药物制剂技术与设备课件.ppt

1、药物制剂技术与设备目目 录录模块八 其它常用制剂模块九 药物新剂型模块十 药物制剂新技术模块十一 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂生产模块一模块一 药物制剂概论药物制剂概论知识目标知识目标u掌握本课程的性质与研究内容；药物制剂及其生产中常用的术语；u熟悉药物剂型分类及制成剂型的目的；中国药典的结构和使用方法；处方及法规的一般知识；u了解制剂技术及设备的发展。能力目标能力目标u对药物制剂过程、制剂工作依据及制药企业形成初步认识，树立符合GMP要求的整体药物制剂工程理念，学会查阅中国药典。项目一项目一 概概 述述主要内容主要内容一、课程性质及内容一、课程性质及内容二、药物制剂学及制剂生产中常用

2、的术语二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：本课程的性质与研究内容；药物制剂及其生产中常用的术语。u难点内容：难点内容：相似术语的区别，如药物制剂与剂型；不同药物剂量的区别。一、一、课程性质及内容课程性质及内容 药物制剂技术与设备是以药剂学、工程学等相关理论和技术为基础，在药品生产质量管理规范（GMP）等法规的指导下，研究药物制剂生产过程的一门综合性应用技术学科。一、一、课程性质及内容课程性质及内容 本课程重点研究药物制剂工业生产的制备工艺技术及质量控制等理论和技术；介绍制剂生产设备的基本构造、工作原理、操作方法及注意事项等内容。是制药工程和制药技术

3、类专业的重要专业课程之一。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（一）药物与药品（一）药物与药品 药物是指用于预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的物质的统称。药品是指预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有并规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（二）制剂与剂型（二）制剂与剂型 药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准，将药物制成适合临床需要并具有一定规格和不同给药形式的具体具体品种品种，简称制剂。如硝苯地平片、头孢曲松注射剂等。剂型是指将药物加工制

4、成的各种适宜形式适宜形式，例如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（三）药物剂量（三）药物剂量 1.常用量 即指能产生疗效的常用治疗量 2.极量 即指最大的治疗量，与最小中毒量比较接近。3.半数致死量 简写为LD50，即在动物实验中经过一定时间的给药和观察，按统计学计算，其中有50%实验动物死亡的剂量。4.标示量 系指该药物制剂在标签上所标示的主药含量。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（四）原料药、半成品与成品（四）原料药、半成品与成品 1.原料药 是指用于生产各类制剂的药物。2.中间产

5、品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。3.成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（五）批量与批号（五）批量与批号1.批量 是指在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期生产出来的一定数量的药品，称为产品的一个批量，简称批。（规定限度是指一次投料，同一工艺过程，同一生产容器所制得的产品）。2.批号 用来识别批的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查批药品的生产历史，是药品质量评价、抽样检查的主要依据。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语（六）有效期

6、（六）有效期 有效期是指药品自生产之日起，在规定的储存条件下，能够保证其质量的期限。有效期的表示方法一般有三种：1.直接标明有效期 如有效期至2014年08月，表明该药品可使用至2014年8月底；有效期至2014年08月06日，则表明该药品可使用至2014年8月6日。目前国内制药企业在药品标签上均采用此种方法。二、二、药物制剂学及制剂生产中常用的术语药物制剂学及制剂生产中常用的术语 2.直接标明失效期 如某药品的失效期为2014.08，表明该药品从2014年 8月1日起失效。进口药品多采用此种方法。3.标注有效期年限 药品说明书上均标注为有效期为年（月）,在印制说明书时已标注，无需在不同批次的

7、药品生产中再临时加盖。项目二项目二 药物剂型药物剂型主要内容主要内容一、剂型的分类一、剂型的分类二、药物制成剂型的目的二、药物制成剂型的目的重点难点内容重点难点内容u重点内容：剂型的分类；药物制成剂型的目的重点内容：剂型的分类；药物制成剂型的目的u难点内容：从剂型的分类来看，区分某种药物的难点内容：从剂型的分类来看，区分某种药物的剂型属于哪种方法。剂型属于哪种方法。一、一、剂型的分类剂型的分类（一）按形态分类（一）按形态分类 药物剂型按形态可分为液体剂型液体剂型如注射剂、滴眼剂等；固体剂型固体剂型如片剂、胶囊剂等；半固体剂型半固体剂型如软膏剂、栓剂等；气体剂型如气雾剂等。不同的药物发挥作用的速

