医学精品课件：第14章 杂环化合物及生物碱(Heterocycle & Alkaloid).ppt

1、第十一章 杂环化合物及生物碱,第一节 芳香杂环化合物,第二节 生物碱,一 分类和命名,二 芳香六元杂环,三 芳香五元杂环,四 稠杂环化合物,一 生物碱的概念及临床应用,二 生物碱的通性,2,成环元素原子除 C 外, 还含有非碳元素原子的化合物. 非碳原子统称为杂原子, 常见的是 O、S和N.,环氧化合物、环状酸酐、内酯、内酰胺等是否属于? 其性质与相应的开环化合物相似, 不列入杂环化合物.,第十一章 杂环化合物及生物碱,杂环化合物,上页,下页,首页,3,本章讨论芳(香)杂环化合物: 环系较稳定, 所有成环原子(含杂原子)共平面, 环内有4n+2个p电子形成环闭共轭体系.,呋喃 噻唑 嘧啶 嘌呤

2、,不具芳香性的杂环化合物, 统称为非芳香杂环化合物或杂脂环化合物.,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱,4,一、分类和命名,六元杂环:,五元杂环:,第一节 芳香杂环化合物(Heterocycle),第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,上页,下页,首页,分类:,5,上页,下页,首页,1. 音译名(同音汉字加“口”字旁),3. 单杂环环上原子的编号规则: 从杂原子开始 1，2，3或,) 不止一个杂原子, 按O, S, N顺序编号. 取代基位次之和最小原则.,2. 以杂环为母体(分子中含醛基, 羧基, 磺酸基时例外),命名:,4. 稠杂环环上原子的编号

3、规则: 稠杂环和稠环芳烃相同(吲哚, 喹啉), 少数例外(异喹啉, 嘌呤, 吖啶), 需要强记.,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,6,上页,下页,首页,五元杂环,呋喃(furan),噻吩(thiophene),吡咯(pyrrole),噻唑(thiazole),吡唑(pyrazole),咪唑(imidazole),第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,7,上页,下页,首页,六元杂环,吡啶(pyridine),吡喃(pyran),哒嗪(pyridazine),嘧啶(pyrimidine),吡嗪(pyrazine),第十一章

4、杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,8,上页,下页,首页,稠杂环,喹啉(quinoline),异喹啉(isoquinoline),吖啶(acridine),嘌呤(purine),吲哚 (indole),第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,9,2-甲基呋喃,3-硝基吡咯,4-乙基吡啶,(-甲基呋喃) (-硝基吡咯) (-乙基吡啶),上页,下页,首页,命名举例:,4-甲基咪唑,5-甲基噻唑,4-甲基嘧啶,1-甲基吡唑,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（一、分类和命名）,10,孤电子(碱性),吡啶的结构模型,第十一章

5、杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,上页,下页,首页,二、芳香六元杂环,(一) 吡啶 (C5H5N) 的结构,11,p电子云向电负性较大的N原子转移, 使N带部分负电荷, C带部分正电荷, p电子云几率密度分布不均.,缺p电子芳杂环: 亲电取代变难, 亲核取代变易; 氧化变难, 还原变易.,亲电试剂 进攻位点,1.00,139pm,0.84,1.43,1.01,0.87,134pm,139pm,140pm,亲核试剂 进攻位点,？,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,12,(二) 吡啶的性质,1. 水溶性,水溶度： 1:

6、1 1:1 微溶,吡啶能与水形成氢键。羟基或氨基取代的吡啶因分子间氢键的形成而降低了水溶度。,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,13,2. 碱性： 吡啶环 N 原子的孤电子对处于sp2杂化轨道上，孤电子对受核引力大, 碱性较弱 (pKb=8.8). 一般脂肪胺N上的孤电子对处于sp3杂化轨道,孤电子对受核引力相对较小, 碱性较强.,pKb： 3 4.5 8.8 9.3,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,14,3. 亲电取代与亲核取代反应,氮原子的电负性大, 吡啶环上碳原子的电子云密度较苯

7、低，(与质子或 Lewis 酸结合使N带正电荷后，环上 C 的电子云密度更低.) 吡啶的亲电取代反应要比苯难得多，与硝基苯相似，亲电取代反应主要进入 位。,-硝基吡啶,-溴吡啶,-吡啶磺酸,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,15,可以发生亲核取代(比苯容易), 主要发生在位上.,当 或 位上有易离去基时，较弱的亲核试剂就能发生亲核取代反应.,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,16,4. 氧化与还原,吡啶环对氧化剂较苯环稳定, 而对还原剂比苯活泼。,-吡啶甲酸 (烟酸),六氢吡啶 (哌啶)

