肿瘤的抗血管生成治疗课件.ppt
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- 肿瘤 血管 生成 治疗 课件
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1、h1肿瘤的抗血管生成治疗肿瘤的抗血管生成治疗王晓光王晓光h2 肿瘤的生长和存活依赖于生成的血管为它所提供的氧气和营养物质,没有血管的生成,肿瘤最大也只能长至1-2mm3。h3h4 血管生成包括五个阶段:(1)血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜(2)内皮细胞穿过基底膜迁移到血管周围基质(3)内皮细胞增殖、相互黏附并连接(4)形成管腔样结构(5)基质重塑和平滑肌细胞的包绕及血管的相互吻合形成血管网h5肿瘤新生血管的形态结构和功肿瘤新生血管的形态结构和功能特点能特点h6肿瘤新生血管的形态结构和功能特点肿瘤新生血管的形态结构和功能特点 肿瘤新生血管的生长呈持续性,肿瘤组织内缺乏控制血管生成的调节机制
2、,肿瘤血管的10%20%的内皮细胞在任何时候都处于DNA合成状态。h7肿瘤新生血管的形态结构和功能特点肿瘤新生血管的形态结构和功能特点n肿瘤血管无平滑肌成分,不具有收缩功能。n肿瘤内血管缺乏神经支配。n肿瘤内新生微血管腔不规则,呈窦状扩张,壁薄,仅排列一层内皮细胞,基底膜缺乏或变薄,内皮细胞之间联接常开放,出现裂隙,这些使肿瘤微血管通透性增高,易于遭受癌细胞入侵。n肿瘤内微血管网丰富,但肿瘤微循环仍表现出低效和相对不足,肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血缺氧而坏死。h8 1971年,Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的转移。h9 Hanahan等于1996年
3、提出了血管生成的“开关平衡假说开关平衡假说”,认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。h10血管生成开关平衡学说血管生成开关平衡学说n在正常情况下,体内血管生成促进因子和血管生成抑制因子处于平衡状态,一旦这种平衡被打破,促进血管生成的调节因子占优势,就启动了新生血管的生成。h11血管生成促进因子血管生成促进因子 成纤维细胞生长因子(FGF)、VEGFs、血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子 (TGF-)、TNF-、IL-8、IL-6、胎盘生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子和angiopoietin-1、angiogenin等,其中以VEGF作用最
4、强。h12 在血管生成过程中各种生长因子的作用不尽相同,人脐静脉内皮细胞增殖、迁移主要与VEGF和bFGF有关;形成管状结构与bFGF有关;血管通透性取决于VEGF;VEGF和bFGF均能增强内皮细胞抗凋亡能力。h13血管生成抑制因子血管生成抑制因子 包括血管生成抑素、内皮抑素、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(TSP)、干扰素-、干扰素-等,其中以血管抑素的作用最为突出。h14抑制肿瘤血管生成的策略抑制肿瘤血管生成的策略n利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡。n利用中和抗体、可溶性受体、
5、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。n利用反义核酸或生长因子抑制血管生成促进因子表达。h15正在研究的药物:正在研究的药物:n直接抑制血管内皮细胞增殖:TNP470、反应停、内皮抑素。n抑制血管生成因子表达和传递:SU5416、SU6668、PTK787/ZK22584、干扰素。n抑制细胞外基质形成:marimastat、bay12-9566、AG3340、COL-3、neovastat。n抑制血管内皮细胞特异黏附分子:vitaxin、EMD121974。n其他:CAI、白细胞介素12、IM862。h16血管生成抑制剂研究血管生成抑制剂研究及临床应用现状及临床应用现状h17直接抑制内皮细胞增殖的直
6、接抑制内皮细胞增殖的肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂沙利度胺TNP-470血管抑素内皮抑素环氧化酶-2 抑制剂h18沙利度胺(反应停)沙利度胺(反应停)h19沙利度胺(反应停)沙利度胺(反应停)1994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关。研究发现,反应停具有免疫调节剂及抗血管生成作用,治疗复发性和顽固性的多发性骨髓瘤取得显著疗效。澳大利亚已同意反应停在本国上市,欧盟正在审批。h20 反应停期临床试验毒性大,属控制使用;期临床试验主要用于前列腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤、肺癌及Kaposi肉瘤,在期临床中,12例内分泌治疗不敏感性前列腺癌病人接受了反应停的治疗,4例中出现P
