医学精品课件：免疫药物治疗－周五讲课版副本.ppt

1、免疫科药物治疗,分类,非甾体抗炎药NSAIDs 糖皮质激素 改善病情抗风湿药物DMARDS 生物制剂,花生四烯酸,COX1 组织型要素酶,COX2 炎症刺激诱导表达,胃肠保护作用 血小板活性 肾保护作用 加重炎症,前列腺素,前列腺素,炎症 疼痛 发热 组织修复 慢性炎症的抗炎作用,COX2选择性NSAIDs,非选择性NSAIDs,不良反应： 消化道出血 肾脏损害 血液系统毒性 ,NSAIDs,NSAIDs,分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生； COX-1特异性抑制：小剂量ASA; COX-2选择性抑制：美洛昔康、依托考昔； COX-2特异性抑制：塞来昔布 不良反应： 胃肠道不良

2、事件（COX-2、肠溶性、非口服） 心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性（高血压、水肿、肾功能不全） 过敏（光过敏、S-J Syn. 哮喘） 其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨） 妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血）,NSAIDs选择原则,NSAIDs各自作用特点 尽量减少药物剂量和疗程 不联合使用，适时换药 根据病种（风湿热、川崎病大剂量ASA；AS吲哚美辛） 评估患者风险（GI西乐葆；肾病舒林酸/萘丁美酮） 过敏史（磺胺过敏塞来昔布；哮喘ASA；ReyeASA） 药物相互作用,常用NSAIDs,洛索洛芬（乐松） 胃肠和心血管安全性（前体药物/COX1和COX2平衡抑制） 起效快（15分

3、钟），60180mg/d 美洛昔康（莫比可） COX2选择性抑制剂，可增加MTX毒性，7.515mg/d 塞来昔布（西乐葆） COX2特异性抑制剂，磺胺过敏慎用，200mg400mg/d 依托考昔（安康信） COX2选择性抑制剂，抗炎止痛作用强，60mg120mg/d,糖皮质激素,短效 氢化可的松 中效 强的松、甲强龙、曲安西龙 长效 地塞米松、倍他米松 混合制剂：得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效,GC等效剂量,糖皮质激素,基本作用机理：经糖皮质激素受体，特异性受体或非特异性膜介导 免疫调节机制：T细胞抑制活性和诱导凋亡，细胞因子调节 抗炎机制：抑制前列

4、腺素的产生 药代动力学：蛋白亲合力、胞内受体结合力、代谢率,糖皮质激素的临床应用,给药剂量： 给药方式：每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注 预防骨质疏松，预防GIB，BG&BP监测,糖皮质激素的临床应用,如何减量：30mg/d，5mg/12w； 2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w 灵活掌握，小剂量时慢减，摸索个体最低维持剂量 围手术期、应激保护；感染性发热小剂量GC调整 肝病：泼尼松 vs泼尼松龙，可的松vs氢化可的松 妊娠和哺乳：转运蛋白亲和力 & 胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿：生长迟缓/唇裂 哺乳

5、：用药4小时内避免哺乳,糖皮质激素的副作用,骨骼：骨质疏松、骨坏死 肌肉：类固醇肌病 胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝 免疫：感染（包括TB） 心血管：高血压、早发动脉硬化、心律失常 代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加 眼：白内障、青光眼 皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合 精神行为：失眠、情绪不稳、认知障碍,青光眼、白内障,动脉硬化,消化道出血,骨质疏松、股骨头坏死,TB,肌病,DMARDs （disease modifying anti-rheumatic drugs）,环磷酰胺,药代 口服易吸收 肝脏代谢，分布

6、于全身各组织，其中肝脏中浓度最高 由尿液排泄 机制：烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物 减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖 明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应 治疗早期主要抑制B细胞活性 降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生 免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱,环磷酰胺 (Cyclophosphamide) CTX,【不良反应】 骨髓抑制 GI反应，肝损 出血性膀胱炎 性腺毒性 继发肿瘤 【用法与用量】 口服：100mg qod 静脉：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m,SLE重要脏器损害（LN、NPSLE） 系统性血管炎； RA血管炎、RA肺间质病变；

7、 炎症性眼病,细胞毒 免疫抑制 抗炎,肾损害、肾功能不全患者,环孢素A,药代： 口服后受食物影响吸收缓慢且不完全，生物利用度低 肝内代谢，主要由胆汁排泄，少量经肾排泄 机制： 抑制CD4及CD8细胞内IL-2信息RNA减少IL-2产生影响T细胞分化和增殖 抑制巨噬细胞释放IL-1和TNF-a，抑制树突状细胞的抗原呈递及NK细胞杀伤活性 抑制G蛋白影响细胞内信号传递,环孢素A (Cyclosporin) CsA,【不良反应】 肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 后循环脑病 高钾、低镁、高尿酸 感染风险 【用法与用量】 口服：35mg/kg d,难治RA SLE-LN、AIH、PLt PM/DM

