医科大学精品课件：第38章 胰岛素和口服降血糖药-fu2学时.ppt

1、Insulin and oral hypoglycemic drugs,胰岛素及口服降血糖药,药理学教研室,付晖,糖尿病概述,定义 由于各种原因引起的胰岛素绝对或相对不足以及不同程度的胰岛素抵抗，引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱，而以高血糖为主要表现的一种临床综合征。 病因分型 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病,糖尿病,正常血糖：空腹3.9-6.1mmol/L 餐后11.1mmol/L 糖尿病：空腹7.8mmol/L 餐后11.1mmol/L 糖耐量降低：空腹7.8mmol/L 餐后7.8-11.1mmol/L,1型糖尿病 2型糖尿病,胰岛B细胞发生细胞介导的

2、自身免疫性损伤而引起胰岛素绝对缺乏,与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素相对缺乏,胰岛素依赖型,非胰岛素依赖型,胰岛素,控制饮食、运动 口服降血糖药,糖 尿 病,1型糖尿病,2型糖尿病,据国际糖尿病研究所（IDI）报告，全世界现有糖尿病（已经诊断）约2.46亿，到2025年将突破3.8亿 发展中国家增长的速度超过了发达国家（200%比45%），21世纪糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行,糖尿病的发展现状与趋势,Hilary King, Ronald E. Aubert, et al. Diabetes Care 21:1414-1431,1998,million,51,72,84

3、,228,135,300,WHO世界糖尿病患病人数预测 (20 year) ，19952025,52,99,151,控制糖尿病为什么如此重要？,糖尿病的患病率高 糖尿病的患病率还在不断升高 糖尿病对人们健康的危害大 糖尿病对社会的危害大 目前还不能根治，只能控制,多食,多尿,体重减轻,多饮,临床表现,典型症状：三多一少,综合的治疗策略,运动治疗,合理用药,自我监测,饮食治疗,接受教育 心理指导,脂肪：约为总热量的30%，胆固醇300mg/天 盐：小于6克/天；高血压和糖尿病患者则小于3克/天 蛋白质：占总热量的10-20% 碳水化合物：占热量的50%-60%，约250-300克/天,饮食治疗,

4、WHO 推荐的饮食热量配置,运动治疗,维持正常体重 改善脂类代谢 增强体质 降低胰岛素抵抗 改进心血管功能,糖尿病健康教育,胰岛素及口服降血糖药,口服降血糖药,胰岛素,胰岛素及口服降血糖药,胰岛素,口服降血糖药,胰岛素增敏药,双胍类,葡萄糖苷酶抑制药,磺酰脲类,正规胰岛素,中效和长效胰岛素,非磺酰脲类胰岛素促分泌药,第一节 胰岛素 Insulin,Leonard Thompson,胰岛素之父Fredric Banting,胰岛素：没有最好只有更好 2008年04月10日13:08 三联生活周刊 “只需要提两个简单的问题，就可判断出一个人的胰岛素智商:什么是人胰岛素？什么又是人胰岛素类似物？”

5、纽约时报健康专栏上的一篇文章如此建议。拿它们来问坐在候诊长椅上的张静(化名)，得到的答案是:“人胰岛素？是从人的胰腺中提取的胰岛素吗？人胰岛素类似物，该不会是猴子的胰岛素吧？” 即使在室内，张静也戴着深色太阳镜，棒球帽的帽檐压得很低。“像个明星似的。”她自嘲地笑。真相其实十分冷酷。一个月前，她的生日晚宴，年轻时双眼视力2.0、差点入选职业射击队的张静惊恐地发现，女儿捧到面前的无糖蛋糕上，“妈妈生日快乐”几个大字，在她眼中只是一团白茫茫模糊的影子。 两周前进行的激光手术暂时延缓了张静视力减退的进程，但是，失明的威胁有如躲在角落的幽灵，始终徘徊不去。数据显示，糖尿病引起的视网膜病变是美国20岁到7

6、4岁之间人群失明的首要病因。目前，这种病变既不能完全预防，也无法完全治愈。不过，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证实，采用磺脲类药物或胰岛素治疗，严格控制血糖，可以使视网膜病变进展的危险性降低17%，致盲危险降低16%。 她知道自己患有二型糖尿病的历史已经有7年，只在最开始的时候打过一次胰岛素，偏偏就发生了低血糖反应，“就跟死了一样，得急诊抢救”。那之后她三天打鱼两天晒网地吃着降糖药，怀着侥幸心理想，好多人不吃药不也没事。直到这一次，她才发现，糖尿病并发症出现的概率，比想象中高得多，而对高血糖放任不理的代价，是可能将无法看到女儿的婚礼。 包里装着一厚叠女儿帮忙Google到的口服降糖药资料，

