医科大学精品课件：12-干燥综合征课件OK.ppt

1、病例分享,女性，50岁，因口腔牙齿片状脱落到口腔医院综合二科就诊。 在实习同学拔牙时，发现牙颈折断。 行牙龈切开 出血不止 急查血常规PLT：15*109/L 这个同学没有意识到，这是一个干燥综合征的病人，除了有口腔受累之外，还有血小板减低。,病例分享,女性，55岁，因双下肢紫癜，化验白细胞，血小板减低到血液科就诊 女性，45岁，因厌食，纳差，恶心，呕吐，化验发现ALT、AST、ALP、GGT升高，到消化科门诊 女性，34岁，因活动后胸闷，呼吸困难，到呼吸科门诊，胸部CT提示肺间质病变 女性，55岁，因右下肢肌痛，肌无力，到神经科就诊，查体发现右侧下肢肌力减低，肌电图提示神经性改变,面对病患,

2、血色迷踪.wmv,干燥综合征,北京医院风湿免疫科 王芳,Sjgrens Syndrome,概念(掌握) 分类、发病率(了解) 临床表现(重点掌握)（局部、系统如肾肺血液皮肤神经消化等） 实验室检查(掌握) 唇腺病理、干眼三项、腮腺造影的阳性表现 2002年SS国际分类标准及2012年ACRSS诊断标准(重点掌握) 鉴别诊断（了解） 治疗(掌握) 新进展及疾病预后(了解),干燥综合征的概念,概念： 是一种以唾液腺与泪腺等外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征外分泌腺疾病，是一种慢性炎症性自身免疫病，也叫自身免疫性上皮细胞炎。以口干、眼干的局部表现为突出特征，还具有多系统的全身表现。,9,干燥综合征的概念

3、,以侵犯唾液和泪腺为主的慢性炎性自身免疫病 以外分泌腺体为靶器官,故也称外分泌腺体的自身免疫性疾病 临床表现多样化,常易误诊及漏诊,10,干燥综合征分类,原发干燥综合征:不合并其它自身免疫性疾病者 继发干燥综合征: 继发于类风湿关节炎(占40%-50%),系统性红斑狼疮,系统性硬化症等结缔组织病,1898年Hadden最早描述 1892年Mikulicz再次报道,把腮腺肿大泪腺肿大淋巴细胞浸润称Mikulicz综合征 1933年瑞典眼科医生Sjgren报告19例干燥性角结膜炎症例，均伴口干症，其中13例伴慢性关节炎，后称Sjgren综合征。 七十年代发现抗SS-A(RO)抗体与抗SS-B(La

4、)抗体与本病密切相关。 1981年，Manthorp 提出： 原发性干燥综合征( SS) 继发性干燥综合征( SS),干燥综合征的历史由来 （了解）,12,1953年,Morgan认为Mikulicz综合征与Sjgren综合征的病理一致 1980年Talal认为是自身免疫外分泌腺病 1995年Moutsopouios认为是自身免疫性上皮炎,干燥综合征的历史由来 （了解）,关于Mikulicz病,米库利兹病指双侧腮腺颌下腺泪腺对称性持续无痛肿大。 曾在前面说的一段时间里，被认为是SS的一个亚型。后证实为IgG-4相关疾病的一个亚型。目前被称为IgG-4相关Mikulicz病。,世界干燥综合征日,

5、7月23日，是世界干燥日。世界干燥日“World Sjgrens Day”源于瑞典眼科医生Henrik Sjgren医生的生日。他在1933年首次命名这种口眼干燥、腮腺肿大和关节炎等症状的疾病为“干燥综合征”。世界干燥日设立的初衷是为了创造机会让医生和患者重视“干燥”，使得“干燥综合征”这种疾病更多的被社会了解。干燥综合征通过正确的治疗可达到完全缓解。让我们携手，让更多的人认识“干燥综合征”。,干燥综合征的流行病学（了解）,中老年女性高发，男：女约为1:9 93年国内流调材料患病率为0.330.77% 抗SS-A、SS-B抗体阳性率为0.3%。 国外报告老年人SS患病率高达34%。 慢性病程、

