药物与血浆蛋白结合率的影响课件.ppt

1、第第四四章章 药物的分布药物的分布l 第一节第一节 概概 述述l 第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素l 第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运 l 第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布 l 第五节第五节 药物在红细胞内的分布药物在红细胞内的分布l 第六节第六节 药物的胎儿内分布药物的胎儿内分布l 第七节第七节 药物的脂肪组织分布药物的脂肪组织分布l 第八节第八节 药物的体内分布及制剂设计药物的体内分布及制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布n定义：定义：药物从给药部位吸收进入血液后药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运送至由循环系统运送至体内各器组织体内各器组

2、织(包括靶组织包括靶组织)的过程，称为的过程，称为药物的分药物的分布（布（distribution）。n影响因素：影响因素：理化性质（药物的结构特征、脂溶性、蛋白结合力）理化性质（药物的结构特征、脂溶性、蛋白结合力）生理特征（血流量和血管通透性）生理特征（血流量和血管通透性）n 疗效、药物在组织的蓄积、毒副作用疗效、药物在组织的蓄积、毒副作用密切相关密切相关 第一节第一节 概概 述述第第四四章章 药物的分布药物的分布一、组织分布与药效一、组织分布与药效 第一节第一节 概概 述述药物在体内转运过程和药效的关系药物在体内转运过程和药效的关系第第四四章章 药物的分布药物的分布一、组织分布与药效一、组

3、织分布与药效q分布特征：分布特征：1）与靶组织结合-特异性结合（药理效应）2）与药理作用无关的成分结合-非特异性结合（局部滞留作用）q药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力组织器官亲和力q血药浓度和药理效应密切相关血药浓度和药理效应密切相关（不一定都呈现正比关系）（不一定都呈现正比关系）q分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度 第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构结构差异（结构差异（脂溶性脂溶性）无巴比妥与

4、硫喷妥无巴比妥与硫喷妥构型差异构型差异 普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬 第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布三、药物的体内分布与蓄积三、药物的体内分布与蓄积q药物连续应用时，组织中的药物浓度有逐渐升药物连续应用时，组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势现象高的趋势现象 。q蓄积产生原因：蓄积产生原因：药物对某一些组织有特殊的亲和性，该组织就可药物对某一些组织有特殊的亲和性，该组织就可能成为药物贮库能成为药物贮库药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。q蓄积的意义：蓄积的意义：药物贮库和药物中毒药物贮库和

5、药物中毒 第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布四、表观分布容积四、表观分布容积 全血或血浆中的药物浓度全血或血浆中的药物浓度(C)与体内药量与体内药量(m)之比之比(V)。V=D/C 前提：假设在药物充分分布前提：假设在药物充分分布,体内全部药物按血中体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的同样浓度溶解时所需的。V:与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关相关,能够反映出药物在体内分布的特点和程能够反映出药物在体内分布的特点和程 度。度。第一节第一节 概述概述*第第四四章章 药物的分布药物的分布四、表观分布容积四、表观分布容积q

6、体液：体液：细胞内液、细胞外液细胞内液、细胞外液(细胞间液和血浆细胞间液和血浆)。q成人成人:总体液总体液 58%体重体重 细胞内液细胞内液 41%体重体重 细胞间液细胞间液 13%体重体重 血浆血浆 4%体重体重 全血体积全血体积 2 血浆体积血浆体积Eg.体重体重 60 Kg 成人成人 总体液总体液 36L,细胞内液约细胞内液约 25L,细胞间液约细胞间液约 8L,血浆约血浆约 2.5L。血液以外的水分血液以外的水分=25L+8L=33L。第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布四、表观分布容积四、表观分布容积q大部分药物：或者与血管内血浆蛋白大部分药物：或者与血管内血浆蛋

7、白,或者与血管或者与血管外组织外组织,或者与两者均有显著的结合。或者与两者均有显著的结合。q 药物主要与血浆蛋白结合药物主要与血浆蛋白结合:Vcal Vrelq 0.041 L/kg 表观分布容积表观分布容积 20 L/kg or more。第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布四、表观分布容积四、表观分布容积 第一节第一节 概述概述药物药物V(L/kg)药物药物V(L/kg)安替比林安替比林0.48-0.70萘啶酸萘啶酸0.26-0.45异戊巴比妥异戊巴比妥0.50-1.11去甲替林去甲替林22.5-56.90地西泮地西泮0.18-1.30保泰松保泰松0.04-0.15生长