7、SA水平明显下降,1例AIDS引起的Kaposis肉瘤病人肿瘤出现明显消退,同时病人外周血中病毒DNA消失。反应停与卡铂/紫杉醇合用于晚期NSCLC,SCLC的期临床试验正在进行中。h21TNP-470(AGM-1470)TNP-470(AGM-1470)TNP-470可抑制内皮细胞增殖、迁移。在期临床试验中,TNP-470使1例头颈部鳞癌病人的肺转移灶完全消退,停药8月无复发,3例病情稳定,14例进展。主要毒副反应为疲劳和恶心,剂量限制性毒性为神经综合症。期临床试验1例晚期宫颈鳞癌病人完全缓解。TNP-470与放疗、5-Fu合用治疗无法切除的胰腺癌的期临床试验正在进行中。h22血管抑素血管抑
8、素 1994年 OReilly等发现接种于裸鼠体内的Lewis肺癌,能够抑制其远处的转移瘤生长,而在切除原发肿瘤后,转移瘤迅速生长。OReilly等认为是肿瘤本身产生“血管抑素”所致。后来发现是肿瘤产生或活化某些蛋白酶,使纤溶酶原分解而成。目前此药尚处于体外实验阶段。h23内皮抑素内皮抑素 内皮抑素为胶原18的降解产物,美国的三个癌症中心进行了重组人血管内皮抑素的期临床试验。结果证明:该药的安全性好;有1个患者达到PR,20的患者达到MR,30的患者SD,有的稳定时间达1年之久。但是期临床试验结果阴性。h24国产的内皮抑素(恩度)nYH-16则是用大肠杆菌表达载体生产的,对内皮抑素的蛋白质结构
9、做了一些修饰。n中国医学科学院肿瘤医院从2001年8月开始对该药进行了、期临床试验,无论是YH-16的单药还是YH-16与其他药物的联合化疗治疗晚期NSCLC患者都有一定的效果,可以有效提高临床疗效,延长生存期。h25环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)抑制剂抑制剂 目前研究较多的COX-2抑制剂是塞来考塞来考昔昔(西乐葆西乐葆)。西乐葆是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂,FDA已批准用于关节炎及骨关节病的治疗,治疗家族性腺瘤样息肉。期临床试验结果证明COX-2抑制剂能增加紫杉醇联合卡铂化疗治疗NSCLC的疗效。西乐葆用于治疗结肠癌的期临床试验已在进行中。其他的研究表明但
10、能使患者发生心血管事件的风险增加,因此建议慎用。h26血管生成因子及其受体阻断活血管生成因子及其受体阻断活性的药物性的药物 抗VEGF的单克隆抗体-Avastin 抗VEGFR抗体-抗flk1抗体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂-SU11248h27h28h29h30Avastin治疗晚期结直肠癌期临床n813例未治疗过的晚期有转移的结直肠癌患者402例随机分配到IFL加Avastin组中,伊立替康125mgm-2,5-Fu 500mgm-2,CF 20mgm-2,qw,共4周,每6周重复;Avastin 5mgkg-1,q2w;411例随机分配到IFL加安慰剂组中。结果前者的中位生存期为20.3
11、月,中位无进展生存时间为10.6月;而对照组的中位生存期为15.6月,中位无进展生存时间为6.2月。h31h32Avastin联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌研究证实可以提高患者的生存率。h33Avastin治疗乳腺癌的临床试验n期临床试验12/75(16%)的病人达到SD。Avastin最佳剂量是10mg/kg,每2周1次,毒性反应可耐受。表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌。n期临床 Avastin联合希罗达单药化疗有很好的缓解率,但是不能延长TTP。n目前正在进行一个大规模的期临床试验以验证紫杉醇和Avastin作为一线用药治疗转移性乳腺癌的效果。h34Avastin
12、Avastin治疗治疗NSCLC NSCLC 期临床期临床 标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入Avastin用于治疗晚期的NSCLC,Avastin可延长晚期或复发NSCLC的TTP,提高缓解率,特别在非鳞癌中治疗效果较好,风险较低。h35AvastinAvastin和和TarcevaTarceva联合治疗联合治疗NSCLCNSCLC的的临床实验临床实验n期临床实验确定了的Tarceva为每日口服150mg,Avastin为15mg/kg,静注。每21天为一周期。两药间无相互作用。n期的临床实验40个病人为B/期或者为复发的NSCLC。结果7例(17.5%)病人达到PR,2例病人有一定的效果但未
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