6、起病隐匿。,美国加利福尼亚: 0.08-2.7 瑞典: 0.2 中国: 1992年协和医院以哥本哈根标准为0.77%,以圣地亚哥标准为0.29,干燥综合征的流行病学（了解）,干燥综合征病因（了解）,病毒感染 EB， CMV， HIV，HTLV-1， HCV 遗传因素 家族性:12的SS患者亲属有类似SS病变。 免疫遗传：与HLADR3、HLA-B8、HLA-DW52相关，但没有公认的HLA基因 3. 性激素失调 雄激素：抑制淋巴细胞浸润，增加腺体 分泌（SS动物模型） 雌激素：激活多克隆B淋巴细胞活性,OOOOOOO,发病机制(不清),遗传,雌激素,感染,病理（掌握）,腺体大量淋巴细胞聚集性浸

7、润 外分泌腺炎（自身免疫性上皮细胞炎） 高球蛋白血症或免疫复合物沉积而引起血管炎（高球蛋白血症性紫癜）,泪腺,淋巴结,胆小管,阴道腺体,汗腺,涎腺,肝汇管区,肾间质,肺间质,外分泌腺炎,外分泌腺炎,正常涎腺组织：示腺导管正常无狭窄，腺泡周围无淋巴细胞浸润。,原发性干燥综合征小涎腺病理：示腺泡破坏，导管周围 灶性淋巴细胞浸润。,23,干燥综合征的病理 -唇腺,左图:正常唇腺(导管和腺泡) 右图:导管扩张,腺泡萎缩,中重度浆细胞和淋巴细胞浸润,导管周围灶性淋巴和浆细胞浸润,SS , 肾间质淋巴细胞浸润,血管炎,紫癜样皮疹 肾小球疾病 神经系统（中枢及周围） 雷诺现象,27,干燥综合征的病理特点 -

8、血管炎,是并发肾炎、神经病变、紫癜样皮疹的病理基础。 右下图:血管已闭塞,血管壁有坏死和大量炎细胞浸润,干燥综合征患者下肢伸侧面紫癜样皮疹是一种特征性表现。,29,干燥综合征的病理特点 -假性淋巴瘤,除唾液腺和泪腺外的组织出现淋巴细胞增生活跃,淋巴细胞,浆细胞和免疫母细胞弥漫性浸润 无细胞学恶变,少部分可进展为恶性淋巴瘤 右图:光镜已证实的患者眼 眶包块内假性淋巴瘤的 IgM免疫荧光染色,干燥综合征临床表现 局部表现1：口干燥症,有7080病人诉有口干，但不一定都是首发症状。 “猖獗性龋齿” 成人腮腺炎（交替性腮腺肿痛） 口腔粘膜干燥，唇舌潮红，唇粘膜干裂，舌刺状乳头萎缩，表面光滑呈镜面舌。有

9、疼痛和烧灼感，易合并真菌感染。,31,干燥综合征的临床表现 -口腔腺体受累,口干燥症:最常见(如右侧图显示舌质少津,舌苔消失,呈牛肉样) 口臭,舌炎等,镜面舌,34,干燥综合征的临床表现 -口腔腺体受累,龋齿:占44%,数量多,发展快,牙齿片状脱落变黑遗留残根猖獗龋,干燥综合征的临床表现 -口腔腺体受累,37,干燥综合征的临床表现 -口腔腺体受累,腮腺肿大(如下图) 单侧20%-30% 双侧10%,39,颌下腺肿大:5%,局部表现2：干燥性角膜结膜炎,因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者哭时无泪，可有丝状角膜炎。 部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。,4

10、1,干燥综合征的局部临床表现 -眼腺体受累(干燥性角结膜炎),眼异物感 泪液减少 外界刺激或感情冲动时泪少或不流泪 眼丝状粘性分泌物增多-丝状角膜炎 畏光 眼痛及烧灼感,眼疲劳感 反复结膜充血 眼瘙痒感 视力减退,干燥综合征干眼病人的双侧结膜炎,43,干燥综合征的局部临床表现3 -其他腺体受累,汗腺:皮肤干燥、脱屑、瘙痒 阴道:瘙痒、性交灼痛和困难 呼吸道:鼻咽干、慢性干咳 甲状腺:甲状腺功能低下(10%-15%),病理与桥本甲状腺炎相同,干燥综合征的系统性损害,发热： 低中度热 疲乏、体重下降临床常见 不特异，但提示病情活动很重要。 往往早于其它症状出现 可能与免疫性炎性因子的生成有关,系统

