药物间血浆蛋白结合的相互作用课件.ppt
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1、第二章第二章 药物转运药物转运 刘 李药代研究中心引言引言转运转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。包括药物吸收、分布与排泄等过程。当药物代谢对药物体内过程当药物代谢对药物体内过程影响较小时,转运成为药动影响较小时,转运成为药动学特征的重要原因。学特征的重要原因。药物转运多是药物的透膜位药物转运多是药物的透膜位移过程。移过程。n一、生物膜一、生物膜生物膜主要由脂质、蛋白和多糖组成。该脂膜呈液态骨架,脂质形成一系列双分子层。第一节第一节 药物跨膜转运的影响因素药物跨膜转运的影响因素n生物膜的组成与特点n1.组成:糖(Glycols)(1%-10%)n 脂类(lipids)(
2、50%)n 蛋白质(proteins)(40%-50%)n2.特点:n 1、类酯(酯溶性成分易于通过)n 2、通道(小分子化合物)n 3、转运体(特殊化合物,营养物质)二、药物的跨膜转运方式二、药物的跨膜转运方式n1、被动扩散n特点:n 1)、顺浓度梯度转运n 2)、无选择性,与药物的油/水分配系数有关n 3)、无饱和现象n 4)、无竞争性抑制作用n 5)、不需要能量n2.主动转运(Active transport)n特点:n 1)、逆浓度梯度转运n 2)、常需要能量n 3)、有饱和现象n 4)、有竞争性抑制作用n 5)、有选择性第二节 药物吸收n影响药物吸收的因素1、剂型因素:药物理化性质,
3、剂型,赋形剂,制备 工艺等。2、生理病理因素 种族,年龄,性别,遗传,饮食,胃肠pH,肝功能,运动一、药物在胃肠道中的吸收n胃肠道的生理学特点 n胃的生理特点n 药物停留时间较短n 较小的吸收表面积n 强酸性和蛋白酶的破坏作用 胃是消化道中最膨大的部分,成人的容量一般约为胃是消化道中最膨大的部分,成人的容量一般约为12升,因而具升,因而具有暂时贮存食物的功能。胃表面覆盖着一层粘膜组织有暂时贮存食物的功能。胃表面覆盖着一层粘膜组织,胃液的胃液的pH值值约为约为0.91.5。由于胃被一层厚厚的、高电阻的粘膜层覆盖,相对。由于胃被一层厚厚的、高电阻的粘膜层覆盖,相对肠而言,胃的吸收表面积又小,仅肠而
4、言,胃的吸收表面积又小,仅1 m2,血流速率也小,只有,血流速率也小,只有150 ml/min,加之在胃中停留的时间较短,因此,胃不是药物的主要,加之在胃中停留的时间较短,因此,胃不是药物的主要吸收部位吸收部位肠道的生理学特点n较大的表面积n药物停留时间较长n血流量丰富n代谢酶的作用n分泌功能n小肠是营养成份以及药物的主要吸收部位。人的小肠长约小肠是营养成份以及药物的主要吸收部位。人的小肠长约4米,它的米,它的粘膜具有环形皱褶,并有大量的绒毛。由于环形皱褶、绒毛和微绒毛粘膜具有环形皱褶,并有大量的绒毛。由于环形皱褶、绒毛和微绒毛的存在,最终使小肠的吸收面积比同样长的简单圆筒面积增加约的存在,最
5、终使小肠的吸收面积比同样长的简单圆筒面积增加约600倍,达倍,达200 m2左右。左右。小肠除了具有较大的吸收面积外,在小肠内停小肠除了具有较大的吸收面积外,在小肠内停留时间长、血流速率丰富留时间长、血流速率丰富(1000 ml/min)也是小肠吸收的有利条件也是小肠吸收的有利条件。n一般来说,糖、氨基酸和脂肪以及大部分药物是在十二指肠和空肠吸收的。回肠有其独特的机能,即主动吸收胆盐和维生素B12。对于多数物质,当它们到达回肠时,基本上已吸收完毕。因此,小肠的内容物进入大肠时,基本上不再被吸收了。大肠主要吸收水份和盐类。一般认为结肠可吸收进入其内的80%的水和90%的Na+和Cl-。n物质在小