8、 纵隔气肿 BD眼病,IL-2基因转录 T细胞激活,监测血压、肝肾功能、电解质 血药浓度 200pg/ml 血Cr升高30%应减量； Cr仍持续升高需停药； 血压显著增高需停药；,优势： 没有骨髓抑制 起效较快2w4w,后循环脑病,他克莫司（tacrolimus）FK506,与CsA相似 抑制T细胞 比CsA作用强100倍,难治性RA； SLE-LN、顽固皮疹 其他自身免疫性疾病,【不良反应】 高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 【用法与用量】 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d,血压、心电图、超声心动； 血K、肝肾功能、凝血指标； 血药浓度：3-10ng/ml; * 不与CsA合

9、用；,酶酚酸酯,药代： 口服吸收，生物利用度高 肝脏代谢，肾脏排泄 机制： 抑制活化淋巴细胞的增殖 直接抑制B细胞增殖，抑制抗体 阻断细胞表面黏附分子合成 抑制非特异性免疫，影响抗原呈递,酶酚酸酯(Mycophenolate Mofetil) MMF,【不良反应】 感染 骨髓抑制 【注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 【用法与用量】 口服：12g/d,抑制活化淋巴细胞增殖 抑制B细胞合成抗体 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制血管平滑肌增殖,阻断嘌呤核苷酸 经典合成途径,SLE-LN 血管炎,优势： 不良反应少，肝肾毒性小， 肝肾功能损害的患者可做为首选 的免疫抑制药物； 缺点：起效

10、慢,WBC3.0109/L，减半 WBC2.0109/L，停药,淋巴细胞缺乏补救合成途径,甲氨喋呤,药代 口服易吸收 肝脏代谢，主要从肾排出 重复给药毒性大大增加 机制：叶酸类似物抑制四氢叶酸合成 抑制中性粒细胞趋化 抑制淋巴细胞嘌呤合成抑制T及B细胞克隆增长 抑制内皮细胞增殖 抗炎作用：抑制单核或淋巴细胞因子,甲氨蝶呤 (Methotrexate) MTX,【用法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周 鞘注 10mg/次； 副作用的处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。 【不良反应】 肺损害: 急性间质性肺炎；肺间质纤维化；非心源性肺水肿；胸膜炎；肺结节 口腔溃疡，

11、肝损害，GI反应 骨髓抑制：与TMPco联用需小心 RA患者出现新发痛性结节 CNS：抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡等 脱发、皮炎、致畸,叶酸类似物 抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成,RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD； 多肌炎及皮肌炎； SLE中枢受累的鞘内注射；,炎细胞增殖凋亡 单核和淋巴细胞因子,来氟米特,药代： 肠道吸收，肝脏代谢，主要分布在肝、肾和皮肤组织 部分由肾脏排泄，部分经胆汁排泄 如无负荷剂量，达稳态血药浓度需要2个月 机制： 抑制嘧啶从头合成途径抑制活化淋巴细胞 抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞信号传导抑制T及B细胞的激活和增殖 抑制NF-kB的活化 抑制细胞黏附分子表达,

12、来氟米特 (Leflunomide) LEF,【不良反应】 腹泻 皮疹 肝损 白细胞下降 脱发 致畸 【用法与用量】 口服：1020mg qd,抑制二氢乳酸脱氢酶 抑制嘧啶从头合成 抑制活化淋巴细胞,RA AS、银屑病 SLE、SS、 SSc、PM WG、BD,【注意事项】 ALT增高1) 2倍以内，可继观； 2) 23倍，减半，肝功进展应停药； 3) 超过正常值3倍,停药观察 WBC下降1) 3.0109/L者，继观； 2)2.03.0109/L，减半观察； 3)低于2.0109/L，停药。,硫唑嘌呤,药代 口服后50%吸收，肝脏代谢 肾脏排泄 机制：细胞周期特异性（S期）抗代谢药 嘌呤类似

13、物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤合成抑制DNA合成 直接抑制B细胞，抑制抗体产生 明显抑制T细胞，抑制T细胞对抗原的识别 抗炎：阻止淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子,硫唑嘌呤 (Azathioprine) AZA,【不良反应】 骨髓抑制 【用法与用量】 口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。,联合或维持用药 系统性血管炎 SLE/DM/银屑病皮损/Weber-Christian,【注意事项】 WBC3.0109/L停药; 合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3； 肾功能不全者应根据Ccr减量； 合用ACEI血液系统不良反应发生率增高,AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成

