造血干细胞移植术课件.ppt

1、自体造血干细胞移植术（Autologous Stem Cell Transplantation）北京大学深圳医院血液科造血干细胞造血干细胞l特性特性：自我复制：自我复制 进一步分化进一步分化l来源来源 ：骨髓：骨髓 外周血外周血 脐带血脐带血造血干细胞移植的临床种类造血干细胞移植的临床种类自体骨髓移植（ABMT）异基因骨髓移植(Allo-BMT)骨髓移植(BMT)自体外周血干细胞移植（APBSCT）异基因外周血干细胞移植（Allo-PBSCT)外周血干细胞移植（PBSCT)脐血干细胞移植（CBSCT）造血干细胞移植（HSCT）ASCT与与Allo-SCT的比较的比较 ASCT Allo-SCT

2、 自身干细胞来源自身干细胞来源 正常供者正常供者 无供者限制无供者限制 复发率低复发率低 移植年龄放宽（移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高长期无病生存率高 移植相关死亡率低移植相关死亡率低 适应症广泛适应症广泛 无无GVHD 治愈的唯一方法治愈的唯一方法 移植并发症少移植并发症少 无须体外净化无须体外净化 移植后生活质量好移植后生活质量好 复发率高复发率高 供者来源受限供者来源受限 无无GVL作用作用 发生发生GVHD，并发症多见并发症多见 需冷冻保存干细胞需冷冻保存干细胞 移植相关死亡率高移植相关死亡率高 可能需体外净化可能需体外净化 患者年龄受限患者年龄受限 白血病细胞与治疗的关系白血

3、病细胞与治疗的关系40代=1012=1000g30代=109=1g 20代=106=1mg 10代=103=1ug 1=0.001ug完全缓解治愈化学治疗药物（化疗）对白血病细胞呈对数杀伤关系化学治疗药物（化疗）对白血病细胞呈对数杀伤关系急性白血病急性白血病CRCR后治疗方法的疗效比较后治疗方法的疗效比较0 02020404060608080100100不化疗不化疗定期化疗定期化疗ASCTASCTAllo-SCTAllo-SCTANLLANLLALLALL复复发发率率自体造血干细胞移植（自体造血干细胞移植（ASCTASCT）lASCT（Autologous hematopoietic stem

4、 cell transplantation）是经过大剂量化疗是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞（骨髓和细胞（骨髓和/或外周血造血干细胞）移或外周血造血干细胞）移植到受者体内，使其重建造血和免疫，植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。以达到治疗目的的一种治疗方法。No.of Patients receiving 1st HSCT from 1990 to 1999 (EBMT)0 02000200040004000600060008000800010000100001200012000140001400019901

5、990199119911992199219931993199419941995199519961996199719971998199819991999AutoAutoHLA idHLA idUnrelUnrelA Gratwohl BMT 2001；27，899-916ASCTASCT适应症（一）适应症（一）l急性白血病（急性白血病（CRCR）急急性淋巴细胞白血病性淋巴细胞白血病 急急性非淋巴细胞白血病性非淋巴细胞白血病l恶性淋巴瘤（恶性淋巴瘤（CR/PRCR/PR）霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤l多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤ASCTASCT适应症（二）适应症（二）l恶性实

6、体瘤（对放恶性实体瘤（对放/化疗敏感）化疗敏感）乳腺癌乳腺癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 神经母细胞瘤神经母细胞瘤l自身免疫性疾病自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 多发性硬化症多发性硬化症/系统性硬化症系统性硬化症ASCTASCT发展趋势发展趋势lAPBSCTAPBSCT与与ABMTABMT比较占绝对优势比较占绝对优势（95%95%）l实体性肿瘤比例高实体性肿瘤比例高l患者年龄限制进一步放宽（患者年龄限制进一步放宽（7070岁）岁）l移植相关死亡率低移植相关死亡率低15%5WBC510109 9/L /L BPCBPC505010109 9/L /L CD3

7、4CD34+细胞细胞1%1%l采集用血细胞分离机采集用血细胞分离机 COBE SpectraCOBE Spectra BaxterBaxter CS 3000APBSCAPBSC的采集（二）的采集（二）l采集细胞数（移植阈）采集细胞数（移植阈）MNC 68MNC 6810108 8/Kg /Kg CD34CD34+2210106 6/Kg /Kg CFU-GM CFU-GM 1110105 5/Kg/Kg 体外净化技术体外净化技术l 物理学方法物理学方法：微波加热（：微波加热（42-43）、光敏剂步化青）、光敏剂步化青 （MC-540）l药物学方法药物学方法：选择药物：血液学毒性小、易灭活、对

