞嘧啶氟胞嘧啶B-II 氟康唑氟康唑B-II 伊曲康唑伊曲康唑C-II巩固治疗巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400 mg)首选首选8周周A-I维持治疗：氟康唑维持治疗：氟康唑(每日每日200 mg)首选首选1年年cA-I可选择的维持治疗：可选择的维持治疗：伊曲康唑伊曲康唑(每日每日400 mg)d1年年cC-I AmBd(每周每周1 mg/kg)d1年年cC-Ia a 开始抗真菌治疗后进行开始抗真菌治疗后进行HAARTHAART治疗治疗210210周。周。b b 在一些首选推荐治疗

18、不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。在一些首选推荐治疗不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。c c 随着随着HAARTHAART的成功应用，抗真菌治疗至少的成功应用，抗真菌治疗至少1 1年，年，CD4CD4细胞计数细胞计数100/L100/L，病毒负荷低或检测不到，病毒负荷低或检测不到3 3个月。个月。d d 劣于首选推荐。劣于首选推荐。器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见的抗真菌治疗推荐意见治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据诱导治疗诱导治疗 诱导治疗诱导治疗a：脂质体脂质体

19、AmB(每日每日3-4 mg/kg)或或ABLC(每日每日5 mg/kg)+氟胞嘧氟胞嘧啶啶(每日每日100 mg/kg)2周周B-III可选择的诱导治疗可选择的诱导治疗 脂质体脂质体AmB(每日每日6 mg/kg)或或 ABLC(每日每日5 mg/kg)4-6周周B-III AmBd(每日每日0.7 mg/kg)b4-6周周B-III巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400-800mg)8周周B-III维持治疗：维持治疗：氟康唑氟康唑(每日每日200-400mg）6个月个月-1年年B-IIIABLCABLC，两性霉素，两性霉素B B脂质体复合物；脂质体复合物；AmBAmB，两性霉素，

20、两性霉素B B；AmBdAmBd，两性霉素，两性霉素B B脱氧胆酸盐。脱氧胆酸盐。a a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b b 许多器官移植受者使用许多器官移植受者使用AmBdAmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。2器官移器官移植者植者3非非HIVHIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议脑炎抗真菌治疗推荐建议非非HIVHIV感感染、非移染、非移植患者植患者治疗方案治

21、疗方案疗程疗程证据证据诱导治疗诱导治疗 AmBd(每日每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每日每日100 mg/kg)4周周a,bB-II AmBd(每日每日0.71.0 mg/kg)c6周周a,bB-II 脂质体脂质体AmB(每日每日3-4 mg/kg)或或 ABLC(每日每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可氟胞嘧啶，如有可能能d4周周a,bB-III AmBd(每日每日0.7 mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每日每日100 mg/kg)e2周周B-II巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400-800mg)f8周周B-III维持治疗：维持治疗：氟康唑氟康唑(每日每日

22、200 mg)b6-12个月个月B-IIIa a 无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2 2周后周后CSFCSF培养阴性的脑膜炎患者治疗培养阴性的脑膜炎患者治疗4 4周，在治疗的后周，在治疗的后2 2周，使用周，使用AmBAmB脂脂质体剂型代替质体剂型代替AmBdAmBd治疗。治疗。b b 诱导治疗后使用氟康唑每日诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg200 mg预防复发，推荐巩固治疗。预防复发，推荐巩固治疗。c c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。不能耐受氟胞嘧啶的患者。d d 不能耐受不能耐受AmBdAmBd的患者。的患者。e e 治疗失败

23、风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2 2周的抗真菌联合治周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。疗获得很好的临床疗效。f f 如使用了如使用了2 2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日每日800 mg)800 mg)。非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议患者分组患者分组治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据合并轻到中度合并轻到中度肺隐球菌病肺隐球菌病的免疫抑制患者的

24、免疫抑制患者和免疫功能正常患者和免疫功能正常患者氟康唑氟康唑(每日每日400 mg)6-12个个月月B-III合并重度合并重度肺隐球菌病肺隐球菌病的免疫抑制患者的免疫抑制患者a和免和免疫功能正常患者疫功能正常患者同同CNS疾病疾病12个月个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者非脑膜、非肺部隐球菌病患者 隐球菌血症患者隐球菌血症患者同同CNS疾病疾病12个月个月B-III CNS疾病被排除、无真菌血症、仅有疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日氟康唑每日400 mg6-12个个月月B-IIICNSCNS，中枢神经系统。，