8、激素生长激素0.071-0.093普鲁卡因胺普鲁卡因胺1.74-2.22肝素肝素0.055-0.059茶碱茶碱0.33-0.74胰岛素胰岛素0.054-0.112华法林华法林0.09-0.24利多卡因利多卡因0.58-1.91第第四四章章 药物的分布药物的分布四、表观分布容积四、表观分布容积(1)Ctis.=Cb.:各组织内均匀分布。各组织内均匀分布。Eg.安替比林安替比林(2)Ctis.Cb.:V Cb.:V Vreal。Eg.地高辛地高辛,V=600L。第一节第一节 概述概述第第四四章章 药物的分布药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响一、血液循环与血管透过性的影响二、药物与血浆蛋白结合

9、的能力二、药物与血浆蛋白结合的能力（一）蛋白结合与体内分布（一）蛋白结合与体内分布（二）蛋白结合与药效（二）蛋白结合与药效（三）影响蛋白结合的因素（三）影响蛋白结合的因素三、药物的理化性质与透过生物膜的能力三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响一、血液循环与血管透过性的影响第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素组组 织织重量重量 (体重体重%)%)占心脏每搏占心脏每搏输出量的输出量的%血流

10、量血流量 (ml/100g(ml/100g 组织组织.分分)(1)(1)循环快循环快脑脑21555肝肝245165肾肾0.424450(2)(2)循环中等循环中等肌肉肌肉40153皮肤皮肤755(3)(3)循环慢循环慢脂肪组织脂肪组织1521结缔组织结缔组织711第第四四章章 药物的分布药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响一、血液循环与血管透过性的影响药物透过毛细血管壁的方式：药物透过毛细血管壁的方式：被动扩散：大部分药物被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量微孔途径：小分子药物（分子量200800）第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布q许

11、多药物能够与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质如 DNA 反应,生成药物-大分子复合 物。q生成药物生成药物-蛋白质复合物的过程蛋白质复合物的过程通常称为药物药物-蛋白结合蛋白结合(drug-protein binding)。q血液中的药物存在形式血液中的药物存在形式:游离型,血浆蛋白结合型。影响药物的体内分布,药物的代谢和排泄。q药物与蛋白质的结合：药物与蛋白质的结合：可逆过程,氢键和范德华力。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布 血浆蛋白总量血浆蛋白总量 60%大多数酸性药物和一些碱性药物。大多数酸性药物和一些碱性药物。n a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白

12、(alpha acid glycoprotein,AAG)n 脂蛋白脂蛋白(lipoprotein)主要与碱性和中性药物，主要与碱性和中性药物，eg.普萘洛尔普萘洛尔,奎尼丁。奎尼丁。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布n药物与蛋白质结合物：药物与蛋白质结合物：不能透过血管壁向组织转运不能透过血管壁向组织转运 不能由肾小球滤过不能由肾小球滤过 (排泄排泄)不能经肝代谢不能经肝代谢n 可逆过程可逆过程,有饱和现象，动态平衡。有饱和现象，动态平衡。n 只有游离型药物才能从血液向组织转运只有游离型药物才能从血液向组织转运,并在作并在作用部位发挥药理作用。用部位

13、发挥药理作用。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素*第第四四章章 药物的分布药物的分布第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素氯丙嗪血浆浓度与游离型浓度的关系氯丙嗪血浆浓度与游离型浓度的关系作用部位作用部位血浆血浆结合型(0.9)组织组织(脑脑)药物受体复合物游离型(0.1)游离型(0.1)第第四四章章 药物的分布药物的分布第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素l 不同蛋白结合率的药物不同蛋白结合率的药物在血浆中的量与体内的在血浆中的量与体内的药物量的关系药物量的关系第第四四章章 药物的分布药物的分布第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布第二节

