医科大学精品课件：6药化NSAIDs.ppt

1、(Antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents),前列腺素 Prostaglandin PG,炎症,发热,疼痛,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2,PGH2,环氧化酶,磷脂酶,病理性刺激,PGE2,PGD2,PGF2a,TXA2,发热 炎症 疼痛,PGI2,血管扩张 增敏疼痛,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2,PGH2,非甾体抗炎药,环氧化酶,磷脂酶,病理性刺激,PGD2,TXA2,PGE2,PGF2a,发热 炎症 疼痛,PGI2,血管扩张 增敏疼痛,非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧化酶来阻断前列腺素在体内的合成，从

2、而达到解热、镇痛、抗炎的效果,解热作用 可以使发热的体温降至正常，而对正常体温无影响 镇痛作用 主要作用于外周，无成瘾性。只对牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。 抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎症介质，此类药通过阻断PG合成达到抗炎作用。,解热镇痛药的分类,水杨酸类，如阿司匹林 苯胺类，如扑热息痛,一 水杨酸类解热镇痛药,公元前15世纪,古希腊人用咀嚼柳树皮减轻疼痛,1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用,1897年德国Bayer公司的Hoffmann合成出阿司匹林，1899年推向市场,水杨酸类发展历史,代表药物：阿司匹林（Aspir

3、in）,水杨酸,基本特征结构单元：水杨酸,邻羟基苯甲酸,阿司匹林,2-(乙酰氧基)苯甲酸,阿司匹林作用机制,阿司匹林的乙酰基转移到环氧酶上，并以共价键与环氧酶结合，对环氧酶产生不可逆性抑制 区别与其它非甾体抗炎药,阿司匹林遇湿气即缓慢水解,阿司匹林的理化性质,可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，同时分解,阿司匹林的理化性质,保存注意事项,水解,阿司匹林的理化性质,蓝至黑,阿斯匹林水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫菫色,紫菫色,鉴别一：,阿司匹林的理化性质,白色沉淀,醋酸臭味,阿司匹林的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,阿司匹林的代谢转化,阿司匹林的合成方法,合成

4、原料水杨酸带入形成杂质，可用FeCl3检验,紫菫色,阿司匹林的杂质检验,阿司匹林的杂质检验,可引起过敏 含量0.003%,不溶于NaCO3,阿司匹林的杂质检验,具有较强解热镇痛作用及消炎抗风湿作用 主要用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等；是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药。,可抑制血栓素(TXA2)的合成，可用于心血管系统疾病的预防和治疗,阿司匹林的作用特点,易引起胃肠道出血；会导致过敏性哮喘,阿司匹林铝,赖氨匹林,二氟尼柳,二 苯胺类药物,19世纪末发现苯胺有解热镇痛作用 1886年，德国人Cahn和Hepp发现“退热冰” 1887年，发现乙酰苯胺从尿中排出的代谢物对氨基酚，毒

5、性较小，但仍不能药用。Bayer公司对对氨基酚进行结构修饰，得到了非那息丁对乙酰氨基苯乙醚并推向市场 1893年，德国医生Joseph von Mering 对对乙酰氨基酚作了药效学研究，但他的结论是仍有严重的血红素毒性 1898年，德国科学家Karl Morner 的研究表明对乙酰氨基酚是有效的解热镇痛药 1947年，美国人 David Lester 发现对乙酰氨基酚是乙酰苯胺和非那西丁的体内代谢产物，且其毒性很小 1953年，扑热息痛首先在美国上市,苯胺类解热镇痛药的发展史,代表药物,对乙酰氨基酚(paracetamal),扑热息痛,基本特征结构单元：苯胺,对乙酰氨基酚(paracetam

6、al),N-(4-羟基苯基）乙酰胺,对乙酰氨基酚(paracetamal),以硫酸尿醇或半胱氨酸结合物形式经肾排泄,肝坏死，肾衰,对乙酰氨基酚的代谢途径,大部分对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸、硫酸形成结合形而排出体外,少量的对乙酰氨基酚代谢转化为N-乙酰基亚胺醌， N-乙酰基亚胺醌是对乙酰氨基酚产生肾毒性的主要原因,以硫酸尿醇或半胱氨酸结合物形式经肾排泄,肝坏死，肾衰,对乙酰氨基酚的毒性与解毒机制,pH = 6时最稳定，酸性或碱性条件下稳定性差,对乙酰氨基酚水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,表明含有烯醇或酚的结构单元,鉴别一,表明含有芳胺结构单元,对乙酰氨基酚的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性