6、肠内的转运时间约3-4 h,在大肠中需要10-12 h。通常药物通透性与吸收表面积从十二指肠到直肠是逐渐下降的,多数药物在大肠是不吸收的。多数药物往往存在最佳吸收部位,即吸收窗(absorption window)。因此,当药物在胃肠中的释放时间大于 4 h或更长,肯定会有一部分药物在大肠中释放。二二.药物胃肠药物胃肠转运机制转运机制 通常认为弱酸性药物在胃中易吸收,而弱碱性药物在小肠中吸收。1)药物通过不搅动水层 肠腔与小肠上皮细胞交界处有一个不搅动的水层,其厚度大约400 nm,它成为药物吸收的一个重要的屏障。2)药物通过肠上皮 药物通过肠上皮涉及到通过刷毛缘膜、细胞间隙及细胞侧膜(bas
7、olateral membrane)。若药物透过生物膜是被动扩散的,则取决于药物的脂溶性,刷毛缘膜是肠道药物吸收的主要屏障。n药物透过此层的流动速率(flux rate,J),服从Fick定律,即J与肠腔内溶质浓度C1与刷毛缘膜的水-脂质界面的药物浓度C2差值及扩散系数R呈正比,而与UWL的厚度d呈反比:若药物通过刷毛缘膜速度很快,则药物通过UWL扩散成为吸收的主要限制因素。因此,UWL限制了某些脂溶性药物如长链脂肪酸和胆固醇类药物的吸收。增加肠蠕动,特别是绒毛膜的收缩,可以降低UWL的厚度,从而加速药物通过UWL。三、影响药物胃肠吸收的因素n1)药物和剂型的影响n2)胃排空时间的影响n3)首
8、过效应n4)肠上皮的外排n5)疾病n6)药物相互作用n3.影响药物吸收的因素 除药物本身因素物外,凡是能影响胃肠活动的因素均会影响药物的吸收。1)药物和剂型)药物和剂型 口服药物制剂,药物经过释放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。如果药物的释放速率和溶解速率大于药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率,则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因跨膜转运速率,则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。素。如新霉素(neomycin)在胃肠道中溶解快,但该药难于透过胃肠壁,吸收差。另一种情况是药物的释放速率药物的释放速率和溶解速率慢,释放速率和溶解速率是药物
9、吸收的限制和溶解速率慢,释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时,由于没有足够的时间溶解,因而吸收不完全。延长胃肠排空时间,可增加该类药的吸收。n2)胃肠排空作用胃肠排空作用 延缓胃排空时间,有利于一些碱性药物在胃中溶解时间,因此会促进其进入肠道吸收;对于某些酸性药物则相反,如普鲁本辛(probanthine)延缓胃排空,使扑热息痛(paracetamol)吸收减慢。食物对不同药物在胃肠道中吸收影响不一。3)首过效应首过效应 口服给药必须经胃肠道(壁)和肝脏后才进入体循环,对于首过效应大的药物,口服给药往往生物利用度很低,或个体差异大,难以获
10、得满意的疗效。对于这类药物最好采取其它给药途径,避免首过效应。4)肠上皮的外排机制肠上皮的外排机制 近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白等外排系统,使得通过其它转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔,这也可能是多种药物生物利用度低的原因之一。n5)疾病疾病 有胃肠疾病的人往往药物吸收变异较大,这种变异与疾变的部位及严重程度无直接联系,故难以预测。n6)药物相互作用药物相互作用 当两个或以上的药物合用时,可通过以下途径影响药物的吸收:(1)改变肠腔pH,使药物的解离度发生改变;(2)改变药物的溶解度;(3)影响胃肠蠕动或胃排空;(4)形成复合物;(5)吸附剂作用;(6)抑制前药活化;(7)竞
