医学精品课件：35-出血性疾病概述.ppt

1、出血性疾病概述 中山大学孙逸仙纪念医院血液科 肖洁,教学大纲,正常的出凝血机制,常用的实验室检查,诊断,防治原则,出血不止或血栓,生理情况下,血液呈流体状态 凝血与纤溶保持动态平衡,失衡,血管内皮系统 血小板粘附和聚集 凝血系统 抗凝系统和纤维蛋白溶解,正常止血机制,VWF GPb- GPb /a ADP, 凝血酶 TXA2 ,5HT ADP, PF4 -TG VWF , TSP 血小板收缩蛋白,血管损伤 胶原暴露,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放,血小板聚集,血小板栓子 (白色血栓),血块形成 (红色血栓),加固止血,血管收缩,进一步收缩,血流减慢,初步止血,纤维蛋白,Fa,Fa,内凝系统

2、,外凝系统,因子激活,组织因子 （TF）释放,止血过程示意图,血管止血因素,局部： 凝血抗凝,血管收缩 ADP酶：降解ADP 选择素（E，P） 前列环素：血管扩张 整合素 一氧化氮：血管扩张 vWF 血小板-内皮细胞黏附分子-1 凝血酶调节蛋白：活化蛋白C 凝血酶敏感蛋白： 胶原暴露：血小板强力激活剂 组织因子TF 释放： TF途径抑制物（TFPI）: VIII因子： 硫酸乙酰肝素：增强AT活性 纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1） 组织纤溶酶原激活物（t-PA),VWF GPb-,血小板粘附,血小板聚集,血小板活化释放,血小板聚集,血小板栓子 (白色血栓),FIB GPb /a,血管损伤 胶

3、原暴露,ADP, 凝血酶,TXA2 ,5HT PF4 -TG VWF , TSP,血管收缩 血小板活化,血小板活化,血小板止血因素,血小板在止血血栓形成初始过程中的作用,Von Willebrand因子 糖蛋白Ib （V W F）,糖蛋白IIb/IIIa复合物,血小板,纤维蛋白原,纤维蛋白原,血小板止血因素,血小板活化：进一步放大血小板黏附作用 1: 胶原和凝血酶与血小板上的特异受体结合； 2：血小板上的肾上腺素能受体：ADP 3：血小板直接释放活化物质：血栓烷A2,5-羟色胺 4：致密颗粒内的ADP,血小板活化的作用： 局部释放对于稳定血小板-血小板基质有重要作用的配体 2.募集更多的血小板

4、 3.小动脉收缩减慢出血 4.局限并促进血小板相关的纤维蛋白形成 5.保护血栓免于纤溶,血小板止血因素,十二个凝血因子特性 编号 名称 产生部位 依赖VitK 活性型 纤维蛋白原(Fg) 肝 纤维蛋白 凝血酶原(prothrombin) - + 凝血酶( a) 组织因子(TF) 脑肺组织 钙离子(Ca2+) 易变因子 肝 a 稳定因子 - + a 抗血友病因子(AHF) - 血浆凝血激酶成分 - + a 斯图亚特因子 - + a 血浆凝血激酶前质 - a 接触因子 - a I 纤维蛋白稳定因子 - I a 激肽释放酶原(PK) - 激肽释放酶 高分子量激肽原(HNWK) - 缓激肽,TF+ a

5、,a +a Ca2+ PF3,a +Ca2+, 磷脂, a,内源,外源,纤维蛋白 纤维蛋白可溶性 稳定性 原（） 单体 纤维蛋白 纤维蛋白,凝血过程,（TF） + a,a a,I,I a,II,外在途径过程启动凝血过程，内在途径维持凝血过程 a/TF a + a 放 Ca2+ 大 a pl +a Ca2+ a（微量） 增强 a Flg fibrin,凝血过程的现代概念,几种抗凝物质： 抗凝血酶(antithrombin , AT-) 肝素辅因子(heparin cofactor,HC ) 蛋白C (PC)系统 PCAPC PS 组织因子途径抑制物(tissue factor pathway i