7、-萘酚反应，呈红色,鉴别二,对乙酰氨基酚的合成,作用特点,具有解热镇痛作用，几乎没有抗炎抗风湿作用，临床用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等,贝诺酯,非甾体抗炎药,第二节,非甾体抗炎药的分类,四、1, 2-苯并噻嗪类，如吡罗昔康,一、吡唑酮类，如羟布宗,二、邻氨基苯甲酸类，如甲芬那酸,三、芳基烷酸类,芳基乙酸类，如吲哚美辛、双氯芬酸 芳基丙酸类，如布洛芬、萘普生,五、选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布,一、吡唑酮类药物（了解）,羟布宗,二 邻氨基苯甲酸类药物（了解）,甲芬那酸,三、芳基烷酸类药物,1. 芳基乙酸类,2. 芳基丙酸类,1. 芳基乙酸类,（1）吲哚乙酸类,吲哚乙酸类抗炎药的

8、发现过程,5-羟色胺,色氨酸,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从300多个吲哚衍生物中得到吲哚美辛,沈宗瀛,吲哚美辛不能拮抗5-羟色胺，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制前列腺素的生物合成。吲哚美辛的发现有一定偶然性,消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然报酬罢了 沈宗瀛,吲哚乙酸类抗炎药的发现过程,代表药物吲哚美辛,吲哚美辛,基本特征结构单元：吲哚乙酸,吲哚美辛,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,吲哚美辛理化性质,室温下空气中稳定，但对光敏感 酸性：pKa = 4.5，可溶于氢氧化钠溶液,吲哚美辛的鉴别,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫

9、 酸反应，呈紫色,与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色， 放置后渐变黄色,吲哚美辛的代谢转化,吲哚美辛的作用特点,抗炎镇痛作用强大，也具有解热作用 用于风湿性或类风湿性关节炎， 毒副作用严重且多见,(2) 其他芳基乙酸类,对吲哚美辛进行结构改造，得到其他的芳基乙酸类非甾体抗炎药,托美丁钠,萘丁美酮,代表药物双氯芬酸钠,双氯芬酸钠,2-(2, 6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,双氯芬酸钠的作用机制,作用机制特别，有多种作用机制,抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成 抑制脂氧合酶，减少白三烯的生物合成 抑制磷脂酶A2，减少花生四烯酸的释放,双氯芬酸钠的代谢转化,抗炎镇痛作用是吲哚美辛的6倍、阿斯匹林的的40倍；

10、解热作用是吲哚美辛的2倍、阿斯匹林的的35倍 具有副作用小、服用剂量小，对心血管系统及中枢神经系统无影响等特点,双氯芬酸钠的临床应用,2. 芳基丙酸类药物,代表药物布洛芬,-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸,2-(4-异丁基苯基)丙酸,布洛芬的结构特征单元,芳基 苯环,丙酸,呈酸性，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中，pKa为5.2。,布洛芬的理化性质,布洛芬的代谢转化,无效的R(-)异构体在体内可以转化为有效的S(+)异构体，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大。故通常布洛芬以外消旋形式上市,布洛芬的作用特点,解热镇痛抗炎作用强 主要用于风湿及类风湿性关节炎， 也可用于一般性解热镇痛

11、 胃肠道不良反应低于阿斯匹林,其他芳基丙类抗炎药,萘普生,（+）- 甲基-6- 甲氧基-2- 萘乙酸,（+）-2-(6- 甲氧基-2- 萘基)丙酸,作用特点,具有很强的热镇痛抗炎作用 主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。对各种疾病引起的疼痛和发热也有良好缓解作用 毒性低，胃肠道和神经系统的不良反应明显少于阿斯匹林,1,2,3,4,5,6,7,8,通常为甲基,通常为芳杂环,昔康类药物通式,四、1, 2-苯并噻嗪类,代表药物吡罗昔康,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物,基本特征结构单元：苯并噻嗪,吡罗昔

12、康,吡罗昔康的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色,吡罗昔康的理化性质,吡罗昔康的作用特点,具有很强的解热镇痛抗炎作用 主要用于风湿及类风湿性关节炎 不良反应较小，尤其是胃肠道不良反应较小,五、选择性COX-2抑制剂,1970s年代，基于扑热息痛无抗炎活性的事实，人们猜测是不是存在不同的COX 1990s年代，COX-1和COX-2被证明确实存在，并初步揭示了二者的立体结构；COX-1为固有型，对维持肾及消化系统的生理功能有重要作用，COX-2为诱导型，涉及炎症反应中炎症介质PG的生成 1998年，pfizer公司推出第一个COX-2抑制剂塞来昔布,商品名：西乐葆,4-5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺,赛来昔布,赛来昔布的代谢转化,氧化羟化,氧化羧化,II相结合,所有代谢产物对COX-1、COX-2均无抑制作用,作用特点,COX-2的选择性高于COX-1约375倍 临床主要用于急、慢性骨关节炎，类风湿性关节炎 消化道不良反应明显低于传统的非甾体抗炎药常见 不良反应有上腹疼痛、腹泻及消化不良。 有增加心血管不良反应的风险,Thanks !,