11、争同一转运载体。四、研究药物胃肠道吸收的常用方法n(1)整体动物实验法n(2)在体肠灌流法n(3)离体肠外翻法n(4)Caco-2细胞模型(1)整体动物实验法n整体动物试验能够很好地反映给药后药物的吸收过程,是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。n但是整体动物法也存在以下缺点:n(1)不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制;n(2)生物样本中的药物分析方法干扰较多,较难建立;n(3)由于试验个体间的差异,导致试验结果差异较大;n(4)整体动物或人体研究所需药量较大,周期较长。这些缺点使整体动物模型和人体试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作(2)在体肠灌流法n(一)肠灌流(一)肠灌流
12、(intestine perfusion)模型模型n将动物麻醉后,打开腹腔。首先结扎胆管,量取一定长度的所需部位的肠段,将此段肠的两端接以插管,此过程保证血管和神经不被破坏。用37等渗生理盐水冲洗肠内容物后换为灌流液。用恒流泵将外接插管构成循环回路后,恒速灌流肠腔,使药液在肠腔内循环灌流。测定不同时间灌流液药物浓度,可以获得药物透过肠上皮细胞的情况。灌流方式具体可细分为:循环灌流(recirculating perfusion)和单向灌流(single-pass perfusion)。图.大鼠在体回肠灌流示意图(a)血浆池;(b)血液灌流泵;(c)药物灌流泵;(d)颈静脉;(e)肠系膜静脉;(
13、f)药物输入端;(g)回肠;(h)药物采集端;(i)血液采集端;(j)套管插入点(3)离体肠外翻法)离体肠外翻法(everted isolated sac)n方法:将动物脱颈处死后,取出小肠置于4氧饱和的Krebs培养液中,用生理盐水灌洗小肠,洗去小肠中的内容物。然后用手术线将小肠一端扎紧,用一根光滑的玻璃杆推动扎紧的小肠端,使玻璃棒穿过肠腔,翻转小肠,此时黏膜面朝外浆膜面朝内。小肠近端出口连接一段塑料管,再将取样器与塑料管连接,从塑料管中注入一定体积空白Krebs液于肠囊内,并将含有空白Krebs液的小肠囊置于37氧饱和的Krebs培养液中培养30min。在不同时间点取出肠腔内部分缓冲液测定
14、其中的药物浓度,同时补充相同体积的空白Krebs缓冲液到肠腔,继续培养。图.肠囊外翻模型示意图(a)微量采样器;(b)胶管连接接头;(c)瓶塞;(d)50ml磨口瓶;(e)导管;(f)37水浴锅;(g)采用手术缝合线结扎肠囊段;(h)外翻后肠囊;(i)混合气通入管道(O2:CO2=95:5)(4)Caco-2细胞模型法n1977年,Fogh于人结肠腺癌细胞中分离出Caco-2细胞,这种细胞在培养过程中一旦达到单层厚度便自发地进行上皮样分化,并在20天内完成这种分化。分化的Caco-2单层细胞在肠腔侧形成一个界定明确的刷状边缘并具有紧密连接,其多种特性(包括形态学、标志酶的功能表达及渗透特征)与
15、小肠上皮细胞类似,并且表达了典型的小肠微绒毛水解酶和营养物质的转运体,因此许多实验采用Caco-2细胞作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型。n 用Caco-2细胞单细胞层作为体外吸收模型,具有以下优点:n1)可作为研究药物吸收的快速筛选工具;n2)在细胞水平上研究药物在小肠粘膜中的吸收、转运和代谢;n3)可以同时研究药物对粘膜的毒性;n4)由于Caco-2细胞来源于人,不存在种属的差异性。Caco-2细胞模型的主要应用细胞模型的主要应用n1.研究药物的化学结构与吸收转运的关系n2.预测药物在体内的吸收程度n3.药物吸收机制的研究n4.药物的转运机制研究n5.药物吸收相互作用的研究n6.