8、度：固体半固体液体气体一、一、剂型的分类剂型的分类（二）按分散系统分类（二）按分散系统分类 药物剂型按内在的分散特性可分为 固体分散体剂型固体分散体剂型，如散剂、颗粒剂、片剂等；气体分散剂型气体分散剂型，如气雾剂、吸入剂等；液体分散型剂型液体分散型剂型，如溶液类、胶体溶液类、乳剂类及混悬液类等。便于应用物理化学的原理说明各类制剂的特点一、一、剂型的分类剂型的分类（三）按制法分类（三）按制法分类 即将主要工序按相同方法制备的剂型归为一类。例如用浸出方法制备的列为浸出制剂，如浸膏剂、酊剂等；用灭菌方法或无菌操作法制备的归为无菌或灭菌制剂，如注射剂、滴眼剂等。在制备上有一定的指导意义一、一、剂型的分

9、类剂型的分类（四）按给药途径分类（四）按给药途径分类 按给药途径可分为经胃肠道给药的剂型经胃肠道给药的剂型，如溶液剂、片剂等口服制剂；不经胃肠道给药的剂型不经胃肠道给药的剂型，如各种注射剂，呼吸道给药（吸入剂、气雾剂等），皮肤给药（软膏剂、搽剂等），黏膜给药（栓剂、口腔膜剂等）。与临床比较接近，并能反映给药途径和方法对剂型制备的一些特殊要求。二二.药物制成剂型的目的药物制成剂型的目的（一）适合临床防治与诊断疾病的需要（二）适应药物性质的要求 （三）提高药物的生物利用度或改变药物的药理作用 （四）降低药物的毒副作用或发挥靶向作用 （五）为了服用、生产、储存和运输的方便 项目三项目三 药物制剂的工

10、作依据药物制剂的工作依据主要内容主要内容一、国家药品标准一、国家药品标准二、处方二、处方三、三、GMPGMP等相关法规等相关法规重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：中国药典中国药典的结构和使用方法；处的结构和使用方法；处方及法规的一般知识；方及法规的一般知识；u难点内容：难点内容：中国药典中国药典的结构；不同法规的缩的结构；不同法规的缩写及所代表的的意义。写及所代表的的意义。一、一、国家药品标准国家药品标准 国家药品标准包括中华人民共和国药典（简称中国药典）、国家食品药品监督管理（总）局颁布的药品标准（简称为局版标准）及药品注册标准和其他药品标准，是药品研制、生产、经营、使用和管理等

11、必须严格遵守的法定依据。中国药典 索引 正文 目录 凡例 一、一、国家药品标准国家药品标准 使用药典的总使用药典的总说明，包括药说明，包括药典中各种术语典中各种术语的含义及使用的含义及使用时应注意的要时应注意的要点点药典的主要药典的主要内容，叙述内容，叙述所收载药物所收载药物与制剂与制剂记载制剂等记载制剂等的通则，一的通则，一般包括检验般包括检验法、测定法、法、测定法、试药、试液、试药、试液、指示剂等指示剂等（一）（一）中国药典中国药典 药典由国家药典委员会编写，并由政府颁布施行，具有法律效力。我国先后颁布的九个版本的中国药典。一、一、国家药品标准国家药品标准 中国药典2010年版分一部、二部

12、和三部，收载品种总计4567种，其中新增1386种,修订2237种。一部收载中药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等,共计2165种；二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等，共计2271种，三部收载生物制品，计131种。所采用的附录分别在各部予以收载。一、一、国家药品标准国家药品标准（二）国家食品药品监督管理（总）局颁布的药品（二）国家食品药品监督管理（总）局颁布的药品标准标准 国家药品监督管理（总）局颁布施行的药品标准,简称局版标准是药典的补充部分，同样具有法律效力。药品注册标准是指国家食品药品监督管理（总）局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的企业必须

13、执行该注册标准，属于国家药品标准法定处方法定处方医师处方医师处方协定处方协定处方 三、三、GMPGMP等相关法规等相关法规 药品生产质量管理规范（GMP）是药品生产和管理的基本准则,适用于药品生产企业，涵盖影响药品质量的所有因素。药物非临床研究质量管理规范（GLP），是指在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，主要用于评价药物的安全性。三、三、GMPGMP等相关法规等相关法规 药物临床试验管理规范(GCP)，是指药物临床试验全过程的标准规定，适用于各期临床试验。药品经营质量管理规范(GSP)用以保证药品在流通领域的质量。中药材生产质量管理规范（试行）（GAP）适用于中药材生产全过程。项目

