医学精品课件：徐浩-ACS抗血小板药物治疗新纪元.pptx

1、抗血小板药物治疗新纪元,上海市第一人民医院心内科 徐浩,急性冠脉综合征(ACS),急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础，并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞，引发心肌缺血甚至梗死的临床综合征 ACS的病理机制: 冠状动脉粥样板块破裂，血栓形成导致导致病变血管不同程度堵塞 血管痉挛 微血管栓塞,中华心血管病杂志 2007;35:295-304.,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血

2、栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:59-68. Davies MJ. Heart 2000;83:361-366.,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,动脉血栓： 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗,静脉血栓： 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,Gross PL, et al. Clin Pharmacol 451:914-8.,抗血小板药物的分类,（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括：环氧化酶抑

3、制剂(阿司匹林）、磷酸二脂酶抑制剂（双嘧达膜、西洛他唑）、TXA2合成酶抑制剂（奥扎格雷），TP（TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等； （2）阻碍ADP介导血小板活化的药物（P2Y1 和P2Y12受体）； （3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂； （4）凝血酶抑制剂； （5）其他。,FDA批准的 口服抗血小板药物,双嘧达莫,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm26

4、3964.htm,半个世纪以来抗血小板药物的发展,不同抗血小板药物的作用靶点,Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res 2007;100:1261-1275. Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.,PAR:蛋白酶活化受体 PDE:磷酸二酯酶 PG:前列腺素TXA2：血栓素A2 AA：花生四烯酸COX：环氧酶 GP:糖蛋白 cAMP:环磷酸腺苷 cGMP:环磷酸鸟苷,阿司匹林,最具代表性研究为ISIS-2研究（17187例患者）,ISIS-Group. Lancet 1988;2:349-60.

5、,80年代中期，阿司匹林和溶栓治疗 在ACS治疗中的地位得以确立,抗血小板效应相对较弱 存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后 胃肠道不良反应,阿司匹林的存在问题,GP IIb/IIIa受体抑制剂,针对GP IIbIIIa受体抑制剂，2015ESC指南认为 常规使用未能降低缺血而增加了出血风险,（研究显示）使用GP IIb/IIIa 受体抑制剂与主要出血并发症增加有关，颅内出血无显著增加。 这些研究中许多在早期常规使用了P2Y12受体抑制剂。而接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者接受或不接受GP IIb/IIIa 受体抑制剂治疗相对疗效一致。 接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者，

6、GP IIb/IIIa 受体抑制剂应仅限于PCI中的急救情况或存在血栓并发症。,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,新指南降低了对GP IIb/IIIa受体抑制剂的推荐,2011 ESC NSTE-ACS指南1,2015 ESC NSTE-ACS指南2,Hamm CW, et al. European Heart Journal (2011) 32, 29993054 Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/e

7、hv320,P2Y12受体抑制剂,P2Y12受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定(1991年上市),第二代: 噻吩吡啶类,氯吡格雷(1997年上市),普拉格雷（2009年上市）,第三代: 环戊三唑嘧啶类(CPTP) 快速、强效、一致 双重抑制、可逆结合,替格瑞洛(2011年上市),活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合,潘迅等. 化工时刊 2009;23：51-55. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,第一代P2Y12受体抑制剂 噻氯匹定因严重不良反应被淘汰,噻氯

8、匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-氯吡格雷,前体药物，需代谢激活，起效慢 P2Y12受体不可逆性结合，血小板功能恢复依赖于新生的血小板 治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19， 可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件,氯吡格雷-血小板抑制作用中等、起效缓慢,Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.,ALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷30

9、0, 600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间, 600mg vs. 300mg：P0.05 * 900mg vs. 300mg：P0.05,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-普拉格雷,1. 作用不可逆 2. 疗效增强伴随出血风险增加,www.timi.org,Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001,TRITONTIMI 38 研究设计,ACS患者PCI术后心血管死亡及再发心梗的时间及临床特点观察研究,普拉格雷TRITON-TIMI 38研究：主要结果,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007

10、;357:2001-15.,TRITON: 安全性终点,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357(20):2001-15. Bhatt DL. N Engl J Med 2007;357:2078-81.,TRITON-TIMI-38： 普拉格雷降低了支架血栓风险，但增加了出血风险,TRITON-TIMI-38：中高危ACS患者 n= 13,608，随机给予普拉格雷(60mg负荷剂量，10mg/d维持)或氯吡格雷(300mg负荷剂量，75mg/d维持)，随访6-15个月。主要疗效终点：CV死亡、非致死MI或非致死卒中。主要安全终点：非CABG相关TIMI

11、主要出血,HR 0.42(0.31-0.59) P0.0001,HR 0.48(0.36-0.64) P0.0001,发生率（%）,普拉格雷增加了主要出血风险2： 非CABG相关TIMI主要出血： 32% HR 1.32（1.03-1.68），P=0.03 威胁生命的出血： 52% HR 1.52（1.08-2.13），P=0.01 致死性出血： 319% HR 4.19（1.58-11.11），P=0.002,Wiviott SD, et al. Lancet. 2008;371:1353-1363. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:200

