医科大学精品课件：10利尿与降血糖药.ppt

1、第十章 利尿药及合成降血糖药物,Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs,概述,本章内容 第一节 口服降血糖药 治疗高血糖、糖尿病 第二节 利尿药 治疗高血压 本章药物结构特征 磺酰胺类,说明,从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物,氢氯噻嗪,格列齐特,第一节 口服降血糖药,Hypoglycemic Drugs,简介,糖尿病（Diabetes mellitus) 糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。 表现为胰岛素的绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，导致糖蛋白质脂肪水电解质等一系列代谢紊乱。 高血糖是其

2、主要特征 -多饮、多食、多尿、消瘦 -易并发多种急、慢性合并症,糖尿病的分类,1980年WHO分类 I 型糖尿病（IDDM）：胰岛素依赖型 自身免疫；病毒感染；化学毒物 等 II 型糖尿病（NIDDM）：非胰岛素依赖型 (约90%） 不合理饮食；肥胖；运动过少；精神紧张等,口服降血糖药,主要分类 磺酰胺类：格列本脲 双胍类：盐酸二甲双胍 -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波溏 胰岛素增效剂,Tolbutamide 甲糖宁、雷司的浓、甲磺丁脲,甲苯磺丁脲,结构和命名,4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺 N-(Butylamino)carbonyl-4-methyl-benzene sulfonamide

3、,1,4,发现,1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应 1955年氨磺丁脲首先作为降糖药使用 因有骨髓抑制及肝毒性而停用,发现,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲 第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪 第三代：格列美脲,理化性质,酸性 鉴定,1、酸性,磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液 可用酸碱滴定法进行含量测定,2、鉴定,脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 Mp 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量

4、 增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,代谢,短效磺酰脲类降糖药 苯环上磺酰胺对位甲基易氧化成醇、酸失活 由肾脏排出,临床应用,治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤,同类药物 第一代,氯磺丙脲,醋酸己脲,妥拉磺脲,同类药物第一代,结构与代谢特点,具苯磺酰脲的基本结构 苯环4位及脲基末端N带有不同取代基 导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化,同类药物第二代,70s 降糖作用更好、副作用更少 用量较小,格列齐特 格列波脲 格列本脲,同类药物第二代,结构与代谢特点,部分药物苯环上磺酰基

5、的对位引入较大的结 构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活,同类药物第三代,格列美脲（Glimepiride） 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与Glibenclamide相似 但用量较小 更安全,Glibenclamide 优降糖 第二代磺酰脲类,格列本脲,药物代谢与临床应用,代谢 主要脂环的氧化羟基化 氧化失活 一半由肾排泄，一半由胆汁经肠排泄 临床应用 强效降糖药,用于中、重度II型糖尿病人,Metfomin Hydrochloride 1,1-二甲基双胍盐酸盐,盐酸二甲双胍,结构特点,双胍母核 不同双胍类：端N上连接不同侧链,发现,在1918年，发现胍可降低

6、动物体内血糖水平 毒性较大不能作药用 20年代，胍衍生物SynthalinA和B 因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗 无优于胰岛素之处 长期使用引起肝肾损害 在30年代初停用,发现,50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用Metformin 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药,苯乙双胍 丁福明,理化性质,酸碱性 鉴别,理化性质,1、酸碱性,高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4,理化性质,显氯化物的鉴别反应 加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液- 10%氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红

7、色,2、鉴别反应,作用机制,增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用,作用特点,Metformin的降糖作用弱于Phenformin 副作用小，使用安全 罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖 约20%的人有轻度胃肠反应,小结,降血糖药的分类 甲苯磺丁脲的结构、理化性质及临床应用 三代磺酰脲类药物的结构与代谢特点、代表药物名称 盐酸二甲双胍的结构特点、理化性质,Diuretics,第二节 利尿药,利尿药,利尿药是作用于肾脏、促进体内电解质及 水的排泄

8、，使尿量增多的药物。,尿的生成过程,血浆在肾小球的毛细血管处滤过，形成原尿 原尿经过肾小管和集合管的过程中经过选择性 重吸收 肾小管和集合管的分泌（将某些物质排泄到肾小管中去）,利尿药的分类,（1）髓袢升支利尿药：呋塞米 （2）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺 （3）Na+-Cl-同向转运抑制剂：氢氯噻嗪 （4）保钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶,按作用部位分,高效利尿药：呋塞米、依地尼酸等。 中效利尿药：噻嗪类利尿药等 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等,利尿药的分类,按效能分,一、髓袢升支利尿药,强效利尿药,Furosemide 速尿、利尿磺胺 磺酰胺类利尿药,呋塞米,结构和命名,2-(

