医学精品课件：第八章细菌耐药性.ppt

1、,19世纪末，伟大的幻想家Ehrlich提出寻找一种“神奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病原菌而不伤害人体组织。,细菌感染性疾病一直严重威胁着人类的生存与发展。,青霉菌,抑菌圈,金黄色葡萄球菌,青霉素,1928年，Fleming很偶然地发现了青霉素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。抗生素所向披靡。,进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。,细菌耐药性,了解耐药性的现状和产生机制 正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗菌药物 控制细菌耐药性的产生和扩散,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常

2、见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。,一、抗生素的杀菌机制,抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。,抗菌药物的作用靶位,抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代谢过程，包括： 阻碍细胞壁的形成 抑制蛋白质的合成 抑制核酸的合成 影响细胞膜的功能,一、抗生素的杀菌机制,1、阻碍细胞壁的形成,一、抗生素的杀菌机制,大肠杆菌肽聚糖合成过程,单体的形成,跨膜转运,肽聚糖三维结构的构建,糖肽类抗生素：万

3、古霉素，与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，抑制四肽侧链形成。,一、抗生素的杀菌机制,-内酰胺类抗生素：竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。,一、抗生素的杀菌机制,1、青霉素类：天然青霉素G、耐酶青霉素（甲氧西林）、广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林）和酰脲类青霉素（派拉西林）。,-内酰胺类抗生素的主要种类,一、抗生素的杀菌机制,2、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶、头孢曲松) 、第四代(头孢吡肟),一、抗生素的杀菌机制,3、单环-内酰胺类：氨曲南 4、头霉素：头孢西丁 5、碳青霉烯类：亚胺培南,2、抑制蛋白质的合成,许多抗菌药物

4、能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。,一、抗生素的杀菌机制,干扰核糖体30S亚基,一、抗生素的杀菌机制,（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素,（2）四环素类：四环素、多西环素,（3）大环内酯类抗生素：红霉素,（4）林可霉素和克林霉素,（5）氯霉素,干扰核糖体50S亚基,一、抗生素的杀菌机制,3、抑制核酸的合成,一、抗生素的杀菌机制,喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星） 抑制DNA解旋酶,利福霉素：利福平抑制DNA依赖性RNA聚合酶,一、抗生素的杀菌机制,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传

5、机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,二、细菌耐药性概念及其危害性,细菌耐药性：病原菌对抗菌药物产生了抵抗力，即由原来敏感（sensitive）变为不敏感或耐药（resistant）。,敏感,耐药,多重耐药性（multiple-drug resistance） 细菌同时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具有耐性。,结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平、链霉素耐药。,二、细菌耐药性概念及其危害性,泛耐药性（pan-drug resistance）是指对绝大多数抗生素均不敏感。,今天，越来越多的细菌产生耐药性，甚至多重耐药性，耐药水平越来越高，细菌耐药性播散迅速，已

6、成为一个全球性问题。,二、细菌耐药性概念及其危害性,耐药性细菌在世界各地的分布图,细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌药物不断失效，逐步限制治疗方案的选择，导致住院时间延长，费用增加，医院感染发病率和病死率增高。,二、细菌耐药性概念及其危害性,死于感染性疾病： 20世纪60年代 700万 本世纪初 2000万,人类已面临“抗生素耐药性危机”，可能将进入“后抗生素时代”（post-antibiotic era） 。,二、细菌耐药性概念及其危害性,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的

7、应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,三、临床上常见耐药菌,1、金黄色葡萄球菌,20世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant S.aureus， MRSA）检出率高，感染暴发波及全球。有的MRSA菌株仅万古霉素唯一有效！,2002年，发现耐万古霉素 金黄色葡萄球菌（VRSA） 。,大肠杆菌,不动杆菌,肺炎杆菌,绿脓杆菌,2、革兰阴性杆菌,三、临床上常见耐药菌,最为重要的是产超广谱-内酰胺酶（extended spectrum-lactamase, ESBL）、AmpC酶、金属酶的菌株。,三、临床上常见耐药菌,ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头