14、四项目四 药物制剂技术与设备的发展药物制剂技术与设备的发展主要内容主要内容一、药物制剂技术的发展一、药物制剂技术的发展二、药物制剂设备的发展二、药物制剂设备的发展重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：了解制剂技术及设备的发展。了解制剂技术及设备的发展。包括注射剂、滴眼剂、液体制包括注射剂、滴眼剂、液体制剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、硬膏剂、栓剂囊剂、软膏剂、硬膏剂、栓剂、气雾剂、膜剂等、气雾剂、膜剂等2020余种常规余种常规剂型，这类制剂占现在制剂市剂型，这类制剂占现在制剂市场的绝大部分份额。场的绝大部分份额。中药制剂、格林制中药制剂、格林制剂是药剂

15、制剂发展剂是药剂制剂发展的基础的基础 包括第三代缓、控释、黏包括第三代缓、控释、黏膜及透皮吸收制剂和第四膜及透皮吸收制剂和第四代靶向及脉冲给药系统。代靶向及脉冲给药系统。传统药物制剂传统药物制剂 近代药物制剂近代药物制剂 现代药物制剂现代药物制剂 一、一、药物制剂技术的发展药物制剂技术的发展二、药物制剂设备的发展二、药物制剂设备的发展（一）国外制剂设备发展与特点（一）国外制剂设备发展与特点二、药物制剂设备的发展二、药物制剂设备的发展（二）国内制剂设备发展与特点（二）国内制剂设备发展与特点模块二模块二 药物制剂生产基本药物制剂生产基本 单元操作单元操作 知识目标知识目标掌握粉碎的概念、机理及常用

16、粉碎机械的构造；熟悉粉碎的方式与筛分设备的选用；掌握混合的机理，熟悉常用的混合方法；掌握制粒的目的及制粒方法，熟悉各种制粒设备、工艺操作；掌握干燥的概念、目的及其分类方式；熟悉各种干燥器的干燥原理和特点。能力目标能力目标 能根据所学知识说明粉碎、筛分、混合、制粒和干燥等岗位职责和操作法。项目一项目一 粉碎、筛分与混合粉碎、筛分与混合主要内容主要内容一、粉碎一、粉碎二、筛分二、筛分三、混合三、混合重点难点内容重点难点内容u重点内容：粉碎的概念、机理及常用粉碎机械的重点内容：粉碎的概念、机理及常用粉碎机械的构造，混合的机理常用的混合设备。构造，混合的机理常用的混合设备。u难点内容：常用粉碎机械的构

17、造和常用的混合设难点内容：常用粉碎机械的构造和常用的混合设备。备。（一）概述（一）概述 粉碎是借机械力将大块固体物破碎成适宜程度碎块或细粉的操作过程。粉碎前粒度D和粉碎后粒度d之比称为粉碎度（n）。一、粉碎一、粉碎（二）粉碎机理（二）粉碎机理 粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力而实现。粉碎过程常用的外加力有：冲击、压缩、剪切、弯曲和研磨。一、粉碎一、粉碎（三）粉碎方式（三）粉碎方式 1.闭塞粉碎与自由粉碎 2.开路粉碎和循环粉碎 3.干法粉碎与湿法粉碎 4.低温粉碎 5.混合粉碎 一、粉碎一、粉碎（四）粉碎设备（四）粉碎设备 1.乳钵研磨机一、粉碎一、粉碎（四）粉碎设备（四

18、）粉碎设备 2.球磨机 一、粉碎一、粉碎（四）粉碎设备（四）粉碎设备 3.锤击式粉碎机 4.振动磨 5.轮型流能磨 6.内分级涡轮粉碎机一、粉碎一、粉碎（一）概述（一）概述 筛分法是借助筛网将不同粒度的物料进行分离的操作。筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群。二、筛分二、筛分（二）药筛（二）药筛 药筛是指按药典规定，全国统一用于药剂生产的筛，又称标准药筛。2010版中国药典所用药筛选用国家标准R40/3系列。规定9种筛号。二、筛分二、筛分（二）药筛（二）药筛 最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗 粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；

19、中 粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细 粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。二、筛分二、筛分（三）筛分设备（三）筛分设备 1.摇动筛 2.振动筛 3.旋转筛 4.滚筒筛二、筛分二、筛分（一）概述（一）概述 混合是指把两种或两种以上的组分（固体粒子）均匀混合的操作。三、混合三、混合（二）混合机理（二）混合机理 1.对流混合 2.剪切混合 3.扩散混合 三、混合三、混合（三）混合方法与设备（三）混合方法与设备 1.容器旋转型混