14、第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布n药物的理化性质：药物的理化性质：油水分配系数、扩散油水分配系数、扩散n给药剂量：给药剂量：竞争抑制竞争抑制n药物与蛋白质的亲和力：药物与蛋白质的亲和力：n药物相互作用药物相互作用n动物种差：动物种差：差异很大。差异很大。n性别差异性别差异：女性体内清蛋白的浓度高于男性（女性体内清蛋白的浓度高于男性（水杨酸水杨酸）。）。n生理和病理状态：生理和病理状态：年龄年龄；肝、肾功能不全时；肝、肾功能不全时,血浆内蛋白血浆内蛋白质含量降低。质含量降低。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素*第第四四章章 药物的分布药物的分布n平衡

15、透析法（平衡透析法（equilibrium dialysis）n超滤法（超滤法（ultrafiltration method）n超速离心法（超速离心法（ultracentrifugation method）n凝胶过滤法（凝胶过滤法（gel filtration）第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布q在体内与药物结合的物质在体内与药物结合的物质,除血浆蛋白外除血浆蛋白外,其他组其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多、酶以及粘多糖类等高分子物质。

16、糖类等高分子物质。q药物的组织结合起着药物的贮存作用药物的组织结合起着药物的贮存作用,假如贮存部假如贮存部位也是药理作用的部位位也是药理作用的部位,就可能就可能延长作用时间延长作用时间。q但许多药物在体内大量分布和蓄积的组织但许多药物在体内大量分布和蓄积的组织,往往不往往不是药物发挥疗效的部位。是药物发挥疗效的部位。副作用副作用第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布q药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的,在某些药在某些药物与蛋白质的结合点上物与蛋白质的结合点上,可能存在竞争作用。可能存在竞争作用。q只有游离型药物发挥药理作用

17、只有游离型药物发挥药理作用,对于一些结合率高对于一些结合率高的药物的药物,与另一种与其与另一种与其竞争竞争使结合率下降的药物伍使结合率下降的药物伍用用,则会使则会使游离型药物大量增加游离型药物大量增加,引起该药的引起该药的分布分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列等一系列改变改变,最终导致最终导致药效的改变药效的改变和和不良反应不良反应的产生。的产生。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第第四四章章 药物的分布药物的分布q特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统。依赖淋巴系统。q传染病、炎症

18、、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布。必须使药物向淋巴系统分布。q药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用。药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用。第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第第四四章章 药物的分布药物的分布第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运一端封闭的盲管，通透性一端封闭的盲管，通透性更大，内有瓣膜防止淋巴更大，内有瓣膜防止淋巴倒流倒流成分同血浆类似，蛋白质成分同血浆类似，蛋白质含量较低含量较低淋巴结控制淋巴流动，内淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞有吞噬细胞流速流速 1.01.6ml/(kg.h),流

19、入血管量流入血管量12L/天天第第四四章章 药物的分布药物的分布 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的较小的毛细血管壁毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：肝肝肠肠颈部颈部皮肤皮肤肌肉肌肉 大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度（大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度（CL）和）和血浆药物浓度（血浆药物浓度（Cp）的比值来表示）的比值来表示R=CL/Cp=PS/（L+PS）L为淋巴流量；为淋巴流量；P为透过性；为透过性；S为表面积为表面积第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第第

20、四四章章 药物的分布药物的分布第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第第四四章章 药物的分布药物的分布第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第第四四章章 药物的分布药物的分布第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布概念：概念：脑组织对外来物质选择性摄取的能力称为脑组织对外来物质选择性摄取的能力称为血脑血脑屏障（屏障（blood-brain barrier,BBB）。意义：意义：保护中枢神经系统保护中枢神经系统,使其具有稳定的化学环境。使其具有稳定的化学环境。构造：构造：q脑和脊髓毛细血管的脑和脊髓毛细血管的被一层被一层神经胶质细神经胶