16、对药物代谢的研究n7.药物毒性评价n8.研究药物剂型对吸收的影响n9.肠腔pH值对药物吸收影响的评价二、药物在其他部位的吸收n1.药物在口腔粘膜中吸收 n口腔粘膜仅有上皮和固有层。硬腭部为角化的复层扁平上皮,其余部分均为未角化的复层扁平上皮。固有层结缔组织向上皮形成乳头,其中有丰富的毛细血管。口腔粘膜薄,面积大,相对皮肤而言,药物容易通口腔粘膜薄,面积大,相对皮肤而言,药物容易通过。粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,不经过过。粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,不经过肝脏而直接进入心脏,避免了肝脏的首过代谢。肝脏而直接进入心脏,避免了肝脏的首过代谢。口腔粘膜层扁平上皮是药物吸收的主要屏障,不
17、同部位的角化度不同,一般认为药物的通透性,舌下颊硬腭。粘膜细胞间有一些间隙,一些药物可以通过。药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。n2药物在直肠粘膜中吸收 n直肠的吸收面积不大,但血流量较为丰富,药物容易吸收。直肠给药主要通过痔上、痔中和痔下静脉进入血液循环。由于痔上静脉经过肝脏后才能到达血液循环,直肠给药仍然存在肝脏的首过效应可能性。另外直肠给药吸收不规则,剂量难以控制。n3药物透皮肤吸收 n皮肤作为人体的最外层组织,为保护机体免受外界环境中有害因素的侵入的屏障,也能阻止机体内体液和生理必需成分的损失,同时具有汗腺和皮脂的排泄功能。皮肤可以简单地分为四个层次:角质层、生长皮层、真皮层和皮下脂肪
18、组织。角质层、生长皮层合称表皮。在真皮层存在丰富的毛细血管丛、汗腺、皮脂腺和毛囊等。n对于一些局部外用药物可以考虑用皮肤吸收制剂,有时利用药物皮肤吸收特点,制成透皮吸收制剂,以达到缓释和控释目的。在制剂中增加促吸收剂,可以增加药物的透皮吸收作用,以达到全身用药的目的。皮肤有较大的表面积,皮肤吸收往往也是毒物(如农药)等吸收造成中毒的重要途径之一。n经皮吸收药物的主要屏障是角质层。在药物角质层中扩散有两种途径:1)通过细胞间隙扩散;2)通过细胞膜的扩散。一般认为,脂溶性强的药物,由于可以与角质层中脂质相溶,角质层屏障作用小,而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。但当皮肤角质层受损时,药物的通
19、透性显著增加,如在湿疹、溃疡或烧伤等创面上,药物的通透可增加数倍至数十倍。不同部位的角质层厚度不同,足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊。不同的药物在不同的部位吸收程度是不同的。n4药物在肺部中吸收 n 气体或挥发性药物可以在肺上皮细胞或气管粘膜吸收。通常肺吸收速度很快,因吸收面积大,某些吸入性麻醉剂或治疗性药物采用这种方式。有些药物可通过雾化而吸收。这种方式的优点是药物吸收快,可避免肝肠分解,若用于肺部治疗,则可得到局部用的目的。但这种方式的缺点是药物的剂量难以控制,药物也会对肺上皮细胞产生刺激。肺吸收也往往是毒品和环境毒物重要的吸收途径。n5.药物在眼部吸收 n许多药物是可以通过眼而吸收的
20、。眼结膜囊内局部用药是常见的用药方式。药物在眼部吸收有以下特点:1)简单、经济。许多药物通过眼部吸收与注射同样有效。2)可以避免肝首过效应;3)对免疫反应不敏感。适合于蛋白多肽类药物。n但眼部给药存在以下缺陷:1)眼部刺激性。眼睛感觉敏感,如药物有刺激性,不仅会损伤眼组织,而且会引起眼泪,使药物稀释。2)剂量损失。眼部用药的流失量大,容量小,一般眼部仅有7l容量。3)药物在眼部的停留时间问题。一般制剂在眼部的停留时间短。停留长的制剂如眼药膏,又对视线有障碍。4)一般病人难以接受眼部给药。n6药物在肌肉中吸收 n肌肉注射给药也是常用的给药途径之一,水溶性药物注入肌肉后,迅速吸收,吸收速率取决于注