6、nhibitor,TFPI),抗凝系统,抗凝机制,（TF） a 凝血酶 凝血酶 激活纤溶系统,内源,外源,a a,a ,a a,AT-,HC ,PS PC APC,TFPI,几种纤溶物质 组织型纤溶酶原激活物（t-PA） 尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA） 纤溶酶原激活抑制物（PAI-1） 纤溶酶原(plasminogen,PLG) 纤溶酶（plasmin,PL） 纤溶酶相关抑制物： 2-抗纤溶酶（2-AP） 2-纤溶酶抑制物（2-PI),纤维蛋白溶解系统,纤溶酶原 t-PA u-PA 凝血酶 Ia 纤溶酶(PL) 纤维蛋白 纤维蛋白单体（SFM） 交叉连接纤维蛋白 原 (可溶性） （稳定性）

7、 PL PL PL,A B C H A B C H XYD E X Y D E XYD E (3P-test?) B1-42 B15-42 其它复合物,纤维蛋白溶解系统,FDP,D-二聚体,出血性疾病的 实验室检查,血管壁检测 毛细血管脆性实验（CRT） 出血时间 出血性疾病 vWF:Ag 6-酮-前列腺素F1a（6-酮-PGF1a） 血栓调节蛋白抗原（TM：Ag) 血栓性疾病 内皮素,止血与血栓检测,Tests of thrombus and haemostasis,亦称毛细血管脆性试验或束臂试验,参考值 男性5个;女性及儿童10个,做法,影响 因素,Tests of thrombus an

8、d haemostasis,CRT (capillary resistance test),1.血管壁的通透性和脆性与其结构和功能,2.血小板质和量,3. 血浆vWF,临床意义,血管壁的结构和或功能缺陷： 遗传性出血性毛细血管扩张症、 过敏性紫癜 单纯性紫癜 血小板数量和功能性缺陷： 免疫性血小板减少症 血小板增多症 遗传性或获得性血小板功能缺陷症 血管性血友病（von Willebrand Diseasa) 其他：维生素 C缺乏症、败血症、糖尿病、高血压、药物,血管性血友病因子抗原测定,在含血管性血友病因子(vWF)抗体的琼脂凝胶板中，加入一定量受检血浆（含 vWF抗原），电场作用下，形成抗

9、原抗体复合物，计算 vWF:Ag含量。,正常值：免疫火箭电泳：94.1%1%；ELISA：70%150%,减低：血管性血友病 增高：血栓性疾病-急性冠脉综合征、心肌梗死、糖尿病、 脑血管病变、大手术后、恶性肿瘤,6-酮-前列腺素F1a（6-酮-PGF1a）,将含抗原包被的酶标反应板加入受检血浆或6-酮-前列腺素F1a标准品，再加入定量的抗6-酮-前列腺素F1a单抗，经显色后，根据标准曲线计算出6-酮-前列腺素F1a含量。,参考值 酶联法：22.96.3mg/L,6-酮-前列腺素F1a由血管内皮细胞合成和分泌，具有扩张血管和抗血小板聚集的作用。 减低：血栓性疾病,包括心肌梗塞、脑血管病变、动脉

10、粥样硬化、肿瘤转移以及血栓性血小板减少性紫癜,血浆凝血酶调节蛋白抗原测定,用血浆凝血酶调节蛋白，TM单抗包被乙烯放免小杯，加入受检血浆，这时受检血浆中的TM结合于小杯上，再加入125I- 抗人6-酮-前列腺素F1单抗，根据放射吸收强度计算TM含量。,参考值 放免法RIA:血浆TM :Ag20-35g/L,TM:Ag是血管内皮细胞产生，表达于内皮细胞表面， 与循环血液中凝血酶形成1:1的复合物。 增高：说明血管抗凝活性增强，多见于血栓性疾病,血小板检测 血小板计数（plt） 血小板促凝物质（PPA） 如血小板第3因子（PF3） 出血性疾病 血块收缩试验（CRT） 血小板黏附和聚集试验（PAdT,

11、PAgT) B-血小板球蛋白（B-TG） 血小板P-选择素（GMP-140） 血栓性疾病 血栓烷B2（TXB2） 血小板相关免疫球蛋白（PAIgG 、IgA、IgM）-ITP,Tests of thrombus and haemostasis,正常值：（100300）109/L,危险,血小板异常,分为血小板数量减少和功能异常,血小板减少： 生产减少 再生障碍性贫血 破坏过多免疫性血小板减少 非免疫性血小板减少 分布异常： 脾脏肿大相关疾病 功能异常：先天性 聚集功能异常血小板无力症 黏附功能异常 分泌功能异常 获得性 尿毒症、肝脏疾病、抗血小板药物,凝血检测 凝血时间（CT） 活化部分凝血活酶