14、及代谢,6-MP的代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XO：黄嘌呤氧化酶,遗传 1/300,雷公藤,药代：动物试验 口服后小肠吸收，分布于血流量大的器官 肾脏排泄为主 代谢缓慢，半衰期长 机制： 抑制T及B细胞增殖 抑制T细胞产生IL-2及B细胞产生免疫球蛋白 抑制滑膜细胞产生IL-1、TNF、免疫球蛋白,雷公藤 (Tripterygium Wilfordii Hook) T2,【常见不良反应】 生殖系统毒性 肝损害 皮肤变黑 【用法与用量】 口服：1020mg tid,【注意事项】 儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用； 性腺抑制与剂量、疗程、患者年

15、龄相关： 育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱； 服药半年后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复； 40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；,抗炎 免疫抑制 性细胞抑制,RA SLE,羟氯喹,药代 半衰期长，分布容积大，34月达稳定血药浓度 肝脏代谢，肾脏排泄 对含有黑色素的皮肤和眼组织有很高亲和力 机制 抑制淋巴细胞转化和浆细胞活性 抗炎：抑制单胺氧化酶和胆碱脂酶活性，稳定溶酶体膜，抑制吞噬细胞趋化和吞噬功能 光保护作用；抗血栓；调节脂代谢；降血糖,羟氯喹 (hydroxychloroquine) HCQ,【不良反应】 眼部病变：视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄 “牛眼”

16、征； 视网膜病变停药后仍会进展。 GI反应，偶有肝损；皮肤和毛发受损 【注意事项】 （1）牛皮癣及卟啉症慎用； （2）定期眼科检查； 【用法与用量】 200mg Bid,抗炎、免疫调节 光保护作用 抗血栓 调节脂代谢 降糖, 光过敏、SLE皮损、DLE 关节炎 ：RA、SLE、SS APS 妊娠期使用较安全,欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次,柳氮磺胺吡啶,药代 结肠中分解为磺胺吡啶和5-ASA 5-ASA大部分从肠道排出，小部分在肝内代谢然后由尿排出 机制 抑制肠道中某些抗原成分 水杨酸成分发挥抗炎作用 抑制嗜中性粒细胞趋

17、化作用并加速其调亡，抑制NF-kB活性,柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine) SASP,【不良反应】 剂量相关性：恶心、头痛、乏力、溶贫、血红蛋白尿 变态反应性：皮疹、再障、自免溶贫磺胺和水杨酸过敏 血液系统毒性，尿色变黄、出汗、流泪 男性生殖系统影响； 通过胎盘，但不影响胎儿，分泌入乳汁; 【用法用量】 0.5g bid11.5g bid 48周起效，最大疗效、副作用23月后；, RA、JIA sPA外周关节炎 IBD,抑制花生四烯酸级联反应 免疫调节,5-ASA+SP,沙利度胺,药代： 口服吸收好 体内清除主要靠非酶水解，酶代谢和肾排泄参与少 机制： 免疫调节：降低TNF-a 抗血

18、管生成 抗炎：稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化 调节细胞黏附,沙利度胺 (Thalidomide),【不良反应】 嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎 【用法与用量】 口服：25mg 睡前服用，逐渐加量300mg/d。,抗炎 免疫调节、 抑制血管新生 减少TNF-表达,结节红斑 皮肤黏膜损害 RA，AS，BD,【注意事项】 服药前4周停药后4周内严格避孕; 同时服用blocker，警惕心衰和血栓； 中性粒细胞少于750/ul者不要服用,白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP,抗炎 免疫调节 肝脏保护 改善睡眠,辅助用药，安全,【不良反应】 腹泻 【注意事项】

19、有肝保护作用，适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药 可能拮抗CTX、CsA作用； 【用法与用量】 口服：600mg tid,优势： 无骨髓抑制 无生殖系统毒性 无肝肾损害 缺点： 效果弱,联合用药,RA/JIA：小剂量激素+ MTX/ MTX+生物制剂 SLE：激素+CTX PM/DM(无ILD)：激素+MTX PM/DM(有ILD)：激素+CTX SLE伴PLT下降：激素+CsA SLE仅有皮损、发热、关节炎：中等剂量激素+HCQ 近绝经期妇女：可联合使用T2； 孕妇：HCQ、AZA,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,生物制剂,单克隆抗体 受体Fc融合蛋白 受体抗体,细胞因子拮抗剂 TNFa 、IL-1、IL-6、BAFF 共刺激信号阻断剂 CTLA-4 细胞清除 CD20,生物制剂,