8、孢菌素和单环-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。,产新德里金属-内酰胺酶（New Delhi metallo-lactamase-1，NDM-1）耐药菌几乎可抵御所有的抗生素，仅对替加环素、多黏菌素敏感，称之为“超级细菌”。,3、肠球菌,耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enterococci，VRE）已在全球蔓延，暴发流行多发生在ICU。,三、临床上常见耐药菌,4、结核分枝杆菌,耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌检出率高。,三、临床上常见耐药菌,在我国和东欧等发展中国家，多重耐药结核分枝杆菌的检出率高达10%以上，且呈不断蔓延扩散之势，故被称为“特别引

9、起警示的国家和地区”。,5、肺炎链球菌,20世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素耐药株（PRSP）。,三、临床上常见耐药菌,6、志贺菌,7、沙门菌,8、淋球菌,三、临床上常见耐药菌,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,四、耐药性产生的生化机制,穷则变，变则通，通则久易经,改变细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白），阻止药物吸收，使抗生素无法进入菌体内。,四、耐药性产生的生化机制,1、减少药物吸收,利

10、用能量依赖性主动外排系统，将不同结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗生素浓度明显降低， 呈多重耐药性。,2、增加药物排出,四、耐药性产生的生化机制,产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。,3、灭活作用,四、耐药性产生的生化机制,-内酰胺类：青霉素酶、-内酰胺酶、超广谱-内酰胺酶、金属酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶,四、耐药性产生的生化机制,通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。,4、靶位改变,四、耐药性产生的生化机制,青霉素结合蛋白 -内酰胺类,抗生

11、素作用靶位 抗菌药物,DNA解旋酶或拓扑异构酶 喹诺酮类,RNA聚合酶亚基 利福平,肽聚糖侧链五肽末端D-Ala-D-Ala 万古霉素,核糖体30S亚基16SrRNA 链霉素,核糖体50S亚基23SrRNA（甲基化） 大环内酯类,四、耐药性产生的生化机制,转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白,四、耐药性产生的生化机制,某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBP）的结构，使之与-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。,四、耐药性产生的生化机制,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）能产生PB

12、P2a，对所有-内酰胺类抗生素具有低亲和性。,在-内酰胺类存在时，PBP2a不被抑制，可作为转肽酶等完成细胞壁的合成， 使细菌转呈耐药。,四、耐药性产生的生化机制,四、耐药性产生的生化机制,5、形成生物被膜,为了生存，绝大多数细菌并不是以浮游状态生长（“单兵作战”），而是借助特定信号分子相互联络和协同作用，创造一个利于自身生存的微环境生物被膜（biofilm），以被膜菌的方式生存，采取 “菌”海战术。,生物膜是有高度组织化的细菌群体结构。 细菌通过鞭毛运动到达适宜环境，借助普 通菌毛，黏附于有生命或无生命的物体表 面；合成和分泌大量的胞外多糖（EPS） 等，将自身包裹其中； 细菌大量繁殖后相互

13、黏连，形成微菌落； 微菌落相互融合形成生物膜。 以躲避抗菌药物、消毒剂杀灭 作用和宿主免疫防御机制的清除。,四、耐药性产生的生化机制,生物医学植入物（如中央静脉插管、人工心脏瓣膜、关节替代物等）可被表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等黏附并形成生物被膜， 阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性，引起持续性和难治性的生物膜相关感染。,四、耐药性产生的生化机制,值得注意的是，细菌耐药机制不是相互孤立存在的，2个或多种不同的机制相互作用，决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。,四、耐药性产生的生化机制,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、

14、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,亦称点突变，是指细菌的遗传基因发生突然而稳定的结构改变，包括一对或少数几对碱基的缺失、插入或置换。,五、耐药性产生的遗传机制,1、基因突变（gene mutation）,耐药性基因突变的特点： 随机发生 对1种或2种相类似的药物产生耐药 稳定 耐药菌株产生的频率为10-1010-7,五、耐药性产生的遗传机制,结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。,革兰阴性杆菌窄谱-内酰胺酶编码基因发生突变（多为点突变），产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）。,五、耐药性产生的遗传机

15、制,耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。 基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。,2、基因转移（gene transfer）,五、耐药性产生的遗传机制,携带耐药基因的基因转移元件 质粒（plasmid） 转座子（transposon） 整合子（integron） 噬菌体（phage）,五、耐药性产生的遗传机制,耐药基因在细菌间的转移方式 接合（conjugation） 转化（transformation） 转导（transduction） 转座（transposition）,五、耐药性产生的遗传机制,耐药性质粒,五、耐药性产生的遗传机制,耐药基因：赋予宿主菌一种或多重耐药