20、合机 （1）回转型混合机 （2）二维运动混合机 （3）三维运动混合机 三、混合三、混合（三）混合方法与设备（三）混合方法与设备 2.容器固定型混合机 （1）搅拌槽式混合机 （2）锥型垂直螺旋混合机三、混合三、混合项目二项目二 制制 粒粒主要内容主要内容一、概述一、概述 二、湿法制粒及其设备二、湿法制粒及其设备 三、干法制粒及其设备三、干法制粒及其设备 四、流化床制粒及其设备四、流化床制粒及其设备五、喷雾制粒及其设备五、喷雾制粒及其设备重点难点内容重点难点内容u重点内容：制粒的目的及制粒方法。重点内容：制粒的目的及制粒方法。u难点内容：各种制粒设备、工艺操作。难点内容：各种制粒设备、工艺操作。制

21、粒是把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行加工制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。制粒是重要的单元操作。一、概述一、概述（一）制粒的目的（一）制粒的目的 1.改善药物的流动性：粉末制成颗粒，粒径增大，粒子之间的黏附性、凝聚性减少，可以大大改善其流动性；2.防止由于粒度、密度的差异而引起的离析现象，有利于各组成成分的混合均匀；3.防止粉末飞扬和器壁上黏附；一、概述一、概述（一）制粒的目的（一）制粒的目的 一、概述一、概述 4.调整堆密度，改善溶解性能；5.使压片过程中压力的传递均匀；6.便于服用、携带方便，提高商品价值等。一、概述一、概述（二）制粒方法（二）制粒方法 在药品生产中常用的制

22、粒方法有四种：湿法制粒、干法制粒、流化床制粒和喷雾制粒。二、湿法制粒及其设备二、湿法制粒及其设备 湿法制粒是在原材料粉末中加入黏合液，靠黏合液的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。二、湿法制粒及其设备二、湿法制粒及其设备（一）挤压制粒及其设备（一）挤压制粒及其设备 1.摇摆式制粒机 2.挤压制粒机（二）高效混合制粒及设备（二）高效混合制粒及设备三、干法制粒及其设备三、干法制粒及其设备 干法制粒是将辅料及药物的混合粉末用较大压力压制成较大的粒状或片状物后，重新破碎成所需大小适宜的颗粒的操作。该方法不加任何液体，适用于对湿热敏感的药物、容易压缩成型的药物制粒。三、干法制粒及其设备三、干

23、法制粒及其设备（一）概述 1.压片法 是将固体粉末首先在重型压片机上压实，制成直径为2025mm的片胚，然后再破碎成所需大小的颗粒，此法也称重压片法或大片法。三、干法制粒及其设备三、干法制粒及其设备（一）概述 2.滚压法 是利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成片状物，然后通过颗粒机破碎制成一定大小的颗粒的方法。三、干法制粒及其设备三、干法制粒及其设备（二）干法制粒设备（二）干法制粒设备图2-22 干法制粒机结构1-料斗；2-加料斗；3-润滑喷雾装置；4-滚压机；5-滚压缸；6-粗碎机；7-滚碎机；8-整粒机四、流化床制粒及其设备四、流化床制粒及其设备 流化床制粒是使粉粒物料在

24、溶液的雾状气态中流化，使之凝集成颗粒的一种操作过程。目前此法广泛应用于制药工业中。五、喷雾制粒及其设备五、喷雾制粒及其设备 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液、浆状液用雾化器喷成液滴，并散布于热气流中，使水分迅速蒸发以直接获得球状干颗粒的制粒方法。项目三项目三 干干 燥燥主要内容主要内容一、概述一、概述二、干燥的基本原理及其影响因素二、干燥的基本原理及其影响因素三、干燥设备三、干燥设备四、冷冻干燥四、冷冻干燥重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：干燥的概念、目的及其分类方式干燥的概念、目的及其分类方式.u难点内容：难点内容：各种干燥器的干燥原理和特点。各种干燥器的干燥原理和特点。一、概述一、

25、概述 湿分湿分:在药物制剂生产中，会经常遇到各种湿物料，湿物料所含有的水分或其它溶剂称为湿分。生产中除去湿分的方法有：利用离心力、重力、压差、压力等作用力的机械除湿法;利用吸附剂的化学除湿法;利用热能或冷冻的干燥除湿法。一、概述一、概述 干燥是利用热能使物料中的湿分汽化而被除去的操作。干燥在药剂生产中应用十分广泛，几乎所有的流浸膏、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂及生物制品等的制备都直接应用。干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量，提高药物的稳定性。二、干燥的基本原理及其影响因素二、干燥的基本原理及其影响因素（一）干燥的基本原理（一）干燥的基本原理 传热过程:温度差 传质过程:水蒸气分压