7、张静迈进诊室的第一句话就是：“大夫，随便您开什么药，只要能把血糖控制住，我这回都听您的除了胰岛素。” 自从1922年1月，14岁的加拿大少年伦纳德汤普森(Leonard Thompson)成为世界上第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者，此后30多年里，胰岛素一直是糖尿病人唯一的药物选择。这一历史让许多人先入为主地把糖尿病治疗与使用胰岛素画上等号。而早期胰岛素疗法的缺点，如低血糖、肥胖、注射部位脂肪萎缩或增生、高胰岛素血症，以及反复注射带来的身体疼痛与心理阴影、储存携带胰岛素的麻烦、高昂的价格，都让尚未出现并发症的二型糖尿病患者宁可对它敬而远之毕竟，只有占糖尿病人群极少数(约5%)的一型糖尿病患者才

8、会离了胰岛素就没法存活，而在相当长的时间里，即使不加治疗，二型糖尿病患者也不会察觉到身体的不适。事实上，国际糖尿病联盟(IDF)调查得出的数据显示，至少50%的糖尿病人不了解自己的病变状况，在一些医疗条件落后的发展中国家，这一比例可以高达80%。 从50年代开始，胰岛素之外的另一种选择磺脲类口服降糖药出现在人们的视野中。近20年来，各制药巨头先后推出的双胍类、-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和格列奈类药物，更是让糖尿病治疗药物市场呈现前所未有的热闹景象。这又令许多人产生另外一种错觉，认为后胰岛素的时代已经来临，即使不用胰岛素，也可以有很多的选择，认为现代医学的进步已经可以让糖尿病得到控制，认为只

9、要吃得起进口的好药，能找到大医院里的著名专家，一切问题都可以迎刃而解。 张静的心路历程，是众多中国糖尿病患者情况的一个真实缩影。 然而，她错了。 二型糖尿病患者长时间对血糖不加以有效控制的结果，是胰腺细胞的加速衰竭直至完全失去功能。当糖尿病发展到中后期，无论吞下多少片促进胰岛素分泌的药物，严重受损的胰腺细胞也不再能够分泌出满足生理需要的胰岛素。此时，旨在增加肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素敏感程度的增敏剂，也成了无的放矢。 “怎么才能让驴子跑起来？”礼来中国医学及注册事务副总裁、内分泌医生出身的郑以漫最喜欢用比喻说明问题，“小孩子都知道，前面吊着根胡萝卜，后面用棒子赶。促泌剂是棒子，增敏剂就是胡萝卜。

10、”如果驴子还有力气，这些当然是不错的手段。然而，在驴子长途跋涉后疲惫不堪、瘫倒在地的情况下，无论是棒子还是胡萝卜，都会失去效力。 张静的胰腺，很不幸地，便是这样一头奄奄一息的驴子。 她事实上已经没有别的选择，除了胰岛素。 而她对胰岛素的认识，很大程度上还停留在几十年前的水平。 “不会有人再试图开发一种比胰岛素降糖效果更强大的药物。这个问题在1921年就已经解决。但是，为什么从50年代到现在，还有那么多的制药厂愿意投入重金研发新的降糖药？答案很简单:最强大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侣。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经理邱歆海说。 胰岛素最大的缺陷，是它可以没有限制地

11、把血糖水平一直降到零，一旦剂量大了，低血糖便不可避免。而且，与胰腺细胞分泌的以单体形式分布在血液中的生理性胰岛素相比，治疗用胰岛素在生产和储存的过程中会形成六聚体的晶体，注射到体内后，需要一段时间才能崩解发挥作用。根据进食状况计算血糖的波动并提前估算出注射剂量，是一件既考验经验也考验运气的事，即使专业医生也需要不断摸索调整，更不用说是普通的患者。 80多年来，礼来和诺和诺德这两大全球胰岛素生产巨头的所有竞争，几乎都围绕着更好地解决上面两个问题而展开。有趣的是，主流的两个研发方向，一种是让胰岛素发挥作用的速度尽量放慢，另一种，追求的却是立竿见影，快进快出。 在这里我们又需要复习一下生理学课本。在

