医学精品课件：LEF-规范.pptx

1、来氟米特的规范应用,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,来氟米特（Leflunomide，LEF）,分子式 C12H9F3N2O2 分子量 270.21 吸收、分布、代谢与清除 口服生物利用度是80%，口服后6-12h达到活性代谢物达到峰值血浆水平。 活性代谢物99%与血浆蛋白结合，因此分布容积低，起效时间在8-12周。 口服后在肠壁、血浆和肝脏转化为活性代谢物A771726；同时也有许多小的代谢物。母化合物在血浆中难被检测到。 A771726有肝肠循环，因此半衰期长（2周） 43%从尿中排出，48%从胆汁经粪便排泄,96h后主要经过粪便

2、排泄,Leflunomide. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009, 75(4):422-4.,A771726,来氟米特,来氟米特 药代动力学,二氢乳氢酸脱氢酶,抑制二氢乳氢酸脱氢酶，抑制淋巴细胞的活化、增殖及分化,来氟米特作用机制 免疫抑制,来氟米特作用机制 抗炎,抑制NF-b，抑制炎症介质的合成和释放,干扰病毒颗粒的组装。可同时解决因免疫受抑制所致主要并发症（巨细胞病毒感染） 的问题，并可通过同样机制发挥对单纯免疫病毒G % 的抑制作用，提示其可能有更广的抗病毒谱。 体外研究发现，其代谢产物A771726可以抑制脐带上皮细胞和纤维母细胞中人类巨细

3、胞病毒(CMV)的传播，而且该作用不被外源性嘧啶核苷酸逆转，也不影响巨细胞病毒pp65蛋白表达，显示来氟米特对病毒的抑制作用并不依赖于DHODH的抑制，也不同于更昔洛韦等抗病毒药物对病毒DNA转录表达的抑制,来氟米特作用机制 抗病毒,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,来氟米特临床应用 规范适应症,法定：类风湿关节炎,来氟米特临床实践中的应用,JIA: 2011年ACRJIA 治疗指南 : 来氟米特可作为甲氨蝶呤的替代治疗药物,全身型幼年特发性关节：来氟米特维持剂量依体质量而不同， 体质量 20 kg， 为10 mg， 隔日服用；体质量2

4、0 40 kg， 为10 mgd 服用； 体质量 40 mg， 为10 20 mgd 服用。 多关节型JIA（RF 阴性），也可以应用来氟米特 多关节型JIA（RF 阳性）,2008年BHPR DMARD药物治疗指南: 来氟米特适应症（批准）：RA和PsA；治疗PsA，20mg/日,来氟米特(LEF)：对于中、重度患者可用LEF，20 mgd。 越来越多的国际资料显示LEF治疗PsA有较好疗效，使用方法同RA。,国内外临床试验提示来氟米特对增生性LN有效,需结合临床实际酌情应用,成人still病：如患者对MTX不能耐受或疗效不佳町改用或联合使用来氟米特(LEF)，在使用LEF基础上还可与其他D

5、MARDs联合。 LEF：剂量为lO20 mgd。,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,来氟米特临床应用 治疗RA的用法用量,澳洲处方分析,图1. 在2000-2002年之间澳大利亚的来氟米特处方数量。 SP: starter pack; 10 mg: 10 mg pack; 20 mg: 20 mg pack 。,How is leflunomide prescribed and used in Australia? analysis of prescribing and adverse effect reportingy Pharma

6、coepidemiology and Drug Safety, 2006; 15: 485493,自推出以来，澳洲使用来氟米特逐渐增加； 限定日剂量的方法是有用的药物处方，以及药品消费的措施，将有助于未来的国际比较来氟米特使用。 负荷剂量的使用来氟米特在澳大利亚下降，可能是由于严重的药品不良反应报告相关的开处方的沟通,Is the recommended dose of leflunomide the best regimen to treat rheumatoid arthritis patients? Rheumatology 2003;42:11231124,在许多来氟米特治疗的RA患者

7、中，不良反应常见，但大多数都耐受良好； 在负荷剂量和不良反应之间没有相关性，但可能在负荷剂量和早期严重不良反应之间存在相关性； 来氟米特是临床上治疗RA的有效药物，并且其长期临床效果未受到负荷剂量的影响。,负荷剂量可能与早期严重AE有关,Leflunomide use in New Zealand. A national prospective post-marketing study. Internal Medicine Journal 39 (2009) 95102,使用负荷剂量来缩短起效时间，但通常可以增加不良反应的危险，尤其是腹泻、脱发和肝酶异常。 因此有改良的方案，如根本不使用符合剂

8、量，或治疗连续3周的第一天使用100mg的负荷剂量。,表1. 导致来氟米特撤出的各种不良反应的发生率,图1. 应用负荷剂量的风险分析。表示标准负荷剂量、调整剂量和无负荷剂量三组间由于不良反应或缺乏疗效而中止的风险。研究表明这三组之间没有显著差异。,新西兰的全国性前瞻性的上市后研究,10mg与20mg剂量的比较,Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double-blind, rando