26、之差 物料的干燥是由传热和传质同时进行且方向相反的过程。二、干燥的基本原理及其影响因素二、干燥的基本原理及其影响因素（二）物料中水分的性质（二）物料中水分的性质 1.平衡水与自由水 2.结合水与非结合水 二、干燥的基本原理及其影响因素二、干燥的基本原理及其影响因素（三）干燥速率及其影响因素（三）干燥速率及其影响因素 干燥速率指在单位时间内、单位干燥面积上被干燥物料所能气化的水量，即水分的减少值，单位是kg/m2s。三、干燥设备三、干燥设备（一）常压厢式干燥器（一）常压厢式干燥器（二）流化床干燥器（二）流化床干燥器 1.单层流化床干燥器 2.多层流化床干燥器（三）喷雾干燥器（三）喷雾干燥器（四）

27、红外干燥器（四）红外干燥器（五）微波干燥器（五）微波干燥器四、冷冻干燥四、冷冻干燥 冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温、冻结成冰点以下的固体，然后在高度真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来进行干燥的操作。利用升华达到除去水的目的，因此也把冷冻干燥叫做升华干燥。四、冷冻干燥四、冷冻干燥（一）冷冻干燥原理（一）冷冻干燥原理四、冷冻干燥四、冷冻干燥 （一）冷冻干燥原理（一）冷冻干燥原理 冷冻干燥的优点：冷冻干燥要求高度的真空及低温，因此适用于许多热敏性物料；干燥后的制品疏松多孔，成海绵状而易溶，在生物制品、抗生素等固体注射剂的制备中应用较多；低温的工艺条件使得挥发性组分损失较少；高真空的

28、工艺条件使得易氧化的物质得到保护；冷冻干燥后物料的体积几乎不变，保持了原来的结构。四、冷冻干燥四、冷冻干燥（一）冷冻干燥原理（一）冷冻干燥原理 冷冻干燥的缺点：设备投资费用高，动力消耗大，干燥时间长，相应的设备生产能力低。四、冷冻干燥四、冷冻干燥（二）冷冻干燥设备（二）冷冻干燥设备 四、冷冻干燥四、冷冻干燥（三）冷冻干燥过程（三）冷冻干燥过程 冻干过程包括预冻、升华和再干燥三个阶段。模块三模块三 灭菌与空气净化技术灭菌与空气净化技术知识目标知识目标u掌握：灭菌与无菌技术和空气净化技术的基本概念；湿热灭菌技术分类及适用范围；u熟悉：其他灭菌法及适用范围；常规洁净室与层流洁净室的气流特点；药品生产

29、洁净区的空气洁净度划分；空气滤过的原理、影响因素及滤器的特性和分类；u了解：无菌检查方法及灭菌可靠性验证参数；能力目标能力目标u熟知灭菌岗位操作要求，学会热压灭菌器的基本操作；根据所学空气净化技术，u说明主要制剂生产的洁净技术要求。项目一项目一 灭菌技术灭菌技术主要内容主要内容一、概述一、概述二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备三、化学灭菌法三、化学灭菌法四、无菌操作法四、无菌操作法五、无菌检查法五、无菌检查法六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：灭菌与无菌技术和空气净化技术的基本概念；湿热灭菌技术分类及适用范围；其他灭菌法及适用范围；u

30、难点内容：难点内容：相关概念的区分；各个灭菌技术的优缺点；灭菌参数的物理意义；灭菌是指用物理或化学方法杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽孢的过程无菌是指在任一指定的物体、介质或环境中不存在任何活的微生物消毒：指用物理或化学方法将病原微生物杀死的过程；防腐是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖的过程。消毒和防腐消毒和防腐 无菌和无菌操作法无菌和无菌操作法 灭菌和灭菌法灭菌和灭菌法灭菌法分为物理灭菌法和灭菌法分为物理灭菌法和化学灭菌法。化学灭菌法。一、概述一、概述二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 物理灭菌法是指利用加热、射线、过滤等物理方法杀灭或除去微生物的方法。包括

31、干热、湿热、射线、过滤等灭菌法。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备（一）干热灭菌法（一）干热灭菌法 1.火焰灭菌法 一般将需灭菌的器具在火焰中反复灼烧20秒钟以上，或注入少量乙醇摇匀使其沾满容器内壁，燃烧即可。此法迅速可靠，简便易行，适用于耐火材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适合药品灭菌。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 2.干热空气灭菌法 一般规定：135145灭菌35h、160170灭菌24h、180200灭菌0.51h。此法适用于耐高温的玻璃和金属用具，以及油脂类和耐高温的粉末状化学药品（如油、蜡及滑石粉等）的灭菌，不适用于塑料、橡胶制品

