非瓣膜性房颤患者服用NOACs临床实践指导解读课件.pptx

1、仅供内部使用2015 EHRA实践指导背景及目的对非瓣膜性房颤患者卒中预防，新型口服抗凝药物（NOACs）是维生素K拮抗剂（VKA）的有效替代治疗药物各生产企业对自己的产品制定了产品介绍，病人卡片，信息广告等。可能会有不一致之处造成应用的混乱 作为指导和产品介绍的补充实践指导(Guide)致力于制定统一的使用方法以指导医生合理使用NOACs 对15种临床情况提出可行性建议背景目的Europace(2013)15,625651；H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用2015新指南新增NOAC治疗瓣膜性房颤适应症和禁忌症适用禁忌机械瓣膜中度至重度二尖瓣狭窄（

2、通常是风湿性起源）轻度至中度其他原发心脏瓣膜病严重主动脉狭窄数据有限大多数将进行干预生物瓣膜(除了手术后的前3个月)二尖瓣修复(除了手术后的前3-6个月)PTAV和TAVI(但没有前瞻性的数据，可能需要组合单或双抗血小板药物：考虑出血风险)肥厚型心肌病(但没有前瞻性的数据)H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用2015新指南关于非瓣膜性房颤患者服用NOACs临床实践指导更新 治疗前 治疗中特殊人群1.NOACs起始和随访计划2.如何评价NOACs抗凝疗效3.NOACs的药代动力学特点及药物相互作用4.如何进行药物转换5.保证服药的依从性6.如何处理剂量错

3、误7.如何处理药物过量(未出血)8.如何处理出血并发症9.AF合并CKD如何处理10.择期手术或消融11.急诊介入手术12.AF合并CAD如何处理13.用NOAC时电复律 14.AF合并卒中如何处理15.AF合并恶性肿瘤如何处理仅供内部使用起始治疗前准备评估抗凝指征是否选择NOAC根据地域及经济因素合理选择NOACs必要时考虑合用PPI以减少出血风险监测基线血红蛋白，肝肾功能权衡风险获益比进行患者教育提供患者卡片，掌握患者信息强调依从性的重要性NOACs的半衰期很短，漏服可能造成危险！PPI:质子泵抑制剂指导医生制定随访方案：随访间期及随访项目肾功能CrCl:15-30ml/minCrCl:3

4、0-60ml/minCrCl60ml/min监测周期3个月6个月1年所有医生都可以进行随访临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能如果临床情况有变化，可以随机进行随访H.Heidbuchel et al.Europace 2015 1.NOAC起始和随访计划：2015新指南关注抗血小板药物使用情况新指南起始计划新增抗血小板药物使用情况仅供内部使用2.如何评价NOACs抗凝疗效？NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整在以下情况下需要凝血指标化验 出血事件 血栓事件 需要急诊手术 肝肾功能不全 潜在药物

5、相互作用 怀疑药物过量 急诊特殊临床情况Europace(2013)15,625651服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能 NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右 根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断仅供内部使用2015新指南对各类NOACs出凝血检测及异常指征更新达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班血浆浓度达峰时间服用后2h服用后14h服用后12h服用后24h谷血浆浓度时间服用后12h服用后1224h服用后24h服用后24hPT无法进行可以延长，但与出血风险关系不明延长但可变，与出血风险关系不明谷浓度范围：

6、不明延长可能预示有出血风险增加，但结果需要基于本地标准进行校准INR无法进行无法进行无法进行无法进行aPTT谷浓度范围D150：40.3-76.4s谷浓度范围D110：37.5-60.9s当谷浓度2倍的正常上限时，可能与出血风险增加有关无法进行延长，但与出血风险关系不明无法进行dTTRE-LY试验没有数据在谷浓度时200 ng/ml 或65s：与出血风险增加有关无法进行无法进行无法进行抗xa的显色检测不适用可定量，但无出血或血栓形成阈值数据谷浓度范围：1.4-4.8IU/mL可定量，但无出血或血栓形成阈值数据谷浓度范围：0.05-3.57IU/mL可定量，但无出血或血栓形成阈值数据谷浓度范围：

