医学精品课件：系统性血管炎的进展20120802.pptx

1、系统性血管炎的诊治进展,北京协和医院 风湿免疫科 冷晓梅 2012-7-1,分类与诊断 鉴别诊断 治疗,Chapel Hill Consensus 会议1994,大血管性血管炎 巨細胞(顳)動脉炎 大動脉炎 中等血管性血管炎 結節性多動脉炎 經典的結節性多動脉炎 川崎病,小血管性血管炎 偉格納肉芽腫 Churg-Strauss 綜合症 顯微鏡下多血管炎 (顯微鏡下多動脉炎) Henoch-Schnlein紫癜 冷球蛋白血症性血管炎 皮膚白細胞破碎性血管炎,2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclatu

2、re of the vasculitides,Large Vessel Vasculitis (LVV): Takayasu Arteritis (TAK) and Giant Cell Arteritis (GCA) Medium Vessel Vasculitis (MVV): Polyarteritis Nodosa (PAN) and Kawasaki Disease (KD) Small Vessel Vasculitis (SVV): ANCA-Associated Vasculitis (AAV) including: Microscopic Polyangiitis (MPA)

3、, Granulomatosis with Polyangiitis (Wegeners) (GPA) and Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg Strauss) (EGPA) Immune Complex SVV including: Anti-GBM Disease, Cryoglobulinemic Vasculitis, IgA Vasculitis (Henoch-Schnlein) (IgAV) and Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vas

4、culitis) (HUV). Variable Vessel Vasculitis (VVV): Behets Disease (BD) and Cogans Syndrome (CS). Single Organ Vasculitis (SOV): Cutaneous Leukocytoclastic Angiitis, Cutaneous Arteritis, Primary CNS Vasculitis and Isolated Aortitis. Vasculitis Associated with Systemic Disease: Lupus Vasculitis, Rheuma

5、toid Vasculitis and Sarcoid Vasculitis. Vasculitis Associated with Probable Etiology: Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis, Hepatitis B Virus-Associated Vasculitis, Syphilis-Associated Aortitis, Serum Sickness-Associated Immune Complex Vasculitis, Drug-Associated Immune Complex V

6、asculitis, Drug-Associated ANCA-Associated Vasculitis and Cancer-Associated Vasculitis.,Granulomatosis With Polyangiitis (Wegeners): An Alternative Name for Wegeners Granulomatosis,首个按新命名方法更改名称的疾病：WG GPA 明确和MPA具有相似的病理特点 强调和MPA不同的肉芽肿性炎(下图),血管炎的鉴别诊断：,血管炎类型的鉴别、确定 结缔组织病 血管病等,大中血管受累,大动脉炎： 巨细胞动脉炎：类似于TA的头臂

7、动脉型，但GCA老年男性多见，常合并有PMR 白塞病：除动脉受累外常有静脉血栓 Cogans综合征：常表现为眼、耳病变，如间质层角膜炎、听力下降、前庭功能障碍等 原发性中枢神经系统血管炎：可以没有明确的神经系统定位体征，炎症指标可以正常，CSF、脑CT及MRI均无特异性。脑血管造影对诊断有一定帮助。诊断金标准为脑组织活检。,鉴别诊断：其它大血管炎、结缔组织病,强直性脊柱炎：年轻男性多见，可有主动脉瓣及其瓣环的病变； 其它：系统性红斑狼疮、克隆病等均可累及大动脉，典型病例鉴别并无困难,鉴别诊断：血管病,先天性主动脉缩窄： 多见于儿童和青年男性， 血管杂音位置较高，限于心前区及背部， 无非特异性炎