12、我们的血液中，其实一直存在一定浓度的胰岛素，进食后，随着血糖的升高，胰腺细胞也会增加分泌胰岛素。因此，正常的胰岛素分泌呈现波段脉冲方式。理想的治疗用胰岛素方案，应该与生理胰岛素分泌的波形越接近越好。如果只顾及基础胰岛素水平，就不能满足餐后血糖高峰到来的需要，而一味向上看齐，又必然导致低血糖反应。因此，今天的医学界已经达成共识，需要两种胰岛素共同作用，一种负责平衡基础血糖，另一种则对付餐后血糖。可是，在胰岛素生产早期，人们却希望，通过延缓胰岛素吸收的速度，开发出每日只需注射一针的长效胰岛素。 1936年，诺和诺德前身之一的诺德公司(Nordisk)创始人汉斯哈根德恩(Hans Hagedorn)

13、和诺曼杰森(Norman Jensen)发现，把鲑鱼精液中的一种蛋白Protamine添加到胰岛素中，可以起到缓释作用。随后，研究者又观察到，添加锌可以让胰岛素形成大小不同的晶体，晶体越大，发挥作用的速度就越慢。1950年，诺德公司推出一针可以持续作用36小时的中性鱼精蛋白胰岛素。但是，没过多久，医生们就发现，早上打下的一针长效胰岛素，经常变成下午爆炸的定时炸弹。而且，运动过度、饭量减少、吃饭时间推迟，都会引发低血糖反应。 一直到70年代，解决注射长效胰岛素低血糖发作的办法还只是紧急补充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，礼来公司推出的纯化单峰猪胰岛素改变了这一局面。正当医生们为

14、新的解决方案所欣喜时，一场胰岛素革命的风暴，却开始在一家创立没多久的小公司的实验室里酝酿。 这家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。 虽然英国科学家弗雷德里克桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰岛素的分子结构，但是直到1973年，基因泰克的研究人员发明重组基因工程的方法后，大规模人工合成胰岛素才成为可能。与从猪和牛胰腺提取的动物胰岛素不同，重组DNA胰岛素可以使最终获得的胰岛素与人胰腺分泌的胰岛素一模一样，在理论上能够降低免疫系统的抗性。它还令胰岛素的生产不再受到动物原料供应的限制。1983年，FDA批准了礼来公司与基因泰克合作研发的第一种重组人胰岛

15、素Humulin，这就是至今仍给礼来带来庞大销售额的优泌林。 不过，重组DNA技术应用于胰岛素制造的最大意义，是在满足生产要求的前提下使对胰岛素结构动手动脚成为可能。这种改造最先在制造新一代短效胰岛素上大放光芒。礼来的赖脯胰岛素把人胰岛素分子链上B28位和B29位的赖氨酸和脯氨酸对调了一下，便能让它们自我聚合的倾向显著减少，更快吸收，更快进入循环。诺和诺德的门冬胰岛素则是用天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，结果与礼来的赖脯胰岛素殊途同归。它们都被归为人胰岛素类似物比人胰岛素更好的胰岛素，青出于蓝而胜于蓝。 就在人们开始认为诺和诺德与礼来在竞争中已经将胰岛素做到技术所能允许的最高峰，以后只能在注

16、射装置上做做文章的时候，2001年，一个新面孔拍马杀出，正是赛诺菲安万特。他走了一条与诺和诺德、礼来都不同的路径，昂然进军长效胰岛素类似物。一种名为甘精胰岛素的新型胰岛素类似物在人胰岛素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一个精氨酸。结果是，当被注射入皮下后，它可以形成微小的胰岛素微沉淀，在较长的时间里持续稳定释放胰岛素单体，像人体分泌的基础胰岛素一样没有高峰出现，在平稳控制血糖和减少低血糖上更胜一筹，上市后在欧美市场迅速上升为最赚钱的胰岛素。而不甘心被人分一杯羹的礼来、诺和诺德，也分别加快了长效人胰岛素类似物的研发脚步。 在哈佛加斯林糖尿病中心，流传着这样一个