32、及大部分药品的灭菌。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备（二）湿热灭菌法（二）湿热灭菌法 湿热灭菌法是指利用饱和水蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，该法灭菌效率高，且具有灭菌作用可靠、操作简便、易于控制等优点，是制剂生产中广泛应用的灭菌方法，但不适用于对湿热敏感的药物。湿热灭菌法湿热灭菌法流通蒸汽灭流通蒸汽灭菌法菌法热热压压灭灭菌菌法法低温间歇灭低温间歇灭菌法菌法 煮沸灭菌法煮沸灭菌法 利用压力大于常压的饱和水蒸汽加热灭菌的方法。此法能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，是制备输液常用和首选的灭菌方法。在常压下，利用100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，灭菌时间为3060min。此法适用

33、于消毒及不耐高热制剂的灭菌，但不能保证完全杀灭芽孢 将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法，煮沸时间通常为3060min，适用于安瓿、注射器等器具的灭菌消毒 将待灭菌物品6080加热后，2025放置24h，连续操作三次以上的灭菌方法。此法适用于对热敏感物料和制剂的灭菌，但不能完全消灭芽孢2134湿热灭菌法中，2、3、4的灭菌效果较差，必要时也可加入适当的抑菌剂。若加入适当的抑菌剂，药液经10030min可杀灭芽孢，常用的抑菌剂有甲酚（0.1%0.3%）、三氯叔丁醇（0.2%0.5%）、氯甲酚（0.1%0.2%）。湿热灭菌法的分类：湿热灭菌法的分类：二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备

34、 1.热压灭菌法 热压灭菌法是指利用压力大于常压的饱和水蒸汽加热灭菌的方法。该法能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中应用最广泛，适用于耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属制品、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等的灭菌，是制备输液常用和首选的灭菌方法。热压灭菌所需的温度、与温度相当的压力及时间为115（67kPa）30min,121（97kPa）20min,126（139kPa）15min。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 （1）热压灭菌柜 热压灭菌柜的结构及操作必须采用饱和蒸汽必须采用饱和蒸汽须将灭菌柜内的空气排净否则须将灭菌柜内的空气排净否则与应达到的温度不符与应达到的温度不符

35、灭菌时间必须由全部药液温度灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时计时真正达到所要求的温度时计时灭菌完毕后必须先停止加热，使压力表灭菌完毕后必须先停止加热，使压力表所指示的压力降至所指示的压力降至“0”点，才能开启柜门点，才能开启柜门灭菌过程中灭菌过程中的注意事项的注意事项二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 热压灭菌柜灭菌过程中的注意事项：二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 （2）水浴式灭菌柜 水浴式灭菌柜采用湿热蒸汽灭菌，为了防止灭菌物品污染，它不用锅炉蒸汽直接灭菌，而是用锅炉蒸汽在板式热交换器内隔式加热内循环的洁净水，洁净水在高温锅炉蒸汽的加热下

36、成为过热水，在灭菌室内失压的条件下成为过热纯净的过饱和蒸汽，对灭菌物品进行灭菌。水浴式柜内温度均匀、升降温快速均衡，使其整个灭菌周期缩短，爆瓶率低、灭菌效果可靠、成品率高。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备水浴式灭菌柜工作示意图 细菌的种类和数量1药物的性质 2介质的性质3蒸汽的性质 4二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备 2.湿热灭菌的影响因素 辐射辐射灭菌法灭菌法紫外紫外线线灭菌灭菌法法微波微波灭菌法灭菌法（三）射线灭菌法（三）射线灭菌法二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备利用射线杀灭微生物的方法。适用于热敏物料和制剂的灭菌，但此法设备费用

37、高，对操作人员有潜在危害。利用紫外线照射杀灭微生物的方法。此法适用于表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。利用微波照射产生的热杀灭微生物的方法，适用于对热压灭菌不稳定的药物制剂，尤其是水性注射液的灭菌。二、物理灭菌法及其主要设备二、物理灭菌法及其主要设备（四）滤过除菌法（四）滤过除菌法 滤过除菌法是指经滤过除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，所用的机械称为除菌过滤器。此法不需加热，适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。供灭菌用的滤器的孔径必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为0.2m,灭菌过滤一般选用孔径为0.22m或0.3m的微孔薄膜滤器或G6垂熔玻璃漏斗。三、化学灭菌

