医学精品课件：王迁－自身炎症综合征（普通班）.ppt

1、自身炎症综合征 （ Auto-Inflammatory syndromes，AIS）,我们应当更加关注的疾病,北京协和医院 风湿免疫科 王 迁,自身炎症综合征：定义,一组遗传性疾病 炎症因子的调节异常 无自身免疫性淋巴细胞和自身抗体 常表现为发热和皮疹 长期慢性炎症可致脏器功能衰竭,自身炎症综合征：我们为何关注？,疑难病例一旦认识，诊断不难 已有特效治疗手段 能够改善预后的淀粉样变 提供认识炎症过程的新思路 对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策略有启发作用,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryo

2、pyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor nec

3、rosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteom

4、yelitis，CRMO，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,自身炎症综合征：发病机制,CIAS-1编码隐热蛋白(Cryopyrin) 隐热蛋白是炎症小体(inflammasome)的关键组成部分 炎症小体：分布于细胞质内的多蛋白复合体 通过识别病原体相关分子模式（PAMP）活化，是炎性刺激的感应器 介导半胱天东酶-1和-5的活化，引起IL-1合成和分泌，诱导细胞凋亡,自身炎症综合征：发病机制,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-assoc

5、iated periodic syndromes，CAPS） 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis facto

6、r receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRM

7、O，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,家族性地中海热：发病机制,AIS：FMF,常隐遗传，编码pyrin蛋白的MEFV基因突变，最常见的AIS 流行病学：地中海地区，北欧犹太人，4岁 临床表现： 发热：38.540，13天/周月，自发完全缓解 胸膜炎/心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止 关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，12天达峰 皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒”样皮疹） 腹痛：弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，12天缓解，可继发肠梗阻 阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时4天缓解 淀粉样变：神经病变,化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（

8、淀粉样变） 治疗： NSAIDs： 秋水仙碱：减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样变神经病变 预后： 1个基因突变：治疗反应良好 AD H478Y MEFV variant：秋水仙碱无效 M694V突变：易淀粉样变,AIS：FMF,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-W

9、ells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever sy

10、ndrome，HIDS） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,Cryopyrin相关周期综合征：发病机制,突变cryopyrin作用：尚未完全阐明 降低炎症活化的阈值，使炎症触发更加敏

11、感 炎症的启动正常，但炎症的关闭被干扰,CAPS临床分型和疾病谱,轻度表型,中度表型,重度表型,FCAS 寒冷诱发的荨麻疹 发热 关节痛,MWS 荨麻疹 低热 关节炎 淀粉样变 耳聋,NOMID 新生儿起病的荨麻疹 发热 关节病，可变形 淀粉样变 中枢神经系统表现 脑膜炎 视力障碍,CAPS：家族性寒冷性自身炎症综合征,常显遗传 临床表现： 发热：寒冷诱发，30min6h后出现，伴寒战 风团样荨麻疹 关节肿痛 神经淀粉样变：少见 化验： WBC、ESR增高,常显遗传 又称荨麻疹进行性感音性耳聋淀粉样变综合征 临床表现： 婴儿期发病 低热 非搔痒性荨麻疹 关节炎 结膜炎 感音神经性耳聋：青春期起

12、病，耳蜗神经萎缩，Corti氏器缺如） 肾脏淀粉样变： 化验： WBC、ESR增高,CAPS：Muckle-Wells综合征,出生即发病，持续终生 临床三联征： 非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症 慢性无菌性脑膜炎 关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形 其它临床表现： 发热 淋巴结肿大、肝脾肿大 CNS病变、颅骨病变、视力缺陷 生长迟缓 手指短，杵状指 手/足掌皮肤皱纹明显 肢体过长、畸形 化验： WBC增高,CAPS：NOMID/CINCA,以往的CAPS治疗策略,疗效欠佳 大剂量激素 CsA MMF 沙利度胺,证实无效 抗组胺药 NSAIDs 秋水仙碱 氨苯砜

13、AZA CTX IVIG,IL-1阻滞剂治疗CAPS,IL-1阻滞剂 Anakinra：IL-1ra拮抗剂 Canakinumab：IL-1单抗 Rilonacept：IL-1Trap,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿

14、神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋

15、巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,肿瘤坏死因子受体相关周期综合征：发病机制,pyrin （FMF）,TNF （TRAPS）,类异戊二烯代谢,MVK （HIDS）,TNF与细胞膜受体结合 活化细胞内炎症信号 受体脱落在