17、故事。上世纪40年代时，中心的办公环境非常拥挤，当一个患有糖尿病的孩子开始大吵大闹的时候，很多工作人员都皱起了眉头。正巧路过的加斯林却高兴地说：“尽情地闹吧，我喜欢周围都是吵闹的孩子，已经很长时间没有这样热闹了。”那时，新问世的胰岛素让许多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新拥有活力。 或许，我们也应该学着从加斯林的角度看待今天各大药厂在糖尿病治疗领域的明争暗斗。毕竟，有选择，才有希望。-(记者曹玲对本文亦有贡献；文中提及药物仅供参考，不作为治疗依据),胰岛素：没有最好只有更好 2008年04月10日13:08 三联生活周刊 “只需要提两个简单的问题，就可判断出一个人的胰岛素

18、智商:什么是人胰岛素？什么又是人胰岛素类似物？” 纽约时报健康专栏上的一篇文章如此建议。拿它们来问坐在候诊长椅上的张静(化名)，得到的答案是:“人胰岛素？是从人的胰腺中提取的胰岛素吗？人胰岛素类似物，该不会是猴子的胰岛素吧？” 即使在室内，张静也戴着深色太阳镜，棒球帽的帽檐压得很低。“像个明星似的。”她自嘲地笑。真相其实十分冷酷。一个月前，她的生日晚宴，年轻时双眼视力2.0、差点入选职业射击队的张静惊恐地发现，女儿捧到面前的无糖蛋糕上，“妈妈生日快乐”几个大字，在她眼中只是一团白茫茫模糊的影子。 两周前进行的激光手术暂时延缓了张静视力减退的进程，但是，失明的威胁有如躲在角落的幽灵，始终徘徊不去

19、。数据显示，糖尿病引起的视网膜病变是美国20岁到74岁之间人群失明的首要病因。目前，这种病变既不能完全预防，也无法完全治愈。不过，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证实，采用磺脲类药物或胰岛素治疗，严格控制血糖，可以使视网膜病变进展的危险性降低17%，致盲危险降低16%。 她知道自己患有二型糖尿病的历史已经有7年，只在最开始的时候打过一次胰岛素，偏偏就发生了低血糖反应，“就跟死了一样，得急诊抢救”。那之后她三天打鱼两天晒网地吃着降糖药，怀着侥幸心理想，好多人不吃药不也没事。直到这一次，她才发现，糖尿病并发症出现的概率，比想象中高得多，而对高血糖放任不理的代价，是可能将无法看到女儿的婚礼。 包里

20、装着一厚叠女儿帮忙Google到的口服降糖药资料，张静迈进诊室的第一句话就是：“大夫，随便您开什么药，只要能把血糖控制住，我这回都听您的除了胰岛素。” 自从1922年1月，14岁的加拿大少年伦纳德汤普森(Leonard Thompson)成为世界上第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者，此后30多年里，胰岛素一直是糖尿病人唯一的药物选择。这一历史让许多人先入为主地把糖尿病治疗与使用胰岛素画上等号。而早期胰岛素疗法的缺点，如低血糖、肥胖、注射部位脂肪萎缩或增生、高胰岛素血症，以及反复注射带来的身体疼痛与心理阴影、储存携带胰岛素的麻烦、高昂的价格，都让尚未出现并发症的二型糖尿病患者宁可对它敬而远之毕竟，

21、只有占糖尿病人群极少数(约5%)的一型糖尿病患者才会离了胰岛素就没法存活，而在相当长的时间里，即使不加治疗，二型糖尿病患者也不会察觉到身体的不适。事实上，国际糖尿病联盟(IDF)调查得出的数据显示，至少50%的糖尿病人不了解自己的病变状况，在一些医疗条件落后的发展中国家，这一比例可以高达80%。 从50年代开始，胰岛素之外的另一种选择磺脲类口服降糖药出现在人们的视野中。近20年来，各制药巨头先后推出的双胍类、-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和格列奈类药物，更是让糖尿病治疗药物市场呈现前所未有的热闹景象。这又令许多人产生另外一种错觉，认为后胰岛素的时代已经来临，即使不用胰岛素，也可以有很多的选择，

22、认为现代医学的进步已经可以让糖尿病得到控制，认为只要吃得起进口的好药，能找到大医院里的著名专家，一切问题都可以迎刃而解。 张静的心路历程，是众多中国糖尿病患者情况的一个真实缩影。 然而，她错了。 二型糖尿病患者长时间对血糖不加以有效控制的结果，是胰腺细胞的加速衰竭直至完全失去功能。当糖尿病发展到中后期，无论吞下多少片促进胰岛素分泌的药物，严重受损的胰腺细胞也不再能够分泌出满足生理需要的胰岛素。此时，旨在增加肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素敏感程度的增敏剂，也成了无的放矢。 “怎么才能让驴子跑起来？”礼来中国医学及注册事务副总裁、内分泌医生出身的郑以漫最喜欢用比喻说明问题，“小孩子都知道，前面吊着根胡萝