8、症表现 胸主动脉造影可见特定部位狭窄，病理无炎性改变（图）,纤维肌发育不良： 病变分布与TA相似，累及主动脉及其各主要动脉分支， 无非特异性炎症表现，很少出现血管完全闭塞， 造影呈典型“串珠样”改变， 病理检查血管壁中层发育不良,纤维肌发育不良患者肾动脉造影显示 右肾动脉远端狭窄呈“串珠样”（）,鉴别诊断：血管病,动脉粥样病变：可引起动脉狭窄或闭塞，并可累及主肾动脉开口处或近端1/3段；但常见于中老年，并有动脉硬化的其它临床表现，血管造影有助于鉴别 其它：梅毒、风湿热均可引起主动脉炎或主动脉病变,鼻梁塌陷 嗅觉丧失 味觉丧失 听力丧失 白内障 糖尿病 肌病 膀胱炎 不育 机会性感染,(肿瘤),

9、WG : 环磷酰胺的毒性 Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med 96,不良反应 (N=158) 发生率 ( % ) 膀胱炎 50 膀胱癌 5.0,平均随访期 = 8 年,(第15年随访时16%),非肾小球源性血尿膀胱镜 = CYC (丙烯醛) 膀胱炎. 15年随访期后膀胱癌的风险、 = 16% (环磷酰胺平均用药时间 = 3 年),WG : 环磷酰胺的毒性 Hoffman et al. Ann Intern Med 92;Talar-Williams et al. Ann Intern Med

10、 96,不良反应 (N=158) 发生率 ( % ) 膀胱炎 50 膀胱癌 5.0 淋巴瘤 1.3 骨髓增生不良 2.0 卵巢功能衰竭 (N=28) 57 _ 平均随访时间 = 8 年,(15年随访发生率16%),(环磷酰胺平均用药时间 = 3 年),共识 环磷酰胺有确定疗效，但 应避免长期应用 长期每日环磷酰胺的替代治疗方案,环磷酰胺静脉“冲击”（大剂量静脉输注）是否更好？ 纳入 GPA, MPA 和仅累及肾脏的血管炎 deGroot K et al. Ann Intern Med. 2009; 150: 670-80.,在ANCA相关血管炎中比较环磷酰胺冲击疗法与每日给药方案：多中心随机对

11、照试验: 长期随访,149 患者 - 134/149 患者得到长期随访 治疗 18 个月后缓解率无差别. 但是,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,CYCLOPS研究: 长期随访,中位随访期： 4.3 年 每日给药组复发时间晚 肾衰竭、死亡率、不良事件无差异 PR3 ANCA + 患者更易复发,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,降阶梯治疗： 从环磷酰胺到硫唑嘌呤、甲氨喋呤、霉酚酸酯 State of the art for GPA (WG), MPA 和其它

12、 严重的系统性血管炎 Jayne et al. for EUVAS. NEJM. 349;36.2003 - AZA Pagnoux C et al. for FVSG. NEJM. 2008; 359: 2790. AZA vs. MTX. Hiemstra et al. for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. MMF vs. AZA,环磷酰胺组（CP）,硫唑嘌呤组（A),进入研究后的月份数,无复发的存活患者比例,3,6,9,12,15,18,0,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Jayne et al. for the European Vasculiti

13、s Study Group. NEJM. 349;36.2003,随机化- A vs CP,硫唑嘌呤 1.5mg/kg/d, 泼尼松龙 7.5mg/d,CP+CS*,* 环磷酰胺 2mg/kg/d +泼尼松龙 1mg/kg/d.,1.5mg/kg/d,2mg/kg/d,(84.5%),(86.3%),新近诊断的患者 (#155) WG(61%) MPA(39%) 病情严重 94% GN,比较硫唑嘌呤与甲氨喋呤对维持病情缓解的疗效,在 维持治疗约12个月时，硫唑嘌呤/甲氨喋呤在之后的3个月内减量并停用,减量,停药,Pagnoux C et al. for French Vasculitis St

14、udy Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803.,对于这些慢性的、无法治愈的疾病，尚未阐明的问题 停药与否?,WG and MPA: 维持治疗 Jayne et al. for the European Vasculitis Study Group. NEJM. 349;36. 2003,继续长期治疗 病情持续缓解 (18 个月),硫唑嘌呤与甲氨喋呤在维持病情缓解的疗效比较 Pagnoux C et al. for French Vasculitis Study Gp. NEJM. 2008; 359: 2790-2803.,停用甲氨喋呤或硫唑嘌呤，复发率73% 。 霉酚