25、中枢神经系统。a a 应通过腰穿直接排除应通过腰穿直接排除CNSCNS疾病。疾病。脑隐病人颅压增高：脑隐病人颅压增高：HIVHIV阴性和阴性和HIVHIV阳性的隐球菌性脑膜炎的患者中，超阳性的隐球菌性脑膜炎的患者中，超过过50%50%的患者有颅压增高的患者有颅压增高 原因原因:a:CNS a:CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使了蛛网膜颗粒中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使了蛛网膜颗粒对对CSFCSF的重吸收减少；的重吸收减少；b:b:脑膜炎症，隐球菌球或罕见的脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSFCSF交通阻塞等导致的脑积水交通阻塞等导致的脑积水 积极、有效地控制颅压可以显著减少积极、有效

26、地控制颅压可以显著减少HIVHIV阴性或阳性患阴性或阳性患者隐球菌脑膜炎的病死率和各种神经系统并发症的发者隐球菌脑膜炎的病死率和各种神经系统并发症的发生生 颅压增高的处理：颅压增高的处理：药物治疗药物治疗:糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等 脑脊液引流脑脊液引流 :对于各种顽固性高颅内压有效，如通过连续的腰穿间断引流对于各种顽固性高颅内压有效，如通过连续的腰穿间断引流CSFCSF、腰、腰椎置管引流、脑室腹腔分流椎置管引流、脑室腹腔分流 IDSA2010IDSA2010版隐球菌感染治疗指南中的研究显示，腰穿间断引流版隐球菌感染治疗指南中的研究显示，腰穿间断引流CSFCSF是

27、目前最为有效、快速的降颅内压的方法，而药物治疗降颅压的长是目前最为有效、快速的降颅内压的方法，而药物治疗降颅压的长期效果不明确期效果不明确 其他并发症处理其他并发症处理视、听神经损害视、听神经损害静脉用两性霉素静脉用两性霉素B B副作用：副作用：静脉炎、发热、寒战：地塞米松静脉炎、发热、寒战：地塞米松低钾：补钾低钾：补钾肝肾损害：及时复查肝肾损害：及时复查便秘：通便，防止脑疝便秘：通便，防止脑疝鞘内用两性霉素鞘内用两性霉素B B副作用：副作用：腰腿痛、尿滞留：热敷、镇痛、地塞米松腰腿痛、尿滞留：热敷、镇痛、地塞米松肌肉萎缩：锻炼肌肉萎缩：锻炼氟康唑治疗隐球菌感染的优势氟康唑治疗隐球菌感染的优势

28、 体外药敏：对隐球菌敏感率高，耐药率低耐药率低 组织分布广泛，脑脊液与血浆浓度比值高达50-90%，肺上皮细胞衬液浓度与血浆浓度比值100%100%安全性和耐受性好，肝肾毒性低安全性和耐受性好，肝肾毒性低 给药方便，一天给药一次 口服生物利用度高，可以片剂序贯口服生物利用度高，可以片剂序贯 经济性好，性价比高性价比高 2010 IDSA 隐球菌病指南和2010 国内隐球菌诊治专家共识一致推荐：氟康唑氟康唑作为治疗隐球菌性脑膜炎巩固隐球菌性脑膜炎巩固和维持治疗阶段和维持治疗阶段的首选药物，首选药物，可作为诱导方案三联的药物之一；氟康唑氟康唑作为治疗肺隐球菌病首选药物肺隐球菌病首选药物。总总 结结 隐球菌病近年来发病率在增高，主要发病部隐球菌病近年来发病率在增高，主要发病部位是中枢系统和肺部。位是中枢系统和肺部。隐球菌感染临床表现不典型，误诊率较高，隐球菌感染临床表现不典型，误诊率较高，血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测敏感率血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测敏感率和特异性高，且可作为确诊标准。和特异性高，且可作为确诊标准。隐球菌感染的治疗疗程较长，一般至少需要隐球菌感染的治疗疗程较长，一般至少需要6-126-12个月。个月。感谢下感谢下载载