21、质细胞胞包围包围,细胞间联接致密细胞间联接致密,细胞间隙极少细胞间隙极少,形成了连形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。续性无膜孔的毛细血管壁。q神经胶质细胞富含脑磷脂神经胶质细胞富含脑磷脂,其主要成分是其主要成分是脂质脂质。脂质屏障脂质屏障 阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布n脑屏障的种类：脑屏障的种类：从血液中直接转运至脑内时的从血液中直接转运至脑内时的血液血液-脑脑屏障；屏障；从血液转运至脑脊液时的从血液转运至脑脊液时的血液血液-脑脊液脑脊液屏障；屏障；通过脑脊液转运至脑内时的通过脑脊液转

22、运至脑内时的脑脊液脑脊液-脑脑屏障。屏障。第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布n药物的油水分配系数药物的油水分配系数（脂溶性）（脂溶性）：决定性：决定性因素因素n药物分子大小、解离度（弱酸性药物：解药物分子大小、解离度（弱酸性药物：解离型；离型；弱碱性药物：非解离型弱碱性药物：非解离型）n血浆蛋白结合血浆蛋白结合n葡萄糖、氨基酸的主动转运葡萄糖、氨基酸的主动转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布q脂溶性高易向脑转运脂溶性高易向脑转运q弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运运q血

23、浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过量大量大第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布1.颈动脉灌注高渗颈动脉灌注高渗甘露醇甘露醇溶液。溶液。2.对药物对药物结构结构进行改造，增加化合物脂溶性。进行改造，增加化合物脂溶性。3.制备制备纳米粒载药系统纳米粒载药系统，粒径小于，粒径小于100nm,对纳米粒对纳米粒表面进行聚乙二醇修饰。表面进行聚乙二醇修饰。4.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表

24、面连接上相应的配体，促进药物透过血药微粒表面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。脑屏障。5.通过通过鼻腔途径给药鼻腔途径给药：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路，可以使药物绕过血脑屏障，路、血液循环通路，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。直接进入脑组织。第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布 细胞组成：细胞组成：血红蛋白、糖类、蛋白质、类血红蛋白、糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶以及电解质脂、多糖、核酸、酶以及电解质 膜组成：膜组成：蛋白质和类脂，几乎没有多糖和蛋白质和类脂，几乎没有多糖和核酸核酸 意义：意义：常

25、被用作生物膜的物质转运模型的材常被用作生物膜的物质转运模型的材料。料。红细胞的物质转运：红细胞的物质转运：被动扩散、促进扩散被动扩散、促进扩散（葡萄糖）、主动转运（葡萄糖）、主动转运（Na+、K+）第五节第五节 药物在红细胞内的分布药物在红细胞内的分布第第四四章章 药物的分布药物的分布（一）体外药物的红细胞转运：（一）体外药物的红细胞转运：取决于解离度和脂溶性有关取决于解离度和脂溶性有关（二）体内药物的红细胞转运：（二）体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率还取决于蛋白结合率第五节第五节 药物在红细胞内的分布药物在红细胞内的分布第第四四章章 药物的分布药物的分布第六节第六节 药物的胎儿内分布

26、药物的胎儿内分布l胎儿血循环的基本特点：胎儿血循环的基本特点：没有肺循环而有胎儿血没有肺循环而有胎儿血循环道，即循环道，即卵圆孔卵圆孔、动脉导管和静脉导管动脉导管和静脉导管。第第四四章章 药物的分布药物的分布影响转运的因素：影响转运的因素：药物理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等药物理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率药物蛋白结合率 胎盘生理状况，如血流量、代谢胎盘生理状况，如血流量、代谢 药物在孕妇体内的分布特征药物在孕妇体内的分布特征 药物的蛋白结合率、胎盘膜的透过性、各组织药物的蛋白结合率、胎盘膜的透过性、各组织屏障的成熟程度有关。同样血脑屏障尚未成熟。屏障的成熟程度有关

27、。同样血脑屏障尚未成熟。第六节第六节 药物的胎儿内分布药物的胎儿内分布第第四四章章 药物的分布药物的分布 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。体内脂肪可以有药物贮库作用。第七节第七节 药物的脂肪组织分布药物的脂肪组织分布第第四四章章 药物的分布药物的分布一、微粒给药系统在血液循环中的处置一、微粒