8、：选择药物：血液学毒性小、易灭活、对肿瘤及正常造血干细胞杀伤存在较大差异。代表性药肿瘤及正常造血干细胞杀伤存在较大差异。代表性药物：物：4-羟环磷酰胺（羟环磷酰胺（4-HC）l免疫学方法免疫学方法：将肿瘤细胞特异性单抗选择性结合在肿：将肿瘤细胞特异性单抗选择性结合在肿瘤细胞上，再通过适当方法清除肿瘤细胞。方法：补瘤细胞上，再通过适当方法清除肿瘤细胞。方法：补体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。物理法等。lCD34细胞阳性选择细胞阳性选择：亲和柱层析法、免疫磁珠法。：亲和柱层析法、免疫磁珠法。Clini-MACSAPBSCAPBS

9、C的冷冻保存的冷冻保存l冷冻保存液冷冻保存液 二甲基亚砜（二甲基亚砜（DMSODMSO）羟乙基淀粉（羟乙基淀粉（HESHES）TC199/1640 TC199/1640培养液培养液l冷冻方法冷冻方法 程序化控制降温术程序化控制降温术 非程序化控制降温术非程序化控制降温术（-80-80 C C冰箱）冰箱）APBSCTAPBSCT的预处理的预处理l预处理目的预处理目的 最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞l预处理方案预处理方案 （1 1）超大剂量化疗方案）超大剂量化疗方案 （2 2）化疗）化疗+全身放疗方案全身放疗方案ABMT/APBSCTABMT/APBSCT抗癌药物

10、的最大剂量抗癌药物的最大剂量(J of Clini and Exp Med.Vol.176:607-613.1996)抗癌药物抗癌药物 标准量（标准量（mg/m2）耐受量耐受量 比率比率 限制因素限制因素 l噻替哌 30 1125 17.5 粘膜、神经l环磷酰胺 500 7500 15.0 心脏l卡铂 400 2000 5.0 肝、肾l足叶乙甙 300 2400 8.0 粘膜、肝脏l卡氮芥 200 1200 6.0 肺、肝脏l米托蒽醌 15 75 5.0 粘膜l表阿霉素 60 210 3.5 粘膜l紫杉醇 75 825 5.0 肺、肾常用预处理方案常用预处理方案l含含TBI方案方案：经典方案经

11、典方案TBI+CY，TBI具有较强的具有较强的周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能，周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能，CY为化疗为化疗药物，亦具有强大的免疫抑制作用，且非血液学毒性药物，亦具有强大的免疫抑制作用，且非血液学毒性较小。较小。TBI可分次应用（可分次应用（FTBI）l不含不含TBI方案方案：BU/CY方案，以细胞周期非特异方案，以细胞周期非特异性化疗药物为主。其它包括：性化疗药物为主。其它包括：MAC、BEAM、HD-Mel、CBV等等。APBSCAPBSC的回输的回输l回输方法：回输方法：3842 3842C C水浴箱内迅速复温（水浴箱内迅速复温（11分钟），分钟），1515

12、分分钟内输注完毕（钟内输注完毕（60-7060-70ml/ml/袋）袋）。l回输过程中常见副作用：回输过程中常见副作用：恶心、呕吐恶心、呕吐 血红蛋白尿血红蛋白尿 呼吸及心率加快呼吸及心率加快 头痛头痛移植后的支持治疗移植后的支持治疗l无菌层流病房无菌层流病房：100级（级（0.5um以上微粒以上微粒100个个/M2.min）l成分血制品输注成分血制品输注：15-25Gy射线照射射线照射 l胃肠外营养胃肠外营养：糖、脂肪、氨基酸、微量元素、糖、脂肪、氨基酸、微量元素、维生素维生素l应用抗生素应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物抗细菌及抗霉菌药物l造血生长因子造血生长因子：G-CSF、GM-CSF 百

13、级层流一室百级层流二室百级层流三室万级医办室万级缓冲一室万级缓冲二室一更室十万级医护卫生间干细胞分离室污物处理室千级缓冲三室 万级药浴室千级物品室待消毒物品打包室 医护人员通道家属探视通道缓冲楼道 十万级 患者家属探视通道APBSCTAPBSCT的并发症的并发症l近期并发症近期并发症 贫血、出血倾向贫血、出血倾向 感染感染 （细菌、霉菌、病毒）（细菌、霉菌、病毒）出血性膀胱炎出血性膀胱炎 肝静脉闭塞症肝静脉闭塞症 l远期并发症远期并发症 白质性脑病白质性脑病 疾病复发疾病复发 移植后的相关治疗移植后的相关治疗l移植后的治疗移植后的治疗：IL-1、IL-2、IL-12、IFN、TNF等细胞因子具