23、卜，后面用棒子赶。促泌剂是棒子，增敏剂就是胡萝卜。”如果驴子还有力气，这些当然是不错的手段。然而，在驴子长途跋涉后疲惫不堪、瘫倒在地的情况下，无论是棒子还是胡萝卜，都会失去效力。 张静的胰腺，很不幸地，便是这样一头奄奄一息的驴子。 她事实上已经没有别的选择，除了胰岛素。 而她对胰岛素的认识，很大程度上还停留在几十年前的水平。 “不会有人再试图开发一种比胰岛素降糖效果更强大的药物。这个问题在1921年就已经解决。但是，为什么从50年代到现在，还有那么多的制药厂愿意投入重金研发新的降糖药？答案很简单:最强大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侣。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经

24、理邱歆海说。 胰岛素最大的缺陷，是它可以没有限制地把血糖水平一直降到零，一旦剂量大了，低血糖便不可避免。而且，与胰腺细胞分泌的以单体形式分布在血液中的生理性胰岛素相比，治疗用胰岛素在生产和储存的过程中会形成六聚体的晶体，注射到体内后，需要一段时间才能崩解发挥作用。根据进食状况计算血糖的波动并提前估算出注射剂量，是一件既考验经验也考验运气的事，即使专业医生也需要不断摸索调整，更不用说是普通的患者。 80多年来，礼来和诺和诺德这两大全球胰岛素生产巨头的所有竞争，几乎都围绕着更好地解决上面两个问题而展开。有趣的是，主流的两个研发方向，一种是让胰岛素发挥作用的速度尽量放慢，另一种，追求的却是立竿见影，

25、快进快出。 在这里我们又需要复习一下生理学课本。在我们的血液中，其实一直存在一定浓度的胰岛素，进食后，随着血糖的升高，胰腺细胞也会增加分泌胰岛素。因此，正常的胰岛素分泌呈现波段脉冲方式。理想的治疗用胰岛素方案，应该与生理胰岛素分泌的波形越接近越好。如果只顾及基础胰岛素水平，就不能满足餐后血糖高峰到来的需要，而一味向上看齐，又必然导致低血糖反应。因此，今天的医学界已经达成共识，需要两种胰岛素共同作用，一种负责平衡基础血糖，另一种则对付餐后血糖。可是，在胰岛素生产早期，人们却希望，通过延缓胰岛素吸收的速度，开发出每日只需注射一针的长效胰岛素。 1936年，诺和诺德前身之一的诺德公司(Nordisk

26、)创始人汉斯哈根德恩(Hans Hagedorn)和诺曼杰森(Norman Jensen)发现，把鲑鱼精液中的一种蛋白Protamine添加到胰岛素中，可以起到缓释作用。随后，研究者又观察到，添加锌可以让胰岛素形成大小不同的晶体，晶体越大，发挥作用的速度就越慢。1950年，诺德公司推出一针可以持续作用36小时的中性鱼精蛋白胰岛素。但是，没过多久，医生们就发现，早上打下的一针长效胰岛素，经常变成下午爆炸的定时炸弹。而且，运动过度、饭量减少、吃饭时间推迟，都会引发低血糖反应。 一直到70年代，解决注射长效胰岛素低血糖发作的办法还只是紧急补充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，礼来公司

27、推出的纯化单峰猪胰岛素改变了这一局面。正当医生们为新的解决方案所欣喜时，一场胰岛素革命的风暴，却开始在一家创立没多久的小公司的实验室里酝酿。 这家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。 虽然英国科学家弗雷德里克桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰岛素的分子结构，但是直到1973年，基因泰克的研究人员发明重组基因工程的方法后，大规模人工合成胰岛素才成为可能。与从猪和牛胰腺提取的动物胰岛素不同，重组DNA胰岛素可以使最终获得的胰岛素与人胰腺分泌的胰岛素一模一样，在理论上能够降低免疫系统的抗性。它还令胰岛素的生产不再受到动物原料供应的限制。1983年，FDA