11、表现1 发热（不多见）,系统表现2 皮肤,25%的患者出现不同程度的皮疹，可有结节红斑、雷诺现象。 病理基础为局部血管炎（白细胞破碎性血管炎） 特征性的表现为紫癜样皮疹（高球蛋白血症性紫癜） 紫癜的可能原因？,系统表现3 关节肌肉病变（不多见）,70-80的患者有关节痛，10%有关节炎，但关节破坏并非本病的特点。 5%肌痛 肌无力 ， 肌酶增高， 肌电图改变,系统表现4 肺部病变-肺间质纤维化,间质病变、非感染性炎症(最常见) 多发性肺大泡 肺动脉高压,系统表现4 肺部病变-薄壁囊肿,系统表现4 肺部病变-薄壁囊肿,肺动脉高压,系统表现4 肺部病变-肺动脉高压,系统表现5 SS的消化系统病变,

12、萎缩性胃炎，胃酸缺乏引起非特异性症状,肝损害见于25%患者， 自身免疫性肝炎， 原发性胆汁淤积性肝硬化,慢性胰腺炎,系统表现6 SS肾脏损害- 间质性肾炎,干燥综合征肾脏损害与系统性红斑狼疮的不同?,远端肾小管：低钾周期性麻痹，肾结石， 肾脏性软骨病，肾钙化及尿路结石（35%）,以远端肾小管受损最为多见， 肾小球很少受累。,近端肾小管：氨基酸尿，糖尿（15%),肾小球肾炎（1.3%）,肾钙化,SS,干燥综合征的临床表现-肾结石,肾结石,SS,干燥综合征的临床表现-肾结石,干燥综合征的临床表现-肾结石,RTA，软骨病,干燥综合征的临床表现-肾性软骨病,系统表现7 SS神经系统病变,感觉性周围 神

13、经损害,颅神经：三叉,意识 障碍,癫痫,偏瘫(卒中),局灶，多灶或弥漫性改变,血管炎是病变的基础, 以周围神经损害多见,是较为严重的系统损害， 急性期需要大剂量激素和免疫 抑制剂治疗,横断性脊髓炎,血小板减少， 首发或严重表现，是 应用激素免疫抑制剂指征。,白细胞减少,贫血及溶血性贫血,系统表现8 血液系统病变1,系统表现8 血液系统病变2,淋巴瘤，发病率是正常人的44倍，国人少见,当出现淋巴结病变， 腮腺肿大时，警惕淋巴瘤可能,淋巴结活检,SS,肾脏改变,紫癜样皮疹,神经系统,肺间质,血液系统,消化系统,外分泌腺,干眼症,口腔干燥症,关节炎,干燥综合征的实验室检查,七 辅助检查,高球蛋白血症

14、,为本病的特点之一，见于90%的患者,以IgG增高最常见， IgA，IgM也可增高,可引起临床紫癜样皮疹，血沉增快,自身抗体,抗核抗体 抗SSA抗体，抗SSB抗体,抗核抗体是一组抗体，1948年Hargard及其同事开创狼疮细胞检测,1957年开始检测抗核抗体。 1969年Clark在一个典型的SLE患者中发现了一种抗体,称为Ro抗体，后来在干燥患者中也存在，发现为SSA抗体。 1974年Mattiodi等描述了La抗体，存在于SLE及干燥综合征患者的血清里，又称为SSB抗体。 RF是乳胶凝集法检测的抗人IgG的Fc段抗体。阳性率在SS病患中相当高，滴度也高，比RA有时还高。,抗胞称蛋白抗体（

15、了解）,胞衬蛋白是真核细胞膜骨架的主要组成部分，120 kD的-胞衬蛋白裂解片段可以作为SS的自身抗原，促使SS患者产生相应的抗体。 诊断干燥综合征具有 很高的敏感性和特异性。,a 螺旋,b折叠,抗M3受体抗体（了解）,毒蕈碱3受体抗体，抑制腺体分泌 诊断干燥综合征具有很高的敏感性和 特异性。,自身抗体,知道SS可以出现ANA，RF，SSA，SSB，毒蕈碱3受体抗体，抗胞称蛋白抗体，其中SSB，毒蕈碱3受体抗体，抗胞称蛋白抗体对诊断干燥综合征有很高的特异性，SSA有较高特异性。,干燥综合征的辅助检查,口腔客观检查3 总唾液流率,总唾液流率测定:静息下收集15分钟的唾液,流量小于等于1.5ml为