12、时间（APTT） 出凝血疾病 凝血酶原时间（PT）-纠正试验 DIC或高凝 凝血酶时间（TT） 监测？ 凝血活酶生成试验（STGT）及纠正试验 各种凝血因子水平或活性 血栓性疾病 纤维蛋白原（Fg） 缺乏、DIC 组织因子（TF） 损伤 凝血酶原片段1+2（F1+2） 纤维蛋白肽A（FPA） 纤溶产物 可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC） 血栓性疾病,凝血异常的病因,先天性或遗传性： 血友病甲、乙、丙 遗传性凝血酶原、F、F、F缺乏 遗传性纤维蛋白原缺乏症及减少症；遗传 性F缺乏症及减少症 获得性： 肝病性凝血障碍、维生素K缺乏症；抗凝血因子抗体形成、尿毒症性凝血异常等,抗凝检测 AT-：A

13、/ AT-：Ag - 口服抗凝剂 缺乏或血栓、DIC、肝病 PC:Ag 缺乏症或DIC、肝病 PS TFPI - 创伤、DIC、血栓 凝血酶-抗凝血酶复物(反应凝血活酶的活性) -高凝 肝素定量 狼疮样抗凝物 血浆复钙时间 抗凝物质存在 游离肝素时间,纤溶检测 PLG:A t-PA:A 纤溶活性 PAI-1:A 优球蛋白溶解时间 FDP D-二聚体 纤溶、 纤维蛋白肽B 硫酸鱼精蛋白副凝固试验（3P 试验） 凝血酶时间（TT）Fg、抗凝物 AP 和 PL复合物（PAP）血栓，纤溶,抗凝及纤维蛋白溶解异常,药物过量（肝素、香豆素类、溶栓药物） 敌鼠钠中毒 免疫相关性抗凝物增多 蛇、水蛭咬伤等,先

14、天性或遗传性：血管性血友病 获得性：DIC,复合性止血机制异常,常用检查: PT D-二聚体 APTT FDP FIB 3P试验 TT,凝血四项,纤溶三项,凝血酶 正常值： 秒， 对照秒为延长。 意义： AT活性增高 FDP增多 肝素或类肝素物质增多 纤维蛋白原浓度降低,凝血酶时间： TT,纤维蛋白原 纤维蛋白 血凝块,内源性 磷脂 纤维蛋白原 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白 正常值： 3045秒，相差对照5秒为异常 意义： 先天性或多种凝血因子异常（血友病） 循环抗凝物增多（SLE） 检测肝素抗凝药 高凝,磷脂 ,激活的凝血活酶时间 APTT,+TF 磷脂 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白

15、 正常值： 1113秒， 相差对照3秒为异常 意义： 先天性或多种凝血因子异常（依赖Vik因子） 检测双香豆素等抗凝药物 高凝, ,凝血酶原时间 PT, PTR（凝血酶原时间比值） INR（international normalized ratio, INR，国际标准化比值） ISI（international sensitivity index,ISI，国际敏感指数） 香豆素治疗病人的血浆对正常人血浆回归线的斜率 ISI值决定凝血活酶试剂的质量，ISI值愈接近于1.0，表明凝血活酶试剂愈敏感。,几个概念,PTR=病人PT/正常人PT(秒) 参考值：10.1,INR=PTRISI 参考值：1

16、0.1,参考值：10.2,采用INR监测和调整口服抗凝药物的剂量，使不同来源的临床资料具有可比性 WHO规定不同情况下抗凝治疗时合适的INR范围 1术前2周或口服抗凝药INR1.53(2.25) 2原发、继发性静脉血栓的预防 INR2.33.0(2,5) 3 活动性静脉血栓、反复静脉血栓、肺栓塞 预防INR2.04.0(3.0) 4动脉血栓预防INR.5(3.5) 5INR缩短：表示高凝状态。,纤溶系统,参考值 小于5mg/L,FDP阳性或增高见于,原发性纤溶、DIC、血栓形成及溶栓等。,正常值 阴性(乳胶凝集法) 小于200g/L（ELISA法）,结果判断 原纤 阴性,将鱼精蛋白加入患者血浆