16、性,（1）耐药性质粒接合转移,质粒：是细菌染色体外的遗传物质，大多由闭合环状双链DNA组成。,耐药传递基因：编码性菌毛，决定自主复制与接合转移,R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，得以生存。,R质粒,R质粒在同一种属或不同种属细菌之间传递，造成耐药性的广泛传播，尤其在肠道杆菌和假单胞菌中较普遍（ESBL基因）。,五、耐药性产生的遗传机制,敏感菌从环境中直接摄取耐药菌游离的DNA片段。,（2）转化,五、耐药性产生的遗传机制,肺炎链球菌：对青霉素呈高水平耐药的原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。,

17、五、耐药性产生的遗传机制,肺炎链球菌可能通过转化方式，从亲源关系近的青霉素耐药链球菌（口腔血链球菌、缓症链球菌和草绿色链球菌）中摄取突变的pbp基因片段，通过基因重组，形成镶嵌pbp基因。,五、耐药性产生的遗传机制,以温和噬菌体为媒介，将供体菌耐药基因（染色体DNA、非接合性质粒DNA）转移到受体菌内。,（3）转导,五、耐药性产生的遗传机制,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。 mecA大小为3050kb，是一段非金黄色葡萄球DNA，可能是通过转导或转座方式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。,五、耐药性产生的遗传机制,转座

18、子，又称为“跳跃基因”，可在质粒之间或质粒与染色体之间的自行转移，这一现象称之为转座 。,（4）转座,五、耐药性产生的遗传机制, 2个末端反向重复序列：能为整合酶所识别，与插入功能有关。 中心序列：带有遗传信息，如常带有耐药基因、整合酶（或转座酶）基因。,肠球菌万古霉素耐药基因,五、耐药性产生的遗传机制,当转座子发生转座时，在插入部位引入一个或多个耐药基因，使细菌产生耐药性或多重耐药性。,通过转座方式，转座子可导致在单个质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重耐药菌株产生的重要原因。,五、耐药性产生的遗传机制,自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于

19、生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。,五、耐药性产生的遗传机制,不难想象，在微生物王国，耐药基因的水平传播（细菌之间基因交换）和垂直传播（耐药菌扩散）十分频繁。,五、耐药性产生的遗传机制,细菌耐药性,一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,通过基因突变或基因转移而产生耐药性的菌株，能适应抗生素环境。,六、抗生素的应用与耐药性, 耐药菌株在菌群中仅占极少部分，其生长 规模受到敏感菌株的拮抗。 在自然环境下

20、，耐药菌难以与占有压倒优 势的敏感菌竞争。,“适者生存，物尽天择”。抗生素的广泛应用提供了对耐药菌株的选择环境。,敏感菌,耐药菌,长期暴露于抗生素之后,六、抗生素的应用与耐药性,1、抗生素的筛选作用,当长期使用抗生素（尤其是广谱抗生素）时，敏感菌株被抑制而惨遭“淘汰”，少量的耐药菌则乘机侵入，成为新的优势菌，取代敏感菌的地位。,六、抗生素的应用与耐药性,2、在临床方面的应用,六、抗生素的应用与耐药性,细菌耐药性的产生与扩散与临床上泛用和滥用抗生素有绝对关系。,1941年，青霉素G对所有金黄色葡萄球菌菌株均有效。 1946年，青霉素耐药菌株达14%。 1966年至今，已高达90%以上。,以金黄色

21、葡萄球菌为例：,六、抗生素的应用与耐药性,1959年，临床应用耐（青霉素）酶青霉素-甲氧西林。2年后，出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。,目前，有些MRSA菌株感染只有万古霉素唯一有效药！,六、抗生素的应用与耐药性,2002年，发现万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现，导致万古霉素用量剧增，进而创造出耐万古霉素肠球菌（VRE）。,六、抗生素的应用与耐药性,在强大的抗生素选择压力之下，迟早会出现一些令医生无法对付的超级耐药菌，那将是人类的一场灾难！,六、抗生素的应用与耐药性,大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌,六、抗生素的应用与耐药性,在ICU，