16、阳性.,眼科检查(了解） 1 Schirmer 试验（滤纸试验）,用一片5mm35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入下眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于5mm为阳性。,眼科检查2.角膜染色试验,用荧光素或孟加拉红或lisamin绿溶液滴入双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去，裂隙灯下检查角膜和球结膜，染色点10个提示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角结膜炎价值较高。,3.泪膜破碎时间（BUT试验）,凡裂隙灯检测泪膜破碎时间短于10秒者为阳性。（不做为干眼症诊断指标，了解 ）,口腔客观检查 1 腮腺造影（初步掌握）,常用部位：腮腺 造影剂：泛影

17、葡胺、 碘化油,排空迟缓（腺泡及周围组织破坏） 末梢导管扩张（导管上皮破坏） 主导管扩张（逆行感染引起） 腺体局部充缺（腺体萎缩） 结节型改变（腺小叶融合）,口腔颌面医学影像学238-239.,正常腮腺造影,正常腮腺造影片可显示导管系统和少量腺泡充盈影像。,正常腮腺造影片排空相。,81,干燥综合征的临床表现 -口腔腺体受累,头颅MRI: 对称性腮腺肿大,2唾液腺同位素显影 （初步掌握）,静态期：静脉注入99Tc1分钟，脉管显像， 腺体无显像； 摄取期：5-30分，腺体显相并逐渐浓聚； 排空期：给酸（2.5%柠檬酸或维生素C） 5分钟快速排入口腔 干燥综合征特点：排空延迟，摄取受损。 简便、无创

18、、客观,Radionuclide imaging Intake index Secretion index,Scintigraphy,核素试验 唾液腺摄取排空均受损,口腔客观检查3 唇腺活检（掌握）,灶性淋巴细胞浸润，引起腺泡破坏，导管破坏扩张。 每个（4mm2）范围内有1个以上的淋巴细胞浸润灶， 每个浸灶润最少有50个淋巴细胞或单个核细胞。,诊断,既往干燥综合征的诊断标准繁多，意见不统一。 例如：哥本哈根标准 圣地亚哥标准 董怡诊断标准 。,I、眼部症状：以下3项中1项 1每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上； 2有反复的砂子进眼或砂磨感觉 3每日需用人工泪液3次或3次以上 II、口腔症状：

19、以下3项中1项 1每日感到口干持续3个月以上 2成年后腮腺反复或持续肿大 3吞咽干性食物时需用水帮助 III、眼部体征：下述检查1项阳性 1Schirmers试验（+）（5mm/5分，不采用角膜麻醉） 2角膜染色（+）（4分， van Bijsterveld计分法） IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1（50个淋巴细胞/ 4mm2）。 V、唾液腺受损：下述检查1项阳性； 1唾液流率（+）（1.5ml/15分，不刺激法）； 2腮腺造影（+） 3唾液腺同位素检查（+）。 VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（+）或二者均（+）（双扩散法） (Ann Rheum Dis 2002,61:554-

20、558) 判定标准 1原发性SS：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断。 a.符合表1中6项（I-VI）中4项或4项以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和或条目VI（自身抗体）； b.客观标准4项（III、IV、V、VI）中任3项阳性。 2继发性SS：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1中 I和II中任1项，同时符合III、IV、V项中任2项）。 3必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病及抗乙酰胆碱药的应用。,八 US-欧洲干燥综合征分类标准（2002年发表）,2项,2项,2项,干燥综合征国际临床合作联盟(Sj6grens Internati

21、onal Collaborative Clinical Alliance，SICCA)提出了的SS新分类标准 1 自身抗体：血清抗SSA和/或抗SSB抗体（+），或者RF（+）同时伴随ANA1：320； 2 眼科检查：干燥性角膜炎：染色评分方法分(患者没有使用治疗青光眼的眼水，近5年没有进行角膜和美容性的眼睑手术)； 3 组织病理：唇腺病理活检示淋巴细胞灶个/4mm（每个灶至少50个淋巴细胞聚集）。 以上三项满足2项或2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病,即可诊断干燥综合征。,SICCA/ACR2012年干燥综