7、6-239g/LACT平板剂量反应。其使用未进行调查。有限效用尚无数据无法进行尚无数据无法进行微小效果。不能使用ECT谷浓度范围D150：44.3-103谷浓度范围D110:40.4-84.6在谷浓度时3倍正常上限，出血风险增加无影响无影响无影响H.Heidbuchel et al.Europace 2015 2015新指南更新为：时间延长与出血风险关系不明谷浓度范围：Neoplastin Plus方法：12-26s(试剂：不同地区标准不同)2015新指南新增内容红色为指南更新内容仅供内部使用3.NOACs的药代动力学特点及药物相互作用达比加群生物利用度为3-7%阿哌沙班生物利用度为50%依度

8、沙班生物利用度为62%生物利用度66%，新指南将与食物同服生物利用度更新为接近100%H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用 胺碘酮对利伐沙班的影响很小，肌酐清除率50 ml/min时需谨慎使用 胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度，如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整 P-gp在药物吸收转运过程(除了利伐沙班外)和肾清除过程中可发生药物相互作用 CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响 通过上述两个途径代谢的药物可能会与NOAC产生竞争性影响，从而升高NOAC血浆浓度Europace(2013)15,6256513.NOACs的药代动

9、力学特点及药物相互作用 达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量，或服用时间间隔2小时以上NOACs与维拉帕米NOACs与胺碘酮仅供内部使用3.2015年新指南更新：NOAC与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗心律失常药胺碘酮中度P糖蛋白竞争12-60%无比较数据40%影响微弱地高辛P糖蛋白竞争无影响NA无影响无影响地尔硫卓P糖蛋白竞争弱CYP3A4抑制无影响+40%NA影响微弱决奈达隆P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+70100%无比较数据：慎用+85%(减少50%

10、NOAC剂量)适度影响奎尼丁P糖蛋白竞争+53%NA+77%(无标签要求剂量减少)程度增加未知维拉帕米P糖蛋白竞争弱CYP3A4抑制+12180%(减少NOAC剂量且同时服用)NA+53%(SR)(无标签要求剂量减少)影响微弱其他年龄80岁年龄75岁体重60Kg肾功能增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度增加血药浓度#%H.Heidbuchel et al.Europace 2015#：说明书指定剂量从5mg减少到2.5mg，一日两次，如果三个条件都满足：年龄80岁，体重 60Kg，血清肌酐1.5mg/dL%：重量和肾功能调节后年龄无明显影响新指南更新：利伐沙班可与决奈达隆合用仅供内部使用禁止合

11、用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班其他心血管药物阿托伐他汀P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制18%NA无影响无影响抗生素克拉霉素红霉素中度P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制+15-20%NA+90%30-54%利福平P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 诱导剂减66%减54%尽量避免：减35%，但代偿性增加活性代谢物最多减50%抗病毒药物艾滋病毒蛋白酶抑制剂(如利托那韦)P糖蛋白/BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制NA大幅度增长NA最多增加153%H.Heidbuchel et al.Europace 2015

12、 3.2015年新指南新增：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用仅供内部使用禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗菌药氟康唑中度CYP3A4抑制NANANA+42%伊曲康唑；IL酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑强效P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+140-150%100%+87-95%最多+160%免疫抑制剂环孢霉素；他克莫司P糖蛋白竞争NANA+73%NA消炎药萘普生P糖蛋白竞争NA+55%无影响NA抗酸剂H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物胃肠吸收减12-30%无影响无影响无影响其他卡马西平*；苯巴比妥*；苯

13、妥英*；圣约翰麦汁*P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 诱导剂减66%减54%减33%最多减50%H.Heidbuchel et al.Europace 2015*：一些相互作用导致NOAC血浆水平减少3.2015年新指南新增：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用仅供内部使用目录 治疗前 治疗中特殊人群1.NOACs起始和随访计划2.如何评价NOACs抗凝疗效3.NOACs的药代动力学特点及药物相互作用4.如何进行药物转换5.保证服药的依从性6.如何处理剂量错误7.如何处理药物过量(未出血)8.如何处理出血并发症9.AF合并CKD如何处理10.择期手术或消融11.急

14、诊介入手术12.AF合并CAD如何处理13.用NOAC时电复律 14.AF合并卒中如何处理15.AF合并恶性肿瘤如何处理仅供内部使用INR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，预估INR12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服6h，补服漏服6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次当出血风险低(HAS-BLED 2)或血栓风险高(CHA2DS2-VASc3)，建议采取另一种药，然后继续计划剂量方案出血风险高(HAS-BLED