12、1-2015. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115:2344-2351,ACS：急性冠脉综合征；CV：心血管；MI：心肌梗死；CABG：冠状动脉旁路移植术；ST：支架血栓；HR：风险比,HR 0.56(0.43-0.73) P0.0001,*按照美国学术研究联盟(ARC)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2,年龄75岁、体重60kg或有卒中/TIA史 的患者，普拉格雷治疗无净获益,92.830,022，仅供内部培训使用,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的药理学特点,1. 双重抑制 2. 可逆结合 3. 作用快速、强效、一

13、致,双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取,抑制P2Y12 受体1,2 抗血小板效应 抑制腺苷摄取(ENT-1)3,4,5 加强的局部腺苷反应可能导致: 额外的血小板聚集/活化抑制作用3 心肌保护6 血管舒张5,7,8 炎症调节 呼吸困难7,AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.,血小板活化/聚集,1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:1964-1977. 3.Nylander S, e

14、t al. J Thromb Haemost 2013;11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164-172. 6.Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723-727. 8.Alexopoulos D, et

15、al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121-5126.,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床获益,治疗ACS患者： 目前P2Y12受体抑制剂中，唯一在阿司匹林基础上，进一步降低心血管死亡率 疗效增强同时，不增加大出血，具有显著的临床净获益,氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡率,氯吡格雷的里程碑研究CURE显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.,CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、

16、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点。,氯吡格雷 安慰剂,氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡率,CURRENT OASIS 7研究，在拟行PCI的ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率,CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血管死亡、MI或卒中组成的复

17、合终点。主要安全终点：大出血(TIMI和CURRENT定义的大出血)。,CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med 2010;363(10):930-42.,普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡,TRITON TIMI38研究,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRITON TIMI38: 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死

18、性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血。,180mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接 PCI 的 STEMI 患者随机分组，但他们可能并未接受 PCI1 300-mg 负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外 300-mg 需基于研究者的决定1 PLATO 研究较与既往在ACS患者中进行的研究相比，拓宽了大出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何大出血事件3,90mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300mg -600mg负荷剂量,75mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,2

19、91),主要疗效终点: 心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点: PLATO定义的总体主要出血,ACS 患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*) N=18,624, 24 小时,第 1 个月,第 3 个月,第 6 个月,第 9 个月,第 12 个月,随访 2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,初始治疗措施2 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%),随机, 所有患者在症状发作 24 小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,随访 1,UA,不稳定心绞痛； NSTEMI, 非ST段抬高心梗； STEMI,

20、 ST段抬高心梗,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的里程碑研究 -PLATO 研究,1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057. 2. Cannon C, et al. Lancet 2010;375:283-293. 3. James S, et al. Am Heart J 2009;157:599-605.,与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低 主要疗效终点达16%,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均包含阿司匹林,与氯吡格雷相比， 替格瑞洛组患者发

21、生支架血栓的数量更少,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,*根据美国学术研究联盟(ARC)2006年对支架血栓诊断标准的定义。 a应用单变量Cox 模型,替格瑞洛在阿司匹林基础上进一步 降低了ACS患者1年心血管死亡率,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均联用阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,即使氯吡格雷600mg负荷剂量组，倍林达疗效优势依然存在,PLATO侵入性亚组,Cannon CP, et al. La

22、ncet 2010;375(9711):283-93.,PLATO研究: 主要安全性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均包含阿司匹林,PLATO：安全性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均包含阿司匹林,2015 ESC NSTE-ACS指南解读,新指南对抗栓药物的重要更新,替格瑞洛受到优先推荐 关于预处理：PCI患者不推荐普拉格雷预治疗 双抗疗程突破1年限制 降低了GP IIb/IIIa受体抑制剂的治疗推荐 抗凝治疗推荐级别有升有降

23、,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,1,2,3,4,5,新指南对口服抗血小板药物的推荐,*替格瑞洛禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血 *普拉格雷禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血，缺血性卒中或TIA，一般不建议年龄75岁或体重60kg的患者使用,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,氯吡格雷为无活性前体药物，需经过CYP450酶氧化产生活性代谢产物发挥作用。估计85%的前药由酯酶水解成无活性形

24、式，仅留下15%的氯吡格雷转化生成活性代谢产物抑制血小板聚集。,新指南推荐氯吡格雷仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷或需口服抗凝药时，原因如下：,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗较单用阿司匹林可降低NSTE-ACS患者的再发缺血事件，但是，达到10%的患者在发病后第1年还会再发缺血事件，支架血栓发生率达2%。 这些剩余风险部分由氯吡格雷治疗反应不充分导致的血小板抑制不理想所致。药效和药代动力学研究显示氯吡格雷的抗血小板反应存在个体差异，在氯吡格雷治疗反应不足和过反应的患者中，会增加缺血风险和出血风险。,谢 谢,