22、合征的分类标准,2012年ACR和2002年欧美标准比较,九 治疗 1 局部治疗,人工泪液、玻璃酸钠滴眼液、维生素B12眼水 人工唾液：口腔卫生 匹罗卡品片：拟胆碱药 环戊硫酮片（正瑞）：增加毒蕈碱受体数量 必嗽平和沐舒坦为半合成的鸭嘴花碱衍生物，有溶解粘痰作用、增加唾液分泌作用。,九 治疗 2 对症治疗,肌肉及关节痛：非甾类抗炎药 肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾,目前经典SS治疗,帕夫林（白芍总苷）0.6 tid 羟氯喹0.2 bid (6.5mg/kg/d) 糖皮质激素应用看指征（血液系统受累、急性神经系统受累、急性的肺部受累等、高球蛋白血症性紫癜） MTX、CTX、MMF及艾得辛、CD

23、20单抗酌情。,九 治疗 系统损害,对以下情况，须根据病情轻重给予糖皮质激素免疫抑制剂 神经系统病变 肾小管酸中毒 肺间质性病变 肝脏损害 血小板降低 肌炎及高丙种球蛋白血症等腺体外受累者,九 治疗,淋巴瘤 化疗 抗CD20单克隆抗体（不肯定） 免疫吸附（对高丙种球蛋白血症疗效可） TNF-a 抑制剂（有限） 艾得辛,国家十一五计划对SS的治疗方案（附录，了解）,系统损害：目前国际上对干燥综合征脏器受累的治疗尚无定论，也没有大规模的询证医学资料。 一般认为，对干燥综合征无脏器损伤者，可考虑白芍总甙600mg 3/日；或羟氯喹200400mg/日；或糖皮质激素：泼尼松0.5mg/kgd（最大剂量

24、40mg/日）4 周，继以规律减量（-2.5mg/周至10mg/日）维持。 对于肺间质病变患者，可考虑糖皮质激素+环磷酰胺：泼尼松0.51.0mg/kgd4 周，其后规律减量（-2.5mg/周至10mg/日）维持；同时加用环磷酰胺100mg/日持续治疗或雷公藤多甙20mg 3/日持续治疗，也有学者用来氟米特、青霉胺、秋水仙碱长期口服或依地酸钙钠静脉滴注等治疗肺纤维化。 对血小板减少（50109/L）患者，可考虑应用中等剂量糖皮质激素+环磷酰胺：或中等剂量糖皮质激素+环孢素（35mg/kgd监测环孢素浓度以调 整剂量），激素应规律减量；重症患者需要大剂量激素冲击或免疫吸附治疗。 对肝脏病变患者，

25、合并原发性胆汁性肝硬化可给予UDCA(优思弗)1315mg/kgd；或中等剂量糖皮质激素（注意规律减量）+优思弗治疗。 就目前而言我们没有足够的临床证据证明那种治疗是最科学的，需要我们认真的加以研究，根本改变干燥综合征治疗的混乱。目前，有北京协和医院牵头的国家十一五科技攻关项目对干燥综合征的治疗提出了一些方案：相关结果正在进一步研究中。希望在不久的将来，能够看到我国在干燥综合征治疗方面的询证医学证据。,国际干燥综合征病情评估,SS疾病活动指数：患者汇报指数(EULAR SjgrenS syndrome patients reported index，ESSPRI) 疾病活动指数(EULAR S

26、jgrenS syndrome disease activity index，ESSDAI),设计12个项目症状、淋巴结、皮肤、关节、腺体、肺、肾、肌肉、周围神经、中枢神经、血清、生物学标志物，最高分123分。,小结,干燥综合征是风湿免疫科较为常见的系统性疾病。表现多样，初诊往往多科室就诊。 其本质是自身免疫性上皮细胞炎、外分泌腺病，以口干眼干为主要表现。典型表现还可以有猖獗龋、牙齿片状脱落、牛肉舌、镜面舌、交替性腮腺肿大、下肢紫癜样皮疹、低粒细胞血症、肺间质纤维化、肺薄壁囊肿。远端肾小管酸中毒。肾结石。骨质疏松。 病情活动多与升高的IgG平行。 治疗大多首选HCQ+白芍，Pred及其他免疫抑制剂酌情。 RA SSc患者多会出现继发性干燥综合征。,