14、有免疫调节和抗肿瘤作用。等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。lIL-2：激活细胞毒激活细胞毒T细胞（细胞（CTL）、）、自然杀伤自然杀伤细胞（细胞（NK）、）、淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。）。并诱导效应细胞产生干扰素，有强并诱导效应细胞产生干扰素，有强大的抗肿瘤效应。大的抗肿瘤效应。l体外激活的细胞治疗体外激活的细胞治疗：LAK细胞、激活的造血细胞、激活的造血干细胞、干细胞、DC（致敏的树突状细胞）致敏的树突状细胞）IBMTR1998年公布HLAHLA相合的兄弟姐妹为供者的相合的兄弟姐妹为供者的AlloAllo-BMT-BMT3 3年总体生存率（年总体生存率（3 3

15、aOSaOS）：lALL:CR1 ALL:CR1 56563%,3%,CR2 CR2 44443%3%。lAML:CR1 AML:CR1 63632%,2%,CR2 CR2 44444%4%。lCML:CP1a CML:CP1a 67672%,12%,1a a 59593%3%。HLAHLA完全相合的无关供者的完全相合的无关供者的AlloAllo-BMT-BMT 3 3aOSaOS ：lALL:CR1 ALL:CR1 46468%,8%,CR2CR2 36367%7%。lAML:CR1AML:CR1 50508%,8%,CR2 CR2 36368%8%。lCML:CP1a CML:CP1a 5

16、1517%,17%,1a a 40404%4%。ASCT ASCT 3 3aOSaOS ：lALL:CR1 ALL:CR1 474710%,10%,CR2 CR2 35357%7%。lAML:CR1AML:CR1 57573%,3%,CR2 CR2 40405%5%。白血病杂志.2000.3:132ASCTASCT治疗治疗ALL30ALL30例疗效分析例疗效分析l一般资料一般资料：1987-1997年，男15例，女15例，中位年龄22.5（9-48）岁。其中CR124例，CR26例。CR至ASCT中位时间197（85-295）d。l预处理预处理：含含TBITBI方案方案2626例例（TBI10

17、Gy+CTX120mg/Kg或+Mel140-160mg/m2+Ara-C4g/m2+Vm26 0.6-1.0）不含不含TBITBI方案方案：CTX120mg/Kg+Mel140mg/m2+Ara-C24g/m2l疗效疗效：ASCT后复发10例，中位复发时间为移植后118（18-685）天。CR1期24例3-8年DFS为67.710.3%。CR2期6例中5例复发。中科院血研所血液病医院中科院血研所血液病医院中华血液学杂志中华血液学杂志2000；2，74-76ASCTASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（一）治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（一）l本项研究设计于本项研究设计于19911991

18、年，结束于年，结束于19981998年，共年，共884884例例患者入选。患者入选。l患者入组标准：患者入组标准：1 1、II II或或IIIAIIIA期期BCBC。2 2、术后术后8 8周内。周内。3 3、大于、大于1010个淋巴结转移。个淋巴结转移。4 4、无其它转移证据。、无其它转移证据。5 5、器官功能正常器官功能正常l患者其它资料：患者其它资料：中位年龄中位年龄44 44（22-6622-66）岁，中位转移）岁，中位转移淋巴结数淋巴结数14 14（10-5510-55）个，中位随访时间）个，中位随访时间3.63.6年年l治疗方案：（治疗方案：（1 1）4 4疗程疗程CAFCAF（CT

19、X600mg/mCTX600mg/m2 2，d1d1；ADM60mg/mADM60mg/m2 2，d1d1；5-Fu 600mg/m5-Fu 600mg/m2 2，d1d1，8 8）然后随机分入然后随机分入ASCTASCT组和中大剂量化疗组组和中大剂量化疗组Dr Paters CALGB/SWOG/NCIC协作组协作组第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5ASCTASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（二治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（二）l（2 2）ASCTASCT组预处理方案：组预处理方案：CTX 5625mg/mCTX 5625mg/m2 2；DD

20、P165mg/mDDP165mg/m2 2；BCNU600mg/mBCNU600mg/m2 2 中剂量化疗组：中剂量化疗组：CTX900mg/mCTX900mg/m2 2；DDP90mg/mDDP90mg/m2 2；BCNU90mg/mBCNU90mg/m2 2l（3 3）上述治疗）上述治疗6 6周后接受放疗，周后接受放疗，ERER（+）者接受三苯者接受三苯氧胺氧胺2020mg/dmg/dl结果：结果：复发率复发率 ASCTASCT组：组：21.6%21.6%，化疗组：，化疗组：32.2%32.2%。ASCTASCT组组TRMTRM为为7.4%7.4%。5 5年总体生存率为年总体生存率为ASC