15、3)或血栓风险低(CHA2DS2-VASc 2),，建议要等到下一个预定的剂量。一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用药物过量住院监测或者采取紧急措施*H.Heidbuchel et al.Europace 2015 新指南更新：当忘记是否服用药物，根据出血风险和血栓风险评估决定处理方案仅供内部使用 评估可能的出血风险和严重程度 密切监测出血征象(wait-and-see)凝血指标化验 如有必要，短期内使用活性炭减少NOACs的吸收出血*怀疑药物过量评估是否出血未出血*具体措施详见 后 续内容7.如何处理药物过量(未出血)Europace(2013)15,625651仅供内部使用使用NOACs

16、时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压 手术止血 补液 输血 新鲜冰冻血浆 血小板替代对于达比加群 利尿 考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kg aPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg8.如何处理出血并发症NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素评估CKD患者卒

17、中和出血风险至少一年监测一次肾功能几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案：-期CKD(CrCl60ml/min)：1年期CKD(30ml/minCrCl60ml/min)：6个月期CKD(CrCl30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益NOACs 是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择NOACs不适用于透析治疗的AF患者Europace(2013)15,6256519.AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素仅供内部使用达比加群阿哌沙班依度沙班利伐沙班推荐剂量CrCl：30-49ml/min：150mg一日两次 110mg一日两次(出血风险高)75m

18、g一日两次(仅美国推荐)：CrCl在15-30ml/minCrCl在30-49ml/min其他因素：与维拉帕米合用或年龄80岁 CrCl在15-29ml/min：2.5mg一日两次 血清肌酐1.5mg/dl合并年龄80周岁或者体重60kg或合用地尔硫卓：2.5 mg一日两次CrCl15-49ml/min：30mg一日一次CrCl15-49ml/min：15mg一日一次不推荐肌酐清除率30mL/min肌酐清除率15mL/min肌酐清除率15mL/min肌酐清除率15mL/min橙色：必须减少剂量黄色：考虑减少剂量9.2015新指南更新：NOAC的推荐剂量H.Heidbuchel et al.Eu

19、ropace 2015 仅供内部使用目录 治疗前 治疗中特殊人群1.NOACs起始和随访计划2.如何评价NOACs抗凝疗效3.NOACs的药代动力学特点及药物相互作用4.如何进行药物转换5.保证服药的依从性6.如何处理剂量错误7.AF合并CKD如何处理8.如何处理药物过量(未出血)9.如何处理出血并发症10.择期手术或消融11.急诊介入手术12.AF合并CAD如何处理13.用NOAC时电复律 14.AF合并卒中如何处理15.AF合并恶性肿瘤如何处理仅供内部使用10-指南对导管消融围术期NOAC的管理做了明确推荐何时停止NOACs何时重启NOACs 最后一次服药后24h行导管消融术是可行的 若最

20、后一次服药时间超过36h，需在术前行TEE 若术前NOAC的依从性可疑，则也需行TEE（需考虑多重因素，比如肾功能，风险评分，操作者的经验，消融的类型和程度等）鞘管拔除且能完全止血又无心包积液时：3-4h即可重启NOACsH.Heidbuchel et al.Europace 2015 术中抗凝 静脉肝素使得ACT 达到300-350ms 与使用VKA相比，使用NOAC的患者所需肝素的剂量更多，达到目标ACT的时间更长仅供内部使用Venture-AF写入指南，为围术期NOAC管理提供依据前瞻性、随机、开放性、活性对照研究前瞻性、随机、开放性、活性对照研究主要终点：导管消融后主要终点：导管消融后

21、3030天内的大出血事件天内的大出血事件次要终点：血栓栓塞事件（卒中、次要终点：血栓栓塞事件（卒中、体循环体循环栓塞栓塞、心肌梗死或心肌梗死或血管性死亡）、其他出血事件血管性死亡）、其他出血事件和其他操作相关事件的发生率和其他操作相关事件的发生率17 天305 天拜瑞妥 20 mg od计划行TEEa充分抗凝b抗凝不充分c1:1导管消融R124导管消融拜瑞妥 20 mg odVKA(INR 2.03.0)VKA(INR 2.03.0)拜瑞妥 20 mg odVKA(INR 2.03.0)治疗结束拜瑞妥 20 mg odVKA(INR 2.03.0)4-5周305 天R124研究人群:N=248