9、mized trial. Rheumatology(Oxford). 2004 Jun;43(6):744-9.,10mg与20mg剂量的比较,Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double-blind, randomized trial. Rheumatology(Oxford). 2004 Jun;43(6):744-9.,Efficacy and safety of lefl

10、unomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double-blind, randomized trial. Rheumatology(Oxford). 2004 Jun;43(6):744-9.,10mg与20mg剂量的比较,20mg的每日维持剂量比10mg更有效 20mg来氟米特对治疗RA是安全和推荐的,剂量为1020 mgd,来氟米特规范的用法用量,全身型幼年特发性关节：来氟米特维持剂量依体质量而不同 体质量 20 kg， 为10 mg，

11、隔日服用； 体质量20 40 kg， 为10 mgd 服用； 体质量 40 mg， 为10 20 mgd 服用。,来氟米特规范的用法用量,对于中、重度患者可用LEF，20 mgd。,来氟米特规范的用法用量,来氟米特的联合用药,LEF与DMARD,Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2009;38:1114,开放、多中心研究：74例活动性RA患者（60例女性、14例男性） 主要终点为第20周时

12、ACR20的改善；次要为第20周的ACR50/ACR70。 安全性评测包括在每次随访的不良反应评估和实验室数据，包括血液和肝功能检测。 来氟米特10mg/日（无负荷）联合MTX（ 7.5mg/周-15mg/周，依赖于反应和耐受性）。,来氟米特和甲氨蝶呤联合治疗对于活动性RA是有效的并且耐受良好。 这种联合治疗对活动性RA在开始生物制剂治疗前是一个有用的选择,LEF与生物制剂,The Effectiveness of Leflunomide as Co-Therapy of TNF ihibitors in Rheumatoid Arthritis. A Population Based Stu

13、dy. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):33-9. Epub 2008 Jan 29.,药物撤退率或有效性没有差异。X线损伤的进展（P=0.77），功能残疾（P=0.09）和RA疾病活动（P=0.33）也在这三种方案中相似。 确定了anti-TNF + LEF 和 anti-TNF +其他 DMARD联合用药的安全性数据，表明这些联合用药耐受良好。 提示LEF和可能的其他DMARDs提供了一个有效并且安全的替代MTX的联合抗TNF制剂用药的选择。,LEF+ TNF-a抑制剂,来氟米特的联合用药,原则：个体化用药 适合RA、PSA患者，首先从10mg应用或20mg隔天

14、给药，之后可以逐渐加量至20mg维持使用 根据有效性、耐受性和个体差异不断调整剂量，以便获得最佳疗效。,来氟米特临床应用 规范用法用量,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,一过性转氨酶升高 一过性白细胞下降 胃肠道反应 皮疹 脱发,来氟米特临床应用 规范治疗监控,来氟米特的不良反应,肝毒性-大部分的肝毒性发生在治疗6个月内。肝毒性表现从轻微黄疸到严重的永久性肝炎，严重肝坏死和肝硬化。,来氟米特的不良反应 肝毒性,肝脏毒性的警告标签 在临床研究中，ARAVA治疗与相当一部分患者中的肝酶升高有关，主要是ALT和AST；这种作用通常是可逆的。大

15、多数转氨酶的升高是轻微的(3-倍 ULN) 的发生少见，并当降低剂量或停药后逆转。 ALT(SGPT)最少应该在基线及每个月开始监测，如果稳定，应根据个体临床情况确定此间隔时间。,CDER / FDA,CDER ：FDA Center for Drug Evaluation and Research (美国)FDA药品评价与研究中心,28,在可用的数据库中来氟米特相关肝脏毒性的总结,在6-12个月时间的研究中，ALT的升高(3 x ULN)与LEF（2-4%）、甲氨蝶呤（2-16%）和安慰剂（1-2%）的使用是一致的。 交叉研究: 入院、肝细胞坏死或肝细胞黄疸 1/2900 临床试验 0/28

16、00 双队列研究 1/5400 风湿疾病国立数据库,来氟米特的不良反应 肝毒性,来氟米特的不良反应 肺间质纤维化,2004年和2005年报告了日本患者接受LEF治疗导致严重ILD的一系列病例，5例患者随后死亡1-3。,1. Rheumatoid arthritis complicated with acute interstitial pneumonia induced by leflunomide as an adverse reaction. Intern Med 2004; 43 (12); 1201-4 2. Lefiunomide-induced acute interstitial

17、 pneumonia. J Rheumatol 2005; 32: 1160-3 3. Japan deaths spark concern over arthritis drugletter. Lancet 2004; 363 (9407): 461 4. Risk of interstitial lung disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56 (6):2094-6 5. The side-effe