38、法三、化学灭菌法 化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭或抑制的方法，同时不影响灭菌制品的质量。用于杀灭细菌的化学药品称为杀菌剂，大多数杀菌剂较低浓度时呈现抑菌作用。根据杀菌剂不同，化学灭菌法可分为气体灭菌法与化学药液灭菌法。具有广谱高效、高洁净、无公害、方便经济等特点。在医药工业广泛用于洁净室环境、物料、工作服、密闭容器或管道等灭菌。适用于对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、塑料容器、橡胶制品及注射器等医用器械的灭菌。除以上方法外，还包括汽化过氧化氢或甲醛、丙二醇、乳酸、过氧乙酸等化学药剂的蒸汽熏蒸，进行操作室内空气的灭菌。环氧乙烷灭菌法 臭氧灭菌法 其他气体灭菌法 三、化学

39、灭菌法三、化学灭菌法（一）气体灭菌法（一）气体灭菌法三、化学灭菌法三、化学灭菌法（二）化学药液灭菌法（二）化学药液灭菌法 化学药液灭菌法是指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。常用的有75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%0.2%新洁尔灭溶液、2%酚或煤酚皂溶液等。在制药工业主要用于环境、器械、操作人员的表面消毒灭菌，为其他灭菌法的辅助措施，使用时要注意浓度不宜过高，以防其化学腐蚀作用。四、无菌操作法四、无菌操作法 无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于不耐热药物的注射剂、无菌眼用制剂、皮试液及生物制剂、海绵剂和创伤制剂等无菌制剂的制备和分装。将供试品溶液分别接种于需气菌、

40、厌气菌培养基6管，其中1管接种金黄色葡萄球菌对照用菌液1ml，作为阳性对照，另接种真菌培养基5管。在规定条件下培养，培养数日后观察培养基上是否出现浑浊或沉淀，与阳性和阴性对照品比较或直接用显微镜观察。此法适用于非抗菌作用非抗菌作用的供试品。取规定量供试品溶液经薄膜过滤器过滤后，用灭菌注射用水冲洗滤器，取出滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照实验。常用于抗生素等本身具有抑菌本身具有抑菌作用的药物制剂作用的药物制剂的无菌检查。直接接种法 薄膜过滤法 五、无菌检查法五、无菌检查法六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数(一）一）D D值与值与Z Z值值 1.D值 D值是表示在一定温度下，杀

41、灭90%微生物或残存率为10%时所需的灭菌时间，以时间（min）为单位。六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 通过对灭菌过程中微生物死亡动力学的研究，可知杀灭微生物的速度符合一级动力学过程:式中N0原有微生物数；Nt灭菌t时间残存的微生物数；K灭菌速度常数。六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 根据D值的意义，当N0=100、Nt=10时，灭菌时间t即为D值，因此，六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 2.Z值 Z值是表示降低一个lgD值所需升高的温度数，以度（）为单位，即：六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 其指数形式为：如设Z=10，T1=110，T2=121，则D2=0.079D1。即表示110灭菌1

42、min与121灭菌0.079min，灭菌效果相当。六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数（二）（二）F F值值 F值是表示在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以时间为单位。F值常用于干热灭菌可靠性验证。其数学表达式为：六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 式中t测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.51.0 min；T每个t测量被灭菌的温度；T0参比温度。例如干热灭菌的参比温度为170，杀灭大肠杆菌内毒素的Z值为54，则采用250干热灭菌杀灭此内毒素的F值为750min。六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数（三）（三）F F0

43、0值值 在采用湿热灭菌法时，通常以耐湿热的嗜热脂肪芽胞杆菌为微生物指示菌，参比温度为121，Z值为10，此时计算出的F值即为F0值，即六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 因此F0值即表示在一定灭菌温度（T）下，Z值为10 所产生的灭菌效果与121，Z值为10 所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以时间（min）为单位。也就是说无论温度如何变化，t 时间内的灭菌效果应相当于121灭菌F0时间的效果，即F0是将各温度下灭菌效果均转化为121灭菌的等效值,因此F0又称为标准灭菌时间（min），可作为灭菌过程的比较参数。六、灭菌验证参数六、灭菌验证参数 F0值目前仅用于热压灭菌可靠性验证。为了使F

44、0测定准确，应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对其进行校验项目二项目二 洁净室与空气净化技术洁净室与空气净化技术 空气净化是以创造洁净空气为目的空气调节措施，根据洁净要求和标准，分为工业净化和生物净化，工业净化是指除去空气中悬浮的尘埃粒子，生物净化是指不仅除去空气中的尘埃，而且除去细菌等微生物以创造洁净空气的环境，制药工业、医院手术室、生物实验室等均需生物净化。主要内容主要内容一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定二、洁净室的空气净化技术及主要设备二、洁净室的空气净化技术及主要设备三、洁净室气流组织三、洁净室气流组织四、洁净室基本布局及其他净