22、计划接受导管消融治疗的阵发性或持续性的非瓣膜性房颤患者a通过TEE确诊不存在心源性血栓b随机前3周记录抗凝充分c随机后接受术前4-5周研究药物的抗凝治疗Naccarelli GV et al,J Interv Card Electrophysiol 2014;41:107116静脉注射肝素使ACT达到 300400 sec仅供内部使用10.其他择期手术围术期Europace(2013)15,625651何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险 没有临床大出血和/或局部止血：最后一次最后一次服药后18-24h手术 轻微出血：最后一次服药后24h手术 大出血：最后一次服药后48h手术 手术

23、若能完全止血时：术后6-8h即可重启NOACs 多数手术术后48-72h重启NOACs增加出血风险，而且要考虑没有有效的拮抗剂，可能二次手术 如手术的制动增加深静脉血栓风险，需术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACs仅供内部使用11.急诊介入手术注意事项如需急诊手术应停用NOACs如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性Europace(2013)15,625651如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术仅供内部使用 12-新指南根据不同冠心病类型做出具体推荐服用NOACs的AF患者并发ACS近期(1年)ACS 并发AF稳定型CAD*并发AFEu

24、ropace(2013)15,625651*稳定型CAD包括ACS病程1年，择期裸金属支架1个月，药物洗脱支架6个月 ACS急性期及稳定期的处理措施 出院后1年的管理 推荐单纯抗凝治疗 NOACs无特殊推荐仅供内部使用NOAC的AF患者并发血运重建或ACS急性期管理 服用NOAC的AF患者择期PCI术ACS停用NOAC：介入前末次服用24h考虑替代方案：心脏搭桥手术(单纯球囊血管成形术)围手术期抗凝治疗：比伐卢定(优先)或；UFH(每ACT/aPTT)；避免使用bb/aa抑制抑制剂剂支架类型：优先选择新一代DES(或BMS)入院：停用NOAC；ASA(150-300mg)+P2Y12抑制剂(除

25、非有高出血风险)STEMINon-STEMIPCI（优先考虑）-优先选择新一代DES；-另加UFH，LMWH，比伐卢定(不管末次NOAC)；-避免使用bb/aa抑制剂抑制剂(除非急救除非急救)溶栓只有当没有残留NOAC(基于末次服用和/或凝血试验)；没有残留NOAC才能使用UFH或依诺肝素非紧急延迟PCI；末次服用NOAC12h开始使用磺达肝癸(优先)或LMWH；避免比伐卢定、UFH或bb/aa抑制剂抑制剂紧急没有前瞻性数据，应基于NOAC残余效果指导抗凝(末次服用；肌酐清除率，凝血指标)停用肠外抗凝后，重新使用同种NOAC联合单或双联抗血小板药物；对于达比加群150mg 一日两次的患者考虑1

26、10mg 一日两次；考虑阿哌沙班2.5mg一日两次，利伐沙班15mg一日一次或依度沙班30mg一日一次：目前尚无具体剂量推荐的研究结果发布。考虑使用质子泵抑制剂出院按预先设定方案H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用血运重建或ACS出院后的抗栓治疗 择期PCI术服用新一代DES 或BMSACS 三联疗法NOAC+A+C NOAC单一疗法 双联疗法NOAC+A或C NOAC单一疗法 双联疗法NOAC+A或C 三联疗法NOAC+A+C出院1个月3个月6个月1年替代：仅，DAPT，若CHA2DS2-VASc=1(男)或2(女)(仅CAD)&高出血风险缩短联合疗

27、法的因素延长联合疗法的因素(无法纠正的)高出血风险低血栓风险(若择期REACH或SYNTAX评分？；若ACS则GRACE118？)第一代DES高血栓风险(评分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；复发性心梗等)和低出血风险A：阿司匹林75-100mg 一日一次；C：氯匹格雷75mg一日一次H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用2015年新指南更新：稳定型CAD并发AF需根据出血风险评分接受抗凝治疗建议稳定的CAD患者并发AF需根据CHA2DS2-VASc评分接受抗凝治疗治疗AF合并稳定型CAD患者，NOAC(单一疗法)比维生素K拮抗剂有优势对于大多数