18、cts and efficacy of leflunomide in Japanese patients with rheumatoid arthritis. APLAR J Rheumatol 2005; 8 (2): 114-8,两个随后的日本和韩国进行的小一些的研究表明 ： 原有肺疾病引发ILD和没有肺疾病导致ILD的机会有显著性差异（P0.001) 4， 没有显示另外的ILD相关的死亡4,5。,ILD,LEF,?,大型数据库（包括来自西方患者（n=62734）的药理、临床和入院数据）回顾性分析了RA患者使用LEF和发生ILD的相关性 A cohort study： 1998年9月1日2

19、003年12月31日 235,272 RA人群,严格筛选 62,734受试者曾使用过DMARDs,且无ILD, 其中78%入组时正在使用过MTX或其他DMARDs 74人/62,734发生ILD(1.17%) 未使用MTX或无ILD的患者,LEF引起ILD的风险不比其他药物高 这种增高的风险可能部分是由于选择偏差引起。有ILD和/或之前MTX暴露历史的患者在用LEF治疗时有增加的ILD的风险。,Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid artritis.Arthritis Rheum 2006

20、; 54;1435-9,来氟米特的不良反应 肺间质纤维化,研究表明，影响预后的致命因素包括： 已有的间质性肺炎、极高的血清CRP水平、低血清白蛋白水平、严重的低氧血症和机械通气预示预后不良。外周血淋巴细胞减少与肺损伤相关，以及持续的低淋巴细胞计数 1。,1Factors associated with fatal outcome of leflunomide-inducedlung injury in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2009;48:12651268 2Risk of interstitial

21、lung disease associated with leflunomide treatment in Korean patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56 (6):2094-6,文献提示2： 早期诊断和及时干预是导致0死亡的根本 原有肺疾患患者慎用LEF。患者使用LEF过程中，如果发现呼吸症状，对传统治疗无效，应该早期考虑ILD并给予处理,来氟米特的不良反应 肺间质纤维化,胃肠道反应：常见的副作用是腹泻。其他胃肠道副作用是大肠炎、胆石病、食管炎、口疮性口炎。 骨髓抑制：白细胞减少 皮肤： 皮疹、痤疮爆发、毛

22、发褪色、脱发、斑丘疹和甲变色。 其他：呼吸道感染、CVS（心绞痛、心悸）、CNS(焦虑、抑郁和失眠)、少数的过敏反应、体重减轻等。,来氟米特的不良反应 其他,存在活动性细菌感染、活动性结核感染、活动性带状疱疹病毒感染、活动性危及生命的真菌感染时，不能开始或继续使用来氟米特、甲氨蝶呤或生物制剂治疗； 急性乙型肝炎或丙型肝炎：建议禁用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、米诺环素和生物制剂； 白细胞计数3x109L避免使用或停用来氟米特和甲氨蝶呤； 血小板汁数50x109/L时，停用来氟米特甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶； 有骨髓异常增生(如白血病前期)病史，或者近5年内新诊断或曾经治疗过淋巴增殖性疾病禁用来氟米

23、特和甲氨蝶呤； 肝脏转氨酶水平高于正常上限2倍是开始使用或者恢复使用来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治疗的禁忌征； 急性乙型肝炎或丙型肝炎，建议禁用甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、米诺环素和生物制剂； 慢性乙型肝炎或丙型肝炎，禁用来氟米特 计划妊娠、处于妊娠期间或哺乳期间的RA患者，建议禁用来氟米特、,Arthritis Rheum 2008, 59:762-784,来氟米特临床应用 禁忌证,文献及临床经验显示： 不良反应和用法用量有一定相关性； LEF的不良反应一般出现在用药半年以内,特别是3个月以内； 治疗3个月以内，建议服药后2-4周检测一次全血细胞计数、肝功和血清肌酐水平； 治疗超过3月

24、者，建议8-12周检测一次； 超过6月者，则推荐延长检测的间隔时间（如每12周一次）。,American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologie and biologic disease modifng tmtirheumatic drugs in rheumatoid arthritisArthritis Rheum 2008, 59:762-784,来氟米特临床应用 规范治疗监控,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,CDER / F

25、DA,剂量调整或停药的指导原则 基于ALT升高的严重程度和持续时间，推荐如下： 对于确定的ALT升高2-倍 ULN，降低至10mg/天的剂量可以允许继续使用ARAVA治疗。 如果尽管降低剂量，肝酶仍持续仍升高2但3-倍 ULN ，则应停止使用并使用消胆胺并密切监测，包括按照指导重新给予消胆胺.,来氟米特临床应用 规范不良反应处理,来氟米特临床应用 规范不良反应处理,Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in the Clinical Practise. Incidence and severity of hepatotoxicity. Drug safety 2004 27 (5):345-352,在持续的严格肝功能监测的情况下,LEF使用过程中的肝毒性不是主要的问题,来氟米特临床应用 规范不良反应处理,来氟米特概述 来氟米特的临床应用 规范适应症 规范用法用量 规范治疗监控 规范不良反应处理,健朗人生 活力无限,