21、TASCT组组68%68%：化疗组：化疗组71%71%l结论：总体预后好于任何既往观察结果；结论：总体预后好于任何既往观察结果；ASCTASCT组复组复发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。Dr Paters CALGB/SWOG/NCIC协作组协作组第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5高危乳腺癌患者高危乳腺癌患者ASCTASCT的效果分析的效果分析 研究组研究组 病例数病例数 对照组对照组 ASCTASCT组组 无病生存率无病生存率 总生存率总生存率 对照对照 ASCT ASCT 对照对照 ASCTA

22、SCTCALGB 884 CAF4 CAF4 42个月 （中）中）CPB（大）CPB 68%78%80%78%Scandi 525 FEC9 FEC3 36个月 调整剂量调整剂量 CTCb 75%65%82%79%S African 154 CAF6 CNV2 27周 29%73%N.A N.A 第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5HSCTHSCT治疗小细胞肺癌（治疗小细胞肺癌（EBMTEBMT资料）资料）l欧洲欧洲1515个移植单位参加，其方案设计目的：检验标准个移植单位参加，其方案设计目的：检验标准ICEICE方案方案3 3倍剂量化疗的可行性倍剂量化疗

23、的可行性l患者资料：患者资料：6969例（例（M 58M 58，F11F11），），平均年龄平均年龄5353岁岁（35653565岁），岁），3030例病变局限，例病变局限，3939例有例有1515处转移处转移l治疗方案：治疗方案：Ifo Ifo 10g/m10g/m2 2，CAP1200mg/mCAP1200mg/m2 2，VpVp-16 1200mg/m16 1200mg/m2 2（共共4 4天）。天）。2828天重复，共天重复，共3 3疗程疗程l结果：结果：总体反应率总体反应率85%85%，其中完全缓解，其中完全缓解49%49%，部分缓，部分缓解解36%36%。病变局限者生存率高（。病变

24、局限者生存率高（p=0.0004p=0.0004）l副作用：呕吐副作用：呕吐0.210.21、腹泻、腹泻0.140.14、感染、感染0.130.13、黏膜炎、黏膜炎0.100.10，未发现累积血液系统毒性。，未发现累积血液系统毒性。第三十四届美国临床肿瘤学会年会第三十四届美国临床肿瘤学会年会 1998，5ASCTASCT治疗多发性骨髓瘤（治疗多发性骨髓瘤（MMMM）l欧美欧美8 8个移植中心个移植中心839839例患者，例患者，571571例接受例接受ASCTASCT，268268例接受例接受AlloAllo-SCT-SCTl结果：结果：ASCTASCT组组CRCR率为率为42%42%，TRM

25、TRM为为5%5%，中位中位EFSEFS为为3030个月。个月。AlloAllo-SCT-SCT组组CR CR 率率35%35%，TRMTRM达达40%40%，3 3年年EFSEFS为为35%35%l结论：结论：ASCTASCT治疗治疗MMMM优于优于AlloAllo-SCT-SCTHSCT For Severe Autoimmuno Diease（SAID）l欧洲欧洲2727个国家个国家7171个移植中心资料（截止个移植中心资料（截止2000/92000/9），），中位随访时间中位随访时间1212个月（个月（355355）SAIDSAID：310310例例lASCTASCT：305305例例

26、 AlloAllo-SCT-SCT：5 5例例l疾病类型：疾病类型：多发性硬化多发性硬化9595例，硬皮病例，硬皮病6666例，类风湿性例，类风湿性关节炎关节炎4141例，幼年性类风湿例，幼年性类风湿3535例，系统性红斑狼疮例，系统性红斑狼疮2323例，多发性肌炎例，多发性肌炎5 5例等例等l移植总体相关死亡率（移植总体相关死亡率（TRMTRM）9%9%疾病间差异（疾病间差异（SscSsc17%17%，RARA6%6%）TRM TRM逐年下降（逐年下降（19981998年前年前12%12%，20002000年年4%4%）l结果：约结果：约2/32/3的患者在的患者在HSCTHSCT后疾病稳定或病情改善。后疾病稳定或病情改善。已建立前瞻性随机化方案及国际标准性疗效检测方法。已建立前瞻性随机化方案及国际标准性疗效检测方法。From EBMT and EULARThank You!2002-4-23