28、稳定的CAD合并AF患者，若没有额外的抗血小板药物，应考虑充分的抗凝治疗H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用13-2015指南更新：NOAC治疗的AF患者的复律流程 需要复律(电或药物)服用NOAC3周未接受抗凝治疗询问患者服药依从性在表格中记录患者答复怀疑其依从性或认为有高风险左心房血栓，行TOE检测依从性良好 AF48hAF48NOAC安全替代LMWH/UFH数据不足复律后继续服用NOAC至少4周(根据CHA2DS2-VASc评分决定是否延长抗凝)目标=早期复律在复律前4h开始服用NOAC，在复律前进行TOE(直到正在进行的试验得到数据)目标=晚期

29、复律用NOAC3周并确保依从性若TOE检测到心房血栓：延迟复律，进行较长时间的抗凝治疗，复查TOE(没有数据支持什么是最佳方案：转换为(肝素+)维生素K或持续NOAC(试验正在进行)坚持现有实践方案LMWH和/或UFH联合或不联合TOE 参考“服用NOAC3周”复律H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用X-Vert研究结果被指南引用利伐沙班利伐沙班(N=978)(N=978)VKA VKA(N=492)(N=492)风险比风险比(95%(95%CI)CI)%n*%n*主要疗效终点主要疗效终点0.5151.0250.50(0.151.73)卒中卒中0.20

30、20.412出血性出血性0.2020.000缺血性缺血性 0.0000.412TIATIA 0.000 0.000非中枢系统栓塞非中枢系统栓塞 0.000 0.201心肌梗死心肌梗死0.1010.201心血管死亡心血管死亡0.4140.412X-Vert研究结果进一步肯定了利伐沙班可以代替VKA应用于房颤复律患者仅供内部使用14.AF合并卒中如何处理：急性期急性出血性卒中患者急性缺血性卒中患者 立即停药 VKAs治疗的患者中，维生素K本身是一种拮抗剂，但起效慢，导致脑出血面积扩大；因此，建议PCC或新鲜冷冻血浆替代VK 无明显持续出血指征时，按大出血评价和处理 rtPA溶栓治疗不推荐用于接受抗

31、凝治疗的患者 若无法估计前次服药时间，aPTT或PT延长提示不应溶栓 若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗Europace(2013)15,625651rtPA：重组组织型纤溶酶原激活剂仅供内部使用14.2015新指南更新：AF并发TIA患者需根据NIHSS评分抗凝 颅内出血心源性短暂性脑缺血发作AF合并颈动脉狭窄如果心脏血栓风险增高且颅内出血在发风险降低时，可在颅内出血4-8周后重新起始NOACs，但应注意颅内出血本身是抗凝的禁忌证尽快起始NOACs治疗AF和已知颈动脉粥样硬化合并无临床症状的轻、中度狭

32、窄仅在不需要额外的抗血小板治疗的情况下，进行抗凝治疗；稳定性冠心病患者(见“心房纤颤和冠心病患者的部分)AF合并有临床症状的颈内动脉高度狭窄的患者应手术治疗，且在术后10天立即加用阿司匹林AF并发TIA患者可在从一天起持续使用NOACs轻度脑卒中(NIHSS8)3天后起始NOACs，或通过影像学(CT或MRI)排除颅内出血后中度脑卒中(NIHSS 8-16)5-7天后起始NOACs重度脑卒中(NIHSS16)12-14天后起始NOACs缺血性卒中NIHSS：美国卫生研究院卒中量表仅供内部使用14.2015新指南更新：TIA或颅内出血后启用或重新启用抗凝治疗推荐方案 TIA或脑卒中缺血性脑卒中颅

33、内出血 优先抗凝不优先抗凝排除颅内出血(CT或MRI)TIA 1天后 轻度脑卒中(NIHSS8)中度脑卒中(NIHSS 8-16)重度脑卒中(NIHSS16)3天后第6天排除颅内出血(CT或MRI)第12天排除颅内出血(CT或MRI)6天后开始 12天后开始出血及相关风险因素可被治疗出血及相关风险因素不可被治疗 4-8周后开始 考虑左心耳闭塞H.Heidbuchel et al.Europace 2015 仅供内部使用接受放疗或化疗的患者NOACs适当减量或停用需要多重治疗包括抗凝治疗既往接受抗凝治疗的患者应继续NOACs治疗起始治疗优选VKAs和肝素接受骨髓抑制治疗的患者可以继续NOACEuropace(2013)15,625651接受NOACs治疗的肿瘤患者需监测出血指征15.AF合并恶性肿瘤如何处理仅供内部使用谢谢！