28、批准了礼来公司与基因泰克合作研发的第一种重组人胰岛素Humulin，这就是至今仍给礼来带来庞大销售额的优泌林。 不过，重组DNA技术应用于胰岛素制造的最大意义，是在满足生产要求的前提下使对胰岛素结构动手动脚成为可能。这种改造最先在制造新一代短效胰岛素上大放光芒。礼来的赖脯胰岛素把人胰岛素分子链上B28位和B29位的赖氨酸和脯氨酸对调了一下，便能让它们自我聚合的倾向显著减少，更快吸收，更快进入循环。诺和诺德的门冬胰岛素则是用天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，结果与礼来的赖脯胰岛素殊途同归。它们都被归为人胰岛素类似物比人胰岛素更好的胰岛素，青出于蓝而胜于蓝。 就在人们开始认为诺和诺德与礼来在竞争中

29、已经将胰岛素做到技术所能允许的最高峰，以后只能在注射装置上做做文章的时候，2001年，一个新面孔拍马杀出，正是赛诺菲安万特。他走了一条与诺和诺德、礼来都不同的路径，昂然进军长效胰岛素类似物。一种名为甘精胰岛素的新型胰岛素类似物在人胰岛素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一个精氨酸。结果是，当被注射入皮下后，它可以形成微小的胰岛素微沉淀，在较长的时间里持续稳定释放胰岛素单体，像人体分泌的基础胰岛素一样没有高峰出现，在平稳控制血糖和减少低血糖上更胜一筹，上市后在欧美市场迅速上升为最赚钱的胰岛素。而不甘心被人分一杯羹的礼来、诺和诺德，也分别加快了长效人胰岛素类似物的

30、研发脚步。 在哈佛加斯林糖尿病中心，流传着这样一个故事。上世纪40年代时，中心的办公环境非常拥挤，当一个患有糖尿病的孩子开始大吵大闹的时候，很多工作人员都皱起了眉头。正巧路过的加斯林却高兴地说：“尽情地闹吧，我喜欢周围都是吵闹的孩子，已经很长时间没有这样热闹了。”那时，新问世的胰岛素让许多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新拥有活力。 或许，我们也应该学着从加斯林的角度看待今天各大药厂在糖尿病治疗领域的明争暗斗。毕竟，有选择，才有希望。-(记者曹玲对本文亦有贡献；文中提及药物仅供参考，不作为治疗依据),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年

31、1月23日接受胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到35岁 1923获得诺贝尔奖,Leonard Thompson,多由猪、牛胰腺提取 1982开始用DNA重组技术利用大肠杆菌获得,口服无效。正规胰岛素可iv，其余不能 T1/29-10分钟，作用可持续数小时 为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后沉淀缓慢释放吸收,胰岛素来源及体内过程,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,胰岛素药理作用,代谢作用,糖代谢，降低血糖,脂肪代谢,蛋白质代谢,钾离子转运，促进内流,促生长作用,促进合成,抑制分解,加快心率，加强心肌收缩力,血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异

32、生,有氧氧化无氧酵解,合成肝、肌糖原,转化成脂肪、蛋白质等,转化成其他糖,胰岛素,血糖来源,血糖去路,降低血糖,胰岛素的降糖作用机制,注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，口服无效 皮下注射吸收快，t1/2910min，作用可维持数小时。,体内过程,临床应用,糖尿病,细胞内缺钾，防治心梗时心律失常,glucose + insulin + KCl,用药方案应个体化,糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷患者、糖尿病伴发严重感染或大手术前后，用短效胰岛素 幼年糖尿病，先用短效胰岛素，后改用中效 稳定型糖尿病先选用短效胰岛素，后改用中、长效，或直接用中、长效,胰岛素剂型的选择,用药方案应个体化,不良反应,低血糖

33、,过敏反应，换用高纯度或人胰岛素,胰岛素耐受性,脂肪萎缩,急性，消除诱因，加大剂量,慢性，换用高纯度或人胰岛素,胰岛素制剂研究,注射剂：速效和长效制剂，胰岛素泵(开环和闭环），胰岛素微乳、脂质体等缓释剂 吸入制剂 口服制剂：纳米粒， 脂质体，微囊和微球,第二节 口服降血糖药,磺酰脲类 双胍类 胰岛素增敏药 葡萄糖苷酶抑制药 非磺酰脲类胰岛素促分泌药,第一代 甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代 格列本脲（优降糖，glibenclamide） 格列吡嗪（美吡达，glipizide） 第三代 格列齐特（达美康，gliclazide） 格

