医学精品课件：SLE诊治研究进展-2012-河北.ppt

1、SLE诊治研究进展,张 烜 北京协和医院,患病率 40/100000(200/100000) 生存率 1950 50%/4年 现在 80%/15年 死因 早期 狼疮，感染 后期 早发性动脉粥样硬化,性激素 RCT 激素替代风险1.34 去氢表雄酮 x 药物 感染 EBV 紫外线,遗传和流行病学,遗传和流行病学,CRP denotes C-reactive protein, FCGR IgG Fc receptor, MHC major histocompatibility complex, OAZ OLF1/EBFassociated zinc finger protein, PARP pol

2、yADPribose polymerase, PDCD1 programmed cell death 1, TLR5 toll like receptor 5, and TNF- tumor necrosis factor .,IFN相关基因 tyrosine kinase 2 IRF5 MICE sle1,2,3 介导自身抗原免疫耐受 B细胞过度活化 T 细胞异常调控,遗传和流行病学,抗dsDNA 肾脏 IgG-Ro,La,C1q,Sm 不一定致病 抗dsDNA，抗核小体，抗aactinin 抗Ro抗La 抗NMDA受体 N-methyl-D-Aspartate,自身抗体,抗dsDNA vs

3、 抗核小体（凋亡产物） 抗dsDNA与核小体结合 抗dsDNA 与 抗核小体和肾脏抗原结合（共同表位 ） aactinin 肾脏podocyte/抗dsDNA致病性 不特异但往往提示肾脏受累,自身抗体致病性,抗dsDNA:高亲和力IgG低亲和力IgG或IgM T辅助细胞,T细胞与SLE,J. Clin. Invest. 112:14801482 (2003).,自身反应B细胞 Deletion Anergy receptor editing 抗体轻链改变 SLE患者B细胞B细胞 light chain repertoire基因与正常人不同,正常人保护机制,抗组蛋白多肽刺激抗原特异性T细胞活化，

4、协助B细胞核小体抗原表位 H2B10-33, H416-39, H471-94, H391-105,H2A3448, and H449-63,T细胞与SLE,CD4+CD25+FOXP3+,调节T细胞与SLE,Zhang, B, et al. ARD, 2007 Zhang, B, et al. CEI, 2008 Yang, H, et al. AR&T, 2010,SLE自身抗原来源,SLE吞噬细胞吞噬凋亡小体能力下降 C1q,C2,C4,SLE自身抗原来源,TNFa RA证据，TNFa vs soluble receptor IL-10 刺激多克隆B细胞增殖 开放研究 a干扰素,SLE细

5、胞因子,SLE TLR和IFN,B细胞与SLE,References: 1. Silverman GJ et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl 4):S1-S6. 2. Lund FE et al. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:25-54. 3. ONeill SK et al. J Immunol. 2005;174:3781-3788. 4. Duddy ME et al. J Immunol. 2004;172:3422-3427.,B细胞活化产生多种细胞因子,活化的B细胞可产生的细胞因子包括： TNF-（肿瘤坏死因子）

6、IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素）,References: 1. Lund FE et al. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:25-54. 2. Duddy ME et al. J Immunol. 2004;172:3422-3427.,CTLA4-Ig,SLE靶向治疗,SLE治疗进展,SLE肾炎,环磷酰胺 霉酚酸酯 硫唑嘌呤 环孢素A LEF 他克莫司 ACEI, ARB,LN-诱导期治疗,24周的开放试验表明：MMF比CTX诱导 LN缓解的疗效及安全性更好,MMF 与静脉CTX用于诱导缓解治疗,LN-维持缓解治疗,5

7、9例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似 诱导缓解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉) 维持治疗：随机分组，1-3年 每3月一次静脉CTX AZA (1-3 mg/kg/日) MMF (0.5-3g/日),Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Kaplan-Meier Estimates of Patient Survival,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-98

8、0,维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率,AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMP组1例) 受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMP组95%),AZA,MMP,CTX,无死亡或慢性肾衰发生的存活率,72月随访,MMF,AZA,CTX,不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA组优于CTX组 （P=0.009） MMP组优于CTX 组 （P=0.05）,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,维持治疗期间无复发率：MMP优于CTX （Relapse-free Su

9、rvival）,17例复发 (CTX组8例，AZA组6例，MMP组3例)；MMP优于CTX (P=0.02) 6例血肌酐增长 50%持续1月(CTX组3例，AZA组2例，MMP组1例),Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,MMP,AZA,CTX,累计无复发存活率,MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件发生率,LN诱导期治疗,LN维持治疗,LN治疗,诱导期-MMF疗效类似CTX 维持期-MMF优于AZA, MMF和AZA

10、优于CTX 冲击,SLE肾炎,环磷酰胺 霉酚酸酯 硫唑嘌呤 环孢素A LEF 他克莫司 ACEI, ARB,他克莫司治疗CTX无效狼疮肾炎,LN合并血栓性微血管病变 (TMA),SLE脑病,Zhang, X, et al. A&R, 2005 Zhang, X, et al. JCR, 1999 Zhang, X, et al. JCR, 2007 Zhou, H, et al. Lupus, 2010 Dong, Y, et al.CMJ, 2001 Sun N, et al. JR, 2010,可逆性后脑白质病 早发性动脉粥样硬化脑梗塞 鞘内注射,SLE血小板减少 Rituximab治疗,

11、Zheng W, et al. ARD, 2010 Chen H, et al. Rheumatology, 2011,SLE肺,Shen M, et al. Lupus, 2011,第1次甲强冲击,第2次甲强冲击,SLE感染-PCP,Li,J, et al. JCR, 2009 Zheng W, et al. Chin J lnfect Dis, 2007,25(4),SS起病狼疮,Xu D, et al. Lupus, 2009,SS起病狼疮,SS起病狼疮,SLE胃肠,Xu D, et al. Lupus, 2010 Tian X, et al. WJG, 2010,SLE胃肠,SLE指端坏疽,Liu A, et al. Lupus, 2010,SLE妊娠,谢谢！,