28、给药系统在血液循环中的处置 微粒系统给药后的体内分布过程微粒系统给药后的体内分布过程1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。吞噬或被酶降解。2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。穿过血管壁，在组织间隙积聚。3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。通过细胞的内化作用向细胞内转运。4.细胞核内转运。细胞核内转运。第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布一、微粒给药系统在血液循环中的处置一、微粒给药系统在血液循环中的

29、处置第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）细胞和微粒相互作用对体内分布的影响（一）细胞和微粒相互作用对体内分布的影响第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计内吞内吞吸附，融合吸附，融合膜间作用，接触释放膜间作用，接触释放第第四四章章 药物的分布药物的分布二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（二）微粒的理化性质对体内分布的影响（二）微粒的理化性质对体内分布的影响 1.粒径对分布的影响粒径对分布的影响 粒径大于粒径

30、大于7um：被最小的肺血管机械地截留：被最小的肺血管机械地截留 粒径小于粒径小于7um：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取取 粒径小于粒径小于0.2um：大大增加进入体循环分布的量：大大增加进入体循环分布的量 粒径小于粒径小于0.01um：可进入骨髓：可进入骨髓第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（二）微粒的理化性质对体内分布的影响（二）微粒的理化性质对体内分布的影响 2.电荷对分布的影响电荷对分布的影响 带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带正

31、电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬 带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬 微粒的表面微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合电势可影响其和血浆蛋白的结合 微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着着-微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义。义。第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（三）微粒的生物降解对体内分布的影响（三）微粒的生物降解

32、对体内分布的影响 微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解反应种酶催化可发生降解反应 如胰蛋白酶、淀粉酶等如胰蛋白酶、淀粉酶等第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（四）病理生理情况对体内分布的影响（四）病理生理情况对体内分布的影响 血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布 EPR（Enhancingpermeability and retaintion）效应效

33、应 纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙缝隙”进入进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位积蓄。成粒子在肿瘤部位积蓄。小于小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加，纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计1.根据微粒分布特性进行给药系统设计根据微粒分布特

34、性进行给药系统设计2.根据微粒粒径进行给药系统设计根据微粒粒径进行给药系统设计3.对微粒进行结构修饰的给药系统设计对微粒进行结构修饰的给药系统设计4.根据物理化学原理的微粒给药系统设计根据物理化学原理的微粒给药系统设计第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计1.根据微粒分布特性进行给药系统设计根据微粒分布特性进行给药系统设计 锑剂和砷剂：锑剂和砷剂：脂质体脂质体包裹，治疗利什曼病，包裹，治疗利什曼病，毒性降低，疗效增加。毒性降低，疗效增加。阿霉素：阿霉素：脂质体脂质体包裹，进行化疗，毒性

35、降包裹，进行化疗，毒性降低，疗效增加。低，疗效增加。第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计2.根据微粒粒径进行给药系统设计根据微粒粒径进行给药系统设计 较大微粒（较大微粒（1244um）：肺靶向制剂）：肺靶向制剂 0.50.7um的微粒：肝和脾靶向分布的微粒：肝和脾靶向分布 小于小于0.2um的微粒：减少吞噬作用，增加作用部的微粒：减少吞噬作用，增加作用部位的分布位的分布 小于小于0.1um的纳米粒：增加脑内转运的纳米粒：增加脑内转运第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布

36、与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计3.对微粒进行结构修饰的给药系统设计对微粒进行结构修饰的给药系统设计 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）的修饰：）的修饰：提高亲水性、空间位阻，提高亲水性、空间位阻，降低被巨噬细胞吞噬，降低被巨噬细胞吞噬，延长滞留时间延长滞留时间 靶向头基的修饰：靶向头基的修饰：靶向给药靶向给药第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计第第四四章章 药物的分布药物的分布三、微粒给药系统的制剂设计三、微粒给药系统的制剂设计4.根据物理化学原理的微粒给药系统设计根据物理化学原理的微粒给药系统设计（1）磁性微粒的设计）磁性微粒的设计（2）热敏微粒的设计）热敏微粒的设计（3）pH敏感性微粒的设计敏感性微粒的设计第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计