17、后，可与纤维蛋白原降解产物（FDP）结合，使血浆中原与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。,阳性：弥散性血管内凝血（DIC）的早期或中期、血栓性疾病、溶栓治疗期、血液高凝状态等。应排除假阳性。,出血疾病的诊断,一、病史特点： 出血部位及方式，如鼻出血、月经过多、软组织血肿等； 出血的诱因，如创伤、手术、牙科处治； 出血的历史，尤其是自幼出血； 出血是否与药物有关，如阿司匹林、肝素、华法令。 是否伴有其他疾病，如感染、肝病等。 是否有出血家族史，要了解二代以上病史，重点了解母亲家族中男性。,出血疾病的诊断,二、体格检查： 出血点 紫癜

18、瘀斑 血肿 肌肉出血 黄疸、贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大 -常常提示出血为全身疾病的伴随症状。,三、出血疾病的诊断实验检查,1. 血小板量和质异常 血小板量异常-血涂片和骨髓检查 明确血液病（AA, AL,ITP,脾亢等） 血小板质异常-遗传性血小板无力症、巨大血小板综 合征、a颗粒缺乏等；继发性为药物 肝病、尿毒症、异常球蛋白血症,一期止血缺陷筛选试验应用,一期止血缺陷是指血管壁和血小板缺陷所致出血性疾病 筛选试验 选用PLT和BT作为筛选试验 (l) BT和PLT都正常 (2) BT延长， PLT减少 血小板减少症 (3) BT延长， PLT增多 血小板增多症 (4) BT延长， PLT正常

19、 血管性病变,2. 遗传性凝血因子缺陷 APTT异常-血友病A、B、和vWD PT异常-缺乏 APTT和PT-结合TT，诊断和Fg缺乏，I缺乏 3. 获得性凝血障碍 严重肝病， 维生素K缺乏， 抗凝物质增多 原发性纤溶和继发性纤溶,二、出血病项目的选择与应用,二期止血缺陷筛选试验应用,二期止血缺陷是指凝血因子缺乏所致的出血性疾病 筛选试验 选用APTT和PT作为筛选试验 (l) APTT和PT都正常 (2) APTT延长，PT正常 (3) APTT正常，PT延长 (4) APTT和PT都延长,纤溶活性亢进性出血的筛选试验,指纤维蛋白（原）和某些凝血因子被纤溶酶降解引起的出血。 筛选试验 可选用

20、FDP和DD作为纤溶系统活性的筛选试验 (l) FDP和DD均正常 (2) FDP阳性，DD阴性 (3) FDP阴性，DD阳性 (4) FDP和DD都阳性,血栓与止血检查的确诊试验,血管病变: vWF等。 血小板检查:数量、粘附、聚集试验 凝血因子测定：直接测某种凝血因子 纤溶活性过度测定: 原发性和继发性,检查项目 血管 血小板 凝血活 凝血酶 纤维蛋 纤维蛋 异常 异常 酶障碍 障碍 白障碍 白溶解 束臂试验 出血时间 血小板计数 APTT PT TT 二聚体 注: 表示不良或阳性 表示正常或阴性,出血性疾病过筛试验,诊断步骤,是否属于出血疾病范畴 血管、血小板、凝血障碍 判断是数量异常还

21、是质量异常 病史、家系调查及某些特殊检查：初步确诊先天性、遗传性、获得性 如为先天性疾病，行基因及其他分子生物学检查,出血性疾病的防治,病因防治： 防治基础病：感染、肝肾功能、异常免疫反应 避免接触可加重出血的药物及物质 止血治疗： 替代治疗： 血小板、相关凝血因子 止血药物： 收缩血管、改善毛细血管通透性 （卡巴克络、曲克芦丁） 合成凝血因子相关成分的药物 （维生素K） 抗纤溶药物：（氨基乙酸、氨甲苯酸） 局部止血药 促血小板生成药物 局部处理,出血性疾病的防治,其他治疗： 免疫治疗（ITP、血友病产生高滴度抗体） 血浆置换（ITP） 手术治疗(血肿清除、脾切、关节成型及置换) 中医中药 基因治疗,? 什么是内源性凝血和外源性凝血途径？对应的实验室检查有那些？ 血友病的检查包括那些？ 应用肝素患者的监测指标是什么？ 应用双香豆素等口服抗凝药患者的监测指标是什么？ 严重肝病、尿毒症的凝血象改变 DIC的实验室指标 血栓前状态 提示溶栓治疗可能发生出血及治疗有效的指标,问题,谢谢,