9、2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基）-4-氯 苯甲酸,理化性质,酸性 pKa 3.9 比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基,理化性质,鉴别反应 1、Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀 2、可水解后，发生重氮化-偶合反应,作用机制,抑制髓袢升枝粗段K+- Na+-2Cl同向转运系统Na+重吸收髓袢对尿稀释作用与集合管对尿浓缩作用均排出：Na+ +、K+ +、Cl +、Ca2+ +、Mg2+ +,体内代谢,Furosemide大多以原形排泄 仅有少量的代谢物 多发生在Furosemide的氨基侧链上,作用特点,作用强 -Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的810

10、倍 起效快、作用时间短,临床应用,急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压 慢性肾功能不全,不良反应,体液和电解质的失衡 高尿酸症 胃肠道反应,二、碳酸酐酶抑制剂,促进Na+的重吸收 抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量,Acetazolamide N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基-乙酰胺,乙酰唑胺,1,3,4,发现 磺胺的副作用,现象： 凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及 pH值都比正常高 食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 母鸡无足够的碳酸钙,发现,解释： 磺胺基团与碳酸离子结构相似 可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶,发现乙酰唑胺,Acetazolami

11、de抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 1953 年始用于临床,作用,低效利尿药 治疗 青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿 可口服使用 使用时间长达812hr,不良反应,发生酸中毒 碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用 直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限,三、Na+-Cl-同向转运抑制剂,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide 双氢克尿噻,结构和命名,6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物,发现,磺胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后 排Na+ 和Cl-的作用显著增强,发现,在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性 弱的

12、碳酸酐酶抑制剂 当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类,氯噻嗪,氢氯噻嗪,理化性质,酸性 固体稳定性 水解性 鉴别反应,理化性质,1、酸性 磺酰基的吸电子效应 易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺,理化性质,2、固体稳定性 固体室温贮存5年，未见显著降解 加热至2302hr，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化 对日光稳定 但不能在强光下曝晒,理化性质,3、水解性 水溶液发生水解 生成5-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺 过程和反应速度受温度和pH值的影响,理化性质,4、鉴别反应 间接鉴定芳伯氨基 水解为芳香胺化合物 重氮化-偶合反应,作用机制,噻嗪类等中效利尿药 抑制髓袢升

13、枝粗段皮质部（运曲小管开始部）的Na+-Cl-同向转运系统 NaCl重吸收减少 排出： Na+、Cl +,临床应用,治疗 心因性水肿 因肝、肾疾病引起的水肿 高血压,不良反应,长期使用可发生缺钾 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒 噻二嗪类药物具有交叉过敏反应,类似药物,酮基置换苯并噻二嗪的砜基 有利尿作用，副作用也相同 结构与苯并噻二嗪利尿药极相似,喹唑啉酮衍生物,美托拉宗 喹乙宗,类似药物,Chlorthalidone（氯噻酮） -对碳酸酐酶的抑制作用比氢氯噻嗪强70倍,苯并吡咯烷酮类药物,四、保钾性利尿药,（一）螺内酯,Spironolactone 安体舒通,作用机

14、制,盐皮质激素受体的拮抗剂 作用于远曲小管远段和集合管 排水，排Na+、保K+,醛固酮,螺内酯,作用与临床应用,低效利尿药 -作用缓慢而持久，降压作用明显 用于伴醛固酮的水肿 与中效利尿药氢氯噻嗪类药物合用,（二）氨苯喋啶,Triamterene,1,2,3,4,5,6,7,作用机制与应用,在远曲小管和集合管抑制K+-Na+交换、 K+分泌、 Na+ 排出 低效利尿药 与高效或中效利尿药合用于顽固性水肿或腹水 长期用可引起高血K+,小结,利尿药的分类及代表药物 呋塞米的结构特点、理化性质、作用机制、体内代谢、作用特点 氢氯噻嗪的结构特点、理化性质、作用机制 螺内酯、氨苯喋啶的作用机制（保钾利尿药）及临床应用,