22、耐药菌检出率远高于普通病房。主要是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产ESBL革兰阴性杆菌，均 呈多重耐药性。,六、抗生素的应用与耐药性,在日本，19931994年淋球菌对青霉素耐药检出率为20.5%，环丙沙星耐药率为6.6%。 由于第三代头孢菌素和环丙沙星取代青霉素，成为治疗淋病一线药，到19971998年，青霉素耐药率下降为12.7%，而环丙沙星耐药率则上升到24.4%。,六、抗生素的应用与耐药性,人类是如何陷入细菌耐药性的困境呢？,六、抗生素的应用与耐药性,在绝大多数病历，在病原菌及其药敏结果出来前已开始凭经验选择用药，待药敏

23、报告再作调整，而有的可能始终无药敏结果，从某种意义上讲，这是细菌产生耐药性的主要原因。,六、抗生素的应用与耐药性,少数医生不顾抗生素使用限制的有关规定，继续开出过量的（大处方）或不适当的抗菌药物，如用于无细菌感染并发征的病毒感染 。,六、抗生素的应用与耐药性,在美国，超过1/2的住院病人和1/3门诊病人，属于不该使用抗生素或使用不当。,六、抗生素的应用与耐药性,在现行医疗体制下，少数医生以“只开贵的，不开对的”为原则，滥用抗生素。医药厂也为追逐最大利润， “主攻”抗生素生产。,在很多国家，许多抗生素不需处方随便可以买到，无指征滥用现象（如自我治疗）严重。,六、抗生素的应用与耐药性,六、抗生素的

24、应用与耐药性,美国40%以上抗生素用于畜牧业，其中80%混入饲料作为生长促进剂，大大提高了耐药菌的产生频率，对人类 构成潜在的威胁。,3、在畜牧业方面的应用,耐药菌株产生和扩散速度与畜牧业、农业和水产养殖广泛使用抗生素有密切关系。,人和动物微生态系关系密切，抗生素耐药性容易突破物种界线，即动物体内耐药菌将耐药基因转移到人体致病菌中，导致耐药基因不断扩散。,六、抗生素的应用与耐药性,细菌耐药性,一、抗生素的杀菌机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的遗传机制 五、耐药性产生的生化机制 六、抗生素的应用与细菌耐药性 七、细菌耐药性的控制措施,七、控制细菌耐药性的

25、策略,七、控制细菌耐药性的策略,1、加强细菌耐药性监控,加强细菌耐药性监控，是了解细菌耐药性趋势、正确制定治疗指南和恰当评定措施有效性的关键因素。,耐药菌：MRSA、VRE、PRSP和产ESBL革兰阴性杆菌。 易感人群：癌症、烧伤、器官移植和ICU监护患者等。,2、减少选择压力，逆转耐药性,通过减少抗生素应用的选择压力，让突变的耐药菌失去与野生型敏感菌的竞争优势，而逐渐减少或消失，从而阻止耐药性的发生与蔓延。,七、控制细菌耐药性的策略,只要坚持正确引导，合理、科学地使用抗生素，高耐药率是完全可以逆转的。 停止药店无处方出售抗生素 限制抗生素的使用 划区或交替使用抗生素 鼓励在食用动物中使用非人

26、用的抗 生素，或用微生态制剂部分替代抗 菌药物,七、控制细菌耐药性的策略,3、快速准确检测耐药性,快速、准确地检出病菌及其耐药性，可减少误用的抗生素处方率，帮助医生选用针对性更强的抗生素，缩短疗程，减轻细菌耐药性产生和扩散的选择压力，延缓耐药菌株的出现。,七、控制细菌耐药性的策略,常规药敏试验（如平板扩散法、E试验法）是以“菌”为中心，先从标本中分离出病原菌，再作药敏试验，难以达到快速、准确的需求。,七、控制细菌耐药性的策略,分子药敏试验是以“耐药性”代替“敏感性”检测。通过PCR扩增耐药（突 变）基因后，经琼脂糖凝胶 电泳、探针杂交等鉴定 。,七、控制细菌耐药性的策略,应建立特异、敏感、快速

27、、简便的检测病原菌及其耐药性的分子药敏试验，以部分代替传统的细菌药敏试验。, 严格掌握抗菌药物应用的适应症,七、控制细菌耐药性的策略,病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。,4、合理用药，防止耐药菌株的产生,在使用抗生素前，原则上除危重患者外，应先从患者体内分离出致病菌，并做药敏试验，选择敏感的抗生素治疗。,尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保留广谱、新型和价昂抗生素作备用。, 正确选择抗菌药物和配伍,七、控制细菌耐药性的策略,对于病原菌不明的严重感染或混合感染，应采用“降阶梯治疗”（一步到位，重拳出击） 第一阶段：使用广谱的抗菌药物，以尽量覆盖可能导致感染的病原菌；