16、细胞外形成可溶性受体，降低TNF水平,AIS：TRAPS,常显遗传， TNFRSF1A基因突变，又称家族性爱尔兰热 临床表现： 3岁发病 发作性：3周/56周，应激或外伤诱发 发热：38，3天 皮疹：肌痛区的离心性、游走性、痛性红斑 肌痛：单个区域深部肌肉痛性游走性痉挛，CK正常 腹痛：伴呕吐、便秘、肠梗阻 结膜炎及眶周水肿 阴囊睾丸痛 继发淀粉样变,AIS：TRAPS,化验： ESR、CRP、Fbg、铁蛋白增高 多克隆高球蛋白血症：IL-6介导的Ig产生增多 治疗： NSAIDS：缓解发热 激素：减轻症状 依那西普：适用于各种突变型TRAPS 阿那白滞素,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海

17、热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular

18、syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS)

19、慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,高IgD综合征：发病机制,pyrin （FMF）,TNF （TRAPS）,类异戊二烯代谢,MVK(甲羟戊酸激酶) （HIDS）,AIS：HIDS,常隐遗传，MVK酶基因突变 临床表现： 出生6个月即起病，持续终生，疫苗注射、手术、外伤、应激诱发 发热：每46周，弛张高热，伴寒战 皮疹：红斑、丘疹、结节、荨麻疹。活检：血管炎 关节炎：非侵蚀性大关节炎 淋巴结肿大： 腹痛：伴呕吐、腹泻 头痛： 浆膜炎及口

20、腔、外阴溃疡,AIS：HIDS,化验： 炎症指标：WBC、ESR、CRP sIgD100U/ml2次，间隔1月（3岁除外） 血清胆固醇下降：MVK参与胆固醇合成 尿中MV排泄增多 Tx： ？他汀类、依那西普、沙利度胺 BMT,自身炎症综合征：疾病谱,家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（M

21、WS） 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS） 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HID

22、S） 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO，Mageed syndrome) Blau综合征，PAPA综合征，DIRA,PFAPA综合征,周期性发热口炎、咽炎颈淋巴结炎综合征（Periodic fever, aphthous stomatis, pharyngi

23、tis, cervical adenitis syndrome,PFAPA） 由Marshall GS于1987年提出 目前病因不清，考虑与免疫紊乱有关 首次发作多在5岁以内 临床特征：周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈淋巴结炎，此外可有头痛、厌食、吞咽困难、腹痛和寒战等 发热特点：体温高于39，持续3-6天，间隔3-8周,PFAPA综合征,Thomas等于1989年提出诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染，而出现口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎之一 除外周期性中性粒细胞减少症 发作间歇期完全无症状 生长发育正常,PAPA综合征：发病机制,pyrin （FMF）,TNF （TRAP

24、S）,类异戊二烯代谢,MVK(甲羟戊酸激酶) （HIDS）,PSPSTPIP1 (PAPA),常显遗传 基因突变PSTPIP-1 蛋白过度磷酸化与pyrin结合力增强pyrin抑制炎症活性减弱 临床表现： 青春期起病 PA：无菌性化脓性关节炎（Pyogenic Arthritis） P：坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum Acne） A：痤疮和无菌性皮肤脓肿（Acne）,AIS：PAPA综合征,常显遗传，NOD2基因突变 又称：家族性PGA又称Blau综合征，散发性PGA又称新生儿结节病 NOD基因突变 NF-B 活化IL-1产生 临床表现： 典型者：三联征 非干酪样肉芽肿

25、性葡萄膜炎 关节炎 皮疹 不典型：血管炎、肾炎、ILD、肺栓塞、心肌病、肝脾肉芽肿 治疗： IL-1和TNF-拮抗剂 沙利度胺：抑制NF-B的产生,AIS：儿童肉芽肿性关节炎（PGA）,皮肤滑膜活检病理学改变,多个多核巨细胞形成肉芽肿,AIS临床表现总结,AIS诊断思路,临床线索：反复发作 发热 皮疹 关节炎 多系统表现 炎症指标增高,AIS：治疗,AIS：治疗,生物制剂在AIS的应用,文献日期截至2012.2,小 结,AIS是一组以嗜中心粒细胞性炎症为特征的遗传性疾病 临床表现类似自身免疫病（发热、皮疹、关节炎、多系统受累），但并无自身抗体 目前许多疾病已经有特异性治疗，因此提高认识，可避免延误诊断，改善预后 虽是罕见病，但有助于深入理解炎症的发生机制，治疗策略可供其它炎性疾病借鉴,谢谢！,