8、,六氢吡啶(pKb=2.8), 碱性较吡啶强106倍。为什么？,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,17,（三）嘧啶(C4H4N2)及其衍生物,5 4 3 6 1 2,嘧啶(Pyrimidine),由于两个N的强吸电子作用, 使嘧啶的碱性(pKb11.3)比吡啶(pKb8.8 )弱得多，也比吡啶难于发生亲电取代反应，而亲核取代反应则比吡啶容易；嘧啶难以被氧化。,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,18,嘧啶的衍生物分布范围广，如维生素、生物碱、核酸、蛋白质及许多药物都含有嘧啶结构。,胞嘧啶

9、(cytosine),胸腺嘧啶 (thymine),尿嘧啶 (uracil),这些嘧啶衍生物存在酮式和烯醇式互变异构:,5-氟尿嘧啶 (抗肿瘤药),上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（二、六元杂环）,19,三、芳香五元杂环,(一) 呋喃、噻吩、吡咯的结构,4C 1O 共面；都有一个垂直于分子平面的 p 轨道, 侧面交叠形成环闭大 键，其中四个碳原子各贡献 1个 p 电子，氧原子则贡献2个 p电子, 形成 6电子环状共轭大键。 与苯环比较, 呋喃、噻吩、吡咯为 5原子共用6个电子, 故环上电子云密度比苯环大,属于“富芳杂环”。,第十一章 杂环化合物及生物碱 第

10、一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,上页,下页,首页,20,杂环中的电子云不象苯环那样分布均匀，环的稳定性不如苯. O的电负性(3.5)较大, 故呋喃环电子共轭程度较弱, 芳香性最小. S 的电负性(2.5)在三者中为最小, 且S原子半径较大，原子核对共轭电子的吸引力较小，故噻吩环电子共轭程度较大，芳香性在三者中最大.,芳香性 (环的稳定性): 苯 噻吩 吡咯 呋喃,呋喃 噻吩 吡咯,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,21,这些化合物键长的平均化程度远不如苯(苯环上的碳碳键均为139 pm)，环的稳定性不如苯。在化学性质上, 既有与苯相似

11、之处, 又有一些差别.,共轭能：117(Kjmol-1) 88 67 (苯环150),上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,22,（二）吡咯、呋喃和噻吩的性质,1吡咯的酸碱性,吡咯N上孤电子对因参与环的共轭, 故碱性极弱, 比苯胺还弱得多, 不能与酸形成稳定的盐。,pKb: 3.7 4.7 9.6 13.6,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,几种含氮化合物碱性大小的比较:,?,23,吡咯 N上的H 有微弱的酸性(pKa=17.5 ), 与醇相当，而比酚弱。吡咯在无水条件下可以与固体氢氧化钾加

12、热生成钾盐。,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,24,2. 亲电取代反应,由于环上的电子云密度比苯大，因此吡咯、呋喃和噻吩亲电取代反应比苯容易发生。亲电取代反应主要发生在位.,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,25,吡咯和呋喃遇强酸时, 杂原子能质子化, 使芳香大键破坏, 所以不能用强酸进行硝化和磺化反应, 需选用较温和的非质子性试剂。例如吡咯硝化需用硝酸乙酰基酯。,上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,吡咯亲电取代反应的活泼度与苯胺或苯

13、酚相当。,26,（三）吡咯衍生物,吡咯衍生物在自然界分布很广，植物中的叶绿素和动物中的血红素都是吡咯衍生物。它们都具有重要的生理活性。,卟吩 (Porphin),血红素 (Heme),上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（三、五元杂环）,27,四、稠杂环化合物,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（四、稠杂环）,杂环与杂环稠合或苯环与杂环稠合而成的化合物总称为稠杂环化合物。,嘌呤（purine）,上页,下页,首页,嘌呤可看成是由一个嘧啶环和一个咪唑环共用2个碳原子稠合而成.,常见的稠杂环化合物有嘌呤、吲哚、喹啉等.,28,嘌呤为白色固体，熔点