28、第二阶段：根据药敏报告，降级换用相对窄谱的抗菌药物，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益。,七、控制细菌耐药性的策略,联合用药可降低耐药性突变频率，从不同环节控制产生耐药性，但必须有明确的指征： 病原菌未明或单一药物不能控制的严重感染； 多种细菌引起的混合感染； 较长期用药有可能产生耐药者。,七、控制细菌耐药性的策略, 正确掌握剂量、疗程和给药方法,用药量应保证血液或感染组织达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。,七、控制细菌耐药性的策略,七、控制细菌耐药性的策略,5、严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染,加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。医务人员检查病人时必须正确及

29、时洗手，对与病人接触较多的医生和护士，应定期检查带菌情况。,6、研制开发新型抗生素, 改良现有抗生素 寻找细菌内抗菌作用的新靶标,七、控制细菌耐药性的策略,一种新的抗生素从发现到临床应用，通常需要67年。因此，尚难预料人类发明新的抗生素的速度能否跟上细菌产生耐药性的速度，已引发对“后抗生素时代”来临的担忧。,改良策略之一： 针对灭活酶的灭活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。,七、控制细菌耐药性的策略, 向-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，如 头孢西丁等头霉素类，对超广谱-内酰胺酶 （ESBL）稳定。, 改变青霉素主核，降低底物结构适应性，如 亚胺培南等碳青霉烯类，对超广谱-内酰胺 酶（ESBL

30、）稳定。,改良策略之二： 针对灭活酶的灭活作用，寻找-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。,七、控制细菌耐药性的策略,奥格门汀（Angmentin）：阿莫西林-克拉维酸 舒他西林（Sultamicillin）：氨苄西林-舒巴坦 他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林-他唑巴坦,七、控制细菌耐药性的策略,改良策略之三： 针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青霉素结合蛋白，PBP）的亲和力。,七、控制细菌耐药性的策略, 向-内酰胺类分子中导入适当的亲脂性取 代基，增强与PBP、PBP2a亲和力，如新 头孢菌素MC-02479、NB-2001等

31、。,改良策略之四： 针对增加药物排出，设计不易被主动外排泵泵出的药物；寻找外排泵抑制剂；设计与外排泵亲和力更强的抗生素类似物，与抗生素联用，阻止外排泵有效地排出抗生素。,七、控制细菌耐药性的策略,改良策略之五： 针对减少药物吸收，设计渗透性更强的抗菌药物或渗透性促进剂；开辟新的通透孔道（如铁转运体系介导）。,七、控制细菌耐药性的策略,目前，针对细菌生物膜相关感染的治疗，尚无十分有效的药物，可开发渗透性更强的抗菌药物。另外，藻酸盐合成酶抑制剂、藻酸盐裂解酶、藻酸盐单克隆抗体等具有广阔前景。,七、控制细菌耐药性的策略,寻找细菌内抗菌作用的新靶标,以病原菌或耐药菌为靶标，选择在人类基因组中缺失，而对

32、病原菌生存必不可少，感染过程又常常优先表达的基因，作为药物筛选的新靶标，采用超高通量药物筛选系统，发展新的抗菌药物。,七、控制细菌耐药性的策略,分子遗传学 靶位确定,生物信息学 潜在的靶位,DNA测序 基因组序列,目标病原菌,生物化学、结构生物学 靶位结构和功能,生物化学 抑制/结合分析,七、控制细菌耐药性的策略,动物模型分析 体内活性,全细胞分析、组合化学 全细胞特异性靶位活性,组合化学、结构设计 改进后的先导化合物,临床试验 批准上市,化合物库、高通量筛选 最初的活性化合物,七、控制细菌耐药性的策略,人类不断研发新型抗生素，细菌则改变自身结构来予以对抗，对人类的智慧不断提出新的挑战。人类与细菌之间的战斗将会持续存在，并且会愈演愈烈。,七、控制细菌耐药性的策略,7、寻找新的抗感染方法, 开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽 引入“以菌制菌”的微生态疗法 引入噬菌体抗菌疗法 发展疫苗,七、控制细菌耐药性的策略,谢谢！,