34、列美脲（亚莫利，glimepiride）,(Sulfonylureas),磺 酰 脲 类,药理作用,降血糖作用 促胰岛素释放（最主要） 增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素的分泌,抗利尿作用: 促进抗利尿激素分泌,影响凝血功能,氯磺丙脲,格列齐特、格列波脲,钾通道阻滞药,葡萄糖,磺酰脲类作用机理,体内过程,多数经肝代谢，经肾排出,口服吸收好，与血浆蛋白结合率高,临床应用,糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的2型糖尿病人 尿崩症：氯磺丙脲,注意：继发性失效,胃肠道反应,不良反应,持续低血糖（用药过量所致，反复给葡萄糖）,其它,过敏反应,中枢神经系统反应,血液系统反应,甲状腺功能低下、致畸,

35、双胍类是临床常用的降血糖药物，历史悠久，疗效肯定，安全性好，尤其适用于肥胖的2型糖尿病患者 对正常血糖没有影响,双胍类,二甲双胍(降糖片，metformin) 苯乙双胍(降糖灵，phenformin),血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异生,氧化分解供能,无氧酵解,转化成其他糖,双胍类,血糖来源,血糖去路,降低血糖,减少高血糖素的释放 降低血脂水平,转化成非糖物质,减少葡萄糖来源,降血脂作用,增加葡萄糖去路,不是通过刺激胰岛B细胞分泌insulin，而是,抑制胰高血糖素的分泌,作用机制,增敏胰岛素的作用,轻、中度2型糖尿病,肥胖、血胰岛素偏高者可作为一线用药,磺脲类继发性失效

36、的2型糖尿病改用或加用此药,1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定,二甲双胍适应症,发生率高、少用 1）恶心、呕吐、口有金属味 2）抑制维生素B12，叶酸吸收 原、幼细胞性贫血 3) 乳酸型酸中毒,不良反应：,严格掌握适用症并限制用量，不超过75mg/日,肝、肾功能不全,急性并发症,1型糖尿病患者未用胰岛素时,严重感染,妊娠、哺乳期妇女,缺氧,如心、肺功能不全、严重贫血,二甲双胍禁忌症,-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶的活性淀粉 分解为葡萄糖的速度减慢，吸收延缓，不增 加胰岛素分泌,应用： 1）轻2型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高

37、血糖控制不理想的2型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的1型者。,特点： 1）降糖作用弱 2）降低餐后血糖,吸收少，不良反应少，主要为胃肠道反应,罗格列酮（文迪雅，rosiglitazone） 环格列酮（ciglitazone） 吡格列酮（艾汀，pioglitazone） 恩格列酮（englitazone）,胰岛素增敏药,噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZD),药理作用,降血糖：改善胰岛素抵抗,改善脂肪代谢紊乱,临床应用,用于产生胰岛素抵抗的糖尿病、其他降糖药物疗效不佳的2型糖尿病,对2型糖尿病血管并发症的防治作用,保护B细胞,胰岛素增敏药,非磺酰脲类胰岛素促分泌药 (餐时

38、血糖调节剂),Non-sulfonylurea insulin secretagogue,药 物 瑞格列奈(诺和龙，repaglinide) 纳格列奈(唐力，nateglinide) 机 制 作用于胰岛B细胞ATP敏感的钾通道的非磺酰脲类胰岛素促分泌药。,直接补充胰岛素,促进B细胞分泌胰岛素,减少血糖的来源,增加血糖的去路,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,降糖药物作用方式,血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物质 糖异生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,转化成非糖物质,转化成其他糖,糖尿病,胰岛素,磺酰脲类,双胍类,胰岛素增敏药,葡萄糖苷酶抑制药,血糖来源,血糖去路,非磺酰脲类胰岛素促分泌药,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗,思考题,1.insulin的药理作用和作用机制？ 2. insulin的临床应用和不良反应？ 3. oral hypoglycemic drugs的类型？它们的作用机制各有何不同？与其临床应用有何联系？ 4.磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？ 5.双胍类药物的药理作用与临床应用？,临床应用,糖尿病,1型糖尿病,经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制的2型糖尿病,糖尿病发生各种急性或严重性并发症者,糖尿病合并重症感染、手术等,全胰腺切除引起的继发性糖尿病,妊娠期糖尿病,