14、216217，易溶于水，水溶液呈中性，但可分别与酸或碱生成盐.,上页,下页,首页,嘌呤是两个互变异构的平衡体系, 在生物体内平衡偏向于 9H 形式.,7H-嘌呤,9H-嘌呤,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（四、稠杂环）,29,嘌呤衍生物广泛分布在动植物中.,腺嘌呤 (Adenine),鸟嘌呤 (Guanine),上页,下页,首页,第十一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（四、稠杂环）,腺嘌呤、鸟嘌呤均为核酸的碱基.,30,腺嘌呤与鸟嘌呤在体内的代谢产物是次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸, 存在于动物肝脏、血和尿中.,次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,酮 式,上页,下页,首页,第十

15、一章 杂环化合物及生物碱 第一节 芳香杂环化合物（四、稠杂环）,烯醇式,31,第二节 生物碱 (Alkaloid),一类存在于生物体内具有显著生理活性的含氮碱性有机化合物.,一、生物碱的概念及临床应用,上页,下页,首页,主要存在于植物中，也叫植物碱. 多属于仲胺/叔胺,具有碱性,常含氮杂环. 多具特殊的生理活性,中草药中重要的有效成分. 如麻黄碱、莨菪碱、小檗碱、喜树碱和紫杉醇等. 一般按其来源命名, 如烟碱、麻黄碱等.,基本特征,第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,32,几种常见的生物碱,(1) 烟碱(尼古丁 nicotine),存在于烟叶中, 少量对中枢神经有兴奋作用, 大量则抑

16、制中枢神经, 出现恶心、呕吐, 使心脏麻痹以至死亡. 1支烟含烟碱0.052.5mg.,上页,下页,首页,吡啶环,四氢吡咯环,第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,33,(2) 吗啡,可待因和海洛因,吗啡 两性化合物, 味苦, 麻痹中枢神经, 有极快的镇痛效力, 但易成瘾. 临床上用吗啡的盐酸盐及其制剂. 可待因 与吗啡有相同的生理作用, 但镇痛作用较吗啡小, 兼有镇咳和镇痛作用.临床用其磷酸盐,成瘾性较低.,上页,下页,首页,阿片中几种重要的生物碱: 吗啡/可待因/罂粟碱,第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,34,上页,下页,首页,海洛因(二乙酰吗啡) 白色粉末, 不存在于

17、自然界. 危害最大的毒品之一, 成瘾性为吗啡的35倍, 严禁作为药用.,海洛因(heroin),第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,35,(3) 新型毒品-苯丙胺、冰毒、摇头丸、K粉,上页,下页,首页,苯丙胺 (1-苯基-2-丙胺),甲基苯丙胺 (MA, 冰毒),(冰毒晶体),第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,3,4-亚甲二氧甲基苯丙胺 MDMA(摇头丸),2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮 氯胺酮(K粉),36,二、生物碱的通性,上页,下页,首页,性状无色结晶形固体, 味苦; 或挥发性液体. 碱性大多数具有氨基或氮杂环. 旋光性有强生理活性的生物碱多为左旋体. 溶

18、解性游离生物碱一般不溶或难溶于水, 溶于有机溶剂; 在稀酸水溶液中溶解而生成盐.,第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,37,上页,下页,首页,沉淀反应: 与某些试剂作用产生沉淀. 生物碱沉淀剂: 碘-碘化钾(碘试液)、碘化铋钾(BiI3KI)、碘化汞钾(HgI22KI)、苦味酸、鞣酸等.,生物碱的一些典型反应,第十一章 杂环化合物及生物碱 第二节 生物碱,生物碱可与某些试剂发生特殊的显色反应. 常用的显色反应试剂有: 硫酸, 硝酸, 盐酸, 甲醛, 氨水等.,显色反应: 与某些试剂作用产生不同的颜色.,利用生物碱的沉淀反应和显色反应可鉴别生物碱. 但反应易受杂质的影响, 提纯后的生物碱反应才灵敏准确.,38,1. 杂环的命名 译音“口 ”旁 2. 吡啶 6原子6电子环闭p键/缺p芳杂环 亲电取代(多在b位)比苯难(似硝基苯); 亲核取代(多在a位)比苯易; 氧化变难; 还原变易; 有弱碱性 3. 吡咯 5原子6电子环闭p键/富p芳杂环 亲电取代(多在a位, 活性似苯胺, 比苯易); 酸碱性 芳香性：苯 噻吩 吡咯 呋喃 4. 嘧啶/嘌呤衍生物: 酮式-烯醇式互变异构,本,章,要,点,Byebye！,