15、酸酯与硫唑嘌呤比较 Hiemstra for EUVAS. JAMA. 2010; 304: 2381. 大多数病情复发都在霉酚酸酯和硫唑嘌呤减量后,治疗停止后病情复发很普遍 危险因素有哪些:对某种持续应用耐受性好的免疫抑制剂如 MTX, AZA 和 MMF获良好预后的患者?值得研究.,维持治疗 剂量多大？疗程多长?,生物制剂,RITUXVAS 研究,RAVE研究 2011年4月 FDA 批准其用于 GPA (WG) 和MPA,第 6 个月后的主要终点指标,治疗成功定义: BVAS/WG = 0 泼尼松剂量 = 0 mg/d,随机化,64%获缓解,53% 获缓解,在第12和第18个月时“扩展”

16、 主要终点的延续,治疗成功定义: BVAS/WG = 0 泼尼松剂量 = 0 mg/d,39%,33%,随机化,维持缓解的可能性,自完全缓解至复发的天数,不同治疗组完全缓解的时间 (BVAS/WG=0, 泼尼松=0),P=0.7,CYC-AZA (N=70),RTX (N=76),Specks U. and Stone JH. RAVE 研究组. ANCA相关血管炎工作会2011,在初始方案治疗后的任何时候完全缓解率 利妥昔单抗 77% 环磷酰胺/硫唑嘌呤 71%,但第18个月的总体缓解率仅36%,系统性血管炎的早期死亡. Little 等 EUVAS研究组. Ann Rheum Dis. 2

17、010; 69: 1036-43. 数项EUVAS研究中544 例新获诊断的患者,Rituximab in AAV: B cell depleting therapy,Complete or partial remission 90%的难治性血管炎表现，但仅有 58%的肉芽肿表现 对肺部病变更有效 83.4% 反应率，其中 16.7%患者达到 CR 眶周肿块：44.4%反应率，其中无患者达到CR 硬脑膜炎：50.0%反应率，其中 8.3%患者达到CR B-cell清除法是一个有希望的治疗方法,Unexplored pathology of B-cell and ANCA in AAV,B-ce

18、ll分泌ANCA ANCA刺激中性粒细胞分泌B-cell活化因子(BAFF) 但B-cell和ANCA的致病机制还远未清楚,心血管事件的风险和结局,在RA和SLE患者中由于慢性血管炎症/治疗药物副作用 = 心血管事件的风险增加; WG患者中观察到类似情况 缺血性心脏病- Faurschou M 等 (Baslund研究组) A 60: 1187 丹麦国家医院注册数据库 293 例 心梗的风险增加 2.5 倍 WG患者的前5年发生事件风险显著增高 (是对照组的3.6倍) 明确存在心血管事件的高风险-预防和治疗策略,Value of ANCA相关血管炎患者在缓解期检测ANCA以预测病情复发的价值

19、: 一项荟萃分析,ANCA滴度升高和/或持续不降低预示着病情复发? 回顾分析自MEDLINE和EMBASE数据库检索所得的18篇文献 计算ANCA滴度增高/持续不降对于预测病情复发的阳性/阴性似然比 结论: ANCA滴度增高/持续不降有中等预测价值. There is limited utility of 在病情缓解期序贯检测ANCA来指导治疗决策的应用价值有限.,Tomasson, G, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s) : 66,RAVE研究 18 月的数据: 单独ANCA滴度或 B细胞数不是预测病情复发的良好指标. 但如两者均低，则复发的风险很低,