21、射部位的血流速率。例如在大腿肌肉中注射胰岛素的降血糖的作用强于在臂部或臀部肌肉,因前者运动时使肌肉的血流速率显著增加,从而加速药物的吸收。一般来说,水溶性成分股外肌吸收比臀大肌快,在男性臀大肌的吸收比女性快,这主要由于皮下脂肪量差异所致。如注射剂为油剂或混悬液,则会使吸收减慢。有些药物因溶解度低,在注射部位形成沉淀,再次溶解成为限制因素,造成难以吸收或吸收缓慢,如盐酸利眠宁(Librium)的肌肉注射吸收很慢,甚至无效。n7药物在皮下部位吸收 n一般来说,皮下注射给药吸收缓慢,可以维持稳定的效应。例如,胰岛素混悬剂的吸收速率比水溶性制剂慢。血管收缩剂的使用可延缓药物的吸收。皮下植入给药往往可维
22、持数周或数月的疗效。第三节 药物的分布n一、药物的分布及其影响因素n1、组织血流速率(灌注速率)n组织的血流速率通常用每分钟血流量(ml/min)表示,定义达到分布平衡时间T为:式中Kp为平衡时组织/血液药物浓度比值,Q和VT分别为组织血流速率和组织大小。n例如乙酰普鲁卡因胺(N-acetylprocainamide)在肝和脂肪中Kp分别为1.94和0.98,人肝和脂肪的体积分别为1500 ml和12200 ml,血流速率分别为1580ml/min 和260 ml/min。利用2-5式算得药物在肝和脂肪中得分布平衡时间分别为1.8 min 和46.0 min。n2.膜扩散速率(membrane
23、 diffusion-rate)n 许多药物进入血流后,快速分布到各组织,但往往难于进入到脑等具有生理性屏障的组织。药物进入这些组织必须通过相应的屏障。体内主要生理性屏障有血脑屏障(blood brain-barrier,BBB)、胎盘屏障(placental barrier)和血睾屏障(blood testis barrier)等。药物透过药物透过这些屏障多以被动转运为主,往往取决于药物的脂溶性这些屏障多以被动转运为主,往往取决于药物的脂溶性和解离度,膜扩散速率是主要限速因素。和解离度,膜扩散速率是主要限速因素。如水杨酸和戊巴比妥(pentobarbital)的油/水分配系数相近,但后者为弱
24、酸,在血浆中大部分呈非离子型,进入脑脊液分布平衡时间仅4分钟,而水杨酸大部分以离子形式存在,入脑脊液分布平衡时间达115分钟。二、药物与血浆蛋白或组织成分的结合n蛋白种类:n血浆蛋白n 白蛋白n a-酸性糖蛋白n 脂蛋白n组织蛋白n Y蛋白药物的血浆蛋白结合率的测定方法药物的血浆蛋白结合率的测定方法n(一)平衡透析法n1原理n平衡透析法是国内外血浆蛋白结合率测定最常用、最经典的一种方法。此方法主要是利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理,将蛋白置于一个隔室内,用半透膜将它与另外一个隔室隔开,游离药物可以自由从半透膜自由透过,而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜,待平衡后,半透膜两
25、侧隔室的游离药物浓度相等。如图所示。示意图式中C1和C2分别为血浆室和缓冲液室中药物浓度。n平衡时,两室的游离药物浓度相等。测定两室药物浓度,就可以计算相应的血浆蛋白结合率。平衡透析法要注意的几个问题n(1)道南(Donnan)效应:由于蛋白质和药物均带电荷,这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等,这种现象就称之为道南(Donnan)效应。处理方法是采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液,可以最大限度地降低这种效应。n(2)药物在半透膜上有无保留:药物与膜的吸附影响因素较多,结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性,当结合程度很高时,就会对结果影响较大,所以必须重视。解决办法是设立一个对照组
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