45、化措施四、洁净室基本布局及其他净化措施五、不同剂型的空气洁净度级别要求五、不同剂型的空气洁净度级别要求重点难点内容重点难点内容u重点内容：重点内容：常规洁净室与层流洁净室的气流特点；药品生产洁净区的空气洁净度划分；空气滤过的原理、影响因素及滤器的特性和分类。u难点内容难点内容:空气滤过的原理、影响因素及滤器的特性和分类。一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定（一）洁净室的净化标准（一）洁净室的净化标准 洁净室(区）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）。洁净技术以0.5m和5.0m粒子作为划分洁净等级的标准粒径，我国GMP将药品生产洁净室空气洁

46、净度分为A A、B B、C C、D D四个等级，其中A级为高风险操作区，采用单向层流操作台维持该区的环境状态，B区指高风险操作区A级洁净区所处的背景区域，C级和D级指无菌药品生产中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间压差要不低于之间压差要不低于10Pa。一般洁净室温度。一般洁净室温度为为1826，相对湿度为，相对湿度为45%65%。一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定（二）洁净室含尘浓度和活微生物的测定（二）洁净室含尘浓度和活微生物的测定 1.含尘浓度测定 光散射式粒子计数法光散射式粒子计

47、数法 是应用光散射原理计数，当含尘气流以细流束通过强光照射的测量区时，空气中的尘粒发生光散射，形成光脉冲信号，并转换成电脉冲信号。本法适用于粒径0.5m的悬浮粒子计数。滤膜显微镜计数法滤膜显微镜计数法是将空气中的尘埃通过滤膜真空过滤收集在滤膜表面，用丙酮蒸气熏蒸至滤膜呈透明状，置显微镜下计数，根据空气采样量和粒子数计算含尘量。本法适用于粒径5m的悬浮粒子计数。本法对分析尘埃来源及污染途径具有较高的价值。一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定 2.活微生物测定 洁净区的微生物监测包括空气微生物监测、表面微生物监测以及人员监测。空气微生物测定的目的是确定浮游的生物

48、微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净区是否达到规定的洁净度。应当对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法。通过自然沉降原理将空气中的生物粒子收集于培养基平皿上，在3035条件下经48小时培养，使其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数判定洁净环境内的活微生物数，并以此评定洁净区的洁净度。游浮菌宜采用撞击法机理的采样器，一般采用狭缝式或离心式采样器，利用真空或内部风扇使空气中的活微生物粒子撞击并沉积在培养基上，然后照上述条件培养计数。除了用空气微生物取样来监测生产环境的微生物负荷外，表面监测也用来监测生产区域表面以及设备和与产品接触表面的微生物量

49、。基本的监测方法包括接触碟，擦拭法以及表面冲洗法。游浮菌的测定游浮菌的测定 洁净区表面微生物的测定洁净区表面微生物的测定沉降菌的测定沉降菌的测定 一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定一、洁净室的净化标准及含尘浓度的测定二、洁净室的空气净化技术及主要设备二、洁净室的空气净化技术及主要设备 洁净室的空气净化技术多采用空气滤过法，即当含尘空气通过具有多孔过滤介质时，尘粒被孔壁吸附或截留而与空气分离，达到空气净化的目的。该法是空气净化的关键措施之一。根据尘粒与根据尘粒与介质的作用方式，介质的作用方式，可分为可分为静电作用静电作用扩散作用扩散作用拦截作用拦截作用 惯性作用惯性作用二、洁净室的空气净化技术

50、及主要设备二、洁净室的空气净化技术及主要设备（一）空气过滤的机理（一）空气过滤的机理二、洁净室的空气净化技术及主要设备二、洁净室的空气净化技术及主要设备（二）空气过滤的影响因素（二）空气过滤的影响因素尘粒尘粒粒径粒径风速风速纤维直纤维直径和密径和密实性实性附尘作用附尘作用粒径越大，惯性作用和拦截作用越显著，则过滤效率越高在一定范围内，风速越大，粒子易被吸附。但过强的风速易导致二次污染，因此风速应适宜。纤维越细、越密实，则拦截和惯性作用增强，但阻力也相应增加，因此纤维的直径和密实性应适宜。随着过滤的进行，纤维表面沉积的尘粒增加，拦截作用提高，但积尘到一定程度后，阻力明显增加且降低风量，故过滤器应