20、CSS的治疗新进展,肺活检,CSS的治疗新进展,转基因小鼠IL-5和嗜酸性粒细胞的关系= 显著的嗜酸性粒细胞增高. 在骨髓中IL-5 促进嗜酸性粒细胞的产生、活化并延长其生存期 CSS患者的IL-5水平较高。 美泊利单抗对于游离IL-5有高度亲和性和特异性; 阻断IL-5与嗜酸性粒细胞上的受体结合 应用美泊利单抗治疗CSS的合理性,哮喘 嗜酸性粒细胞增多 周围神经病变 胃肠炎,“初步研究”: 应用美泊利单抗 (抗-IL-5) 治疗CSS Kim S et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1336-43,7 例患者 美泊利单抗750 mg/月 IV x 4

21、次,Moosig F et al. Ann Intern Med. 2011; 155: 341-3. 10例 难治性或复发性CSS患者 停用原来的药物 (3例环磷酰胺, 4例甲氨喋呤, 2例硫唑嘌呤, 1例甲氨喋呤来氟米特). 美泊利单抗750mg i.v. 每4周1次,应用抗IL-5单抗治疗CSS,Disease activity (BVAS),Moosig F et al. ACR 2010.,8/10 achieved remission on 7.5mg pred/d. No relapses on Mepolizumab Stopped Mep, 7/8 relapses w/in

22、 10 months,次级终点: 嗜酸性粒细胞计数,Eosinophils,CSS 特别需要了解的知识: 标记细胞（嗜酸性粒细胞) 和细胞因子(IL-5) 细胞因子拮抗剂的应用 (美泊利单抗) 使得在维持临床病情稳定的同时激素减量成为可能. 需要进一步了解： 疗效的可重复性/持续时间 大样本人群的毒性观察资料 IL-5 调节异常是否是该病的主要问题，或是还存在更为上游的异常 (产生 IL-5的 CD3+, CD4+ CD8+T cells或CD34+ 细胞异常)?,CD34 = 造血干细胞; 产IL-5的细胞亚群 Bossios et al. Allergy 2010; 65: 831839,

23、生物制剂治疗WG-Etanercept,WGET-Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial 研究设计：180例RCT 诱导期：prednisone 0.51.0 mg/kg/dCTX 2 mg/kg/d或MTX 0.25 mg/kg/d 维持期：安慰剂或Etanercept 25mg 2/周 疗效：维持缓解百分比： Etanercept 69.7% vs 安慰剂 75.3%（p0.39）,生物制剂治疗WGinfliximab,小样本开放性研究 有效,Lamprecht P et al. (2002) Effectiveness of TNF-blocka

24、de with infliximab in refractory Wegeners granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 41: 13031307 Booth AD et al. (2002) Safety and efficacy of TNFblockade in relapsing vasculitis. Ann Rheum Dis 61:559 Bartolucci P et al. (2002) Efficacy of the anti-TNFantibody infliximab against refractory systemic vasc

25、ulitides: an open pilot study on 10 patients. Rheumatology (Oxford) 41: 11261132 Booth A et al. (2004) Prospective study of TNFblockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 15: 717721,英夫利西单抗治疗韦格纳肉芽肿,Effectiveness of TNF-a blockade w

26、ith infliximab in refractory Wegeners granulomatosis Rheumatology 2002;41:13031307,Successful treatment of meningeal involvement in Wegeners granulomatosis with infliximab Ann Rheum Dis 2006;65:691692.,该病例头痛、复视，MP冲击+CTX2mg/kg/d治疗症状可缓解，但激素为50mg/d时，症状复发,Eye (2005) 19, 10151017.,近期研究的要点及2011 ANCA相关血管炎工作组意见,降阶梯治疗 (环磷酰胺、硫唑嘌呤或甲氨喋呤) 对于重度ANCA相关血管炎 利妥昔单抗诱导病情缓解的疗效与CYC-AZA 类似 最佳的利妥昔单抗治疗方案尚需要进一步研究 目前的资料不支持长期进行血浆置换 对于ANCA相关血管炎所致的终末期肾病患者进行肾移植患者安全有效 序贯监测ANCA不是判断病情活动度的可靠指标 CSS与IL-5/嗜酸性粒细胞有关，抗IL-5是很有希望的治疗途径,谢 谢!,