新版药品注册管理办法对仿制药技术评价要求及案例分析课件.ppt

1、新版新版药品注册管理办法药品注册管理办法对仿制药技术评价要求及案例分析对仿制药技术评价要求及案例分析主要内容主要内容v一一.全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展概况v二二.对法规相关条款的解读对法规相关条款的解读v三三.对技术评价要求的认识对技术评价要求的认识v四四.理顺仿制药研发思路理顺仿制药研发思路 一一.全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展机遇全球仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响公共卫生政策的影响 医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫

2、生政策的重要的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑支撑大量专利药专利到期大量专利药专利到期 IMSIMS的数据，到的数据，到20152015年，将有年，将有16001600亿美元规模的药品专利过亿美元规模的药品专利过期期 2015 2015年全球药品消费量将达年全球药品消费量将达1.11.1万亿美元，其中仿制药至少万亿美元，其中仿制药至少占占60%-70%60%-70%的市场份额的市场份额跨国制药公司开始转向仿制药业务跨国制药公司开始转向仿制药业务高价值专利药专利集中到期高价值专利药专利集中到期全球畅销药专利集中到期全球畅销药专利集中到期v 到到20102010年，治疗溃疡

3、、降压调脂、抗菌、抗肿年，治疗溃疡、降压调脂、抗菌、抗肿瘤等全球瘤等全球3535种畅销药的专利将集中到期，市场种畅销药的专利将集中到期，市场预计销售额达预计销售额达820820亿美元。亿美元。v “重磅炸弹重磅炸弹”药物的研发速度远低于专利产品药物的研发速度远低于专利产品的过期速度。今后几年是药品专利到期的高峰，的过期速度。今后几年是药品专利到期的高峰，2011-20152011-2015年预计将有年预计将有770770亿美元销售的专利药亿美元销售的专利药到期到期全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场的发展趋势v 全球仿制药市场发展迅速全球仿制药市场发展迅速.在过去的十年中在过去的十年中,市场

4、增速是专利药的两倍以上市场增速是专利药的两倍以上.预计今年市场预计今年市场规模将超过规模将超过13001300亿美元。亿美元。v IMS IMS预测未来五年内，仿制药保持预测未来五年内，仿制药保持10-14%10-14%的的增速。仿制药在全球药品市场的比重从增速。仿制药在全球药品市场的比重从20002000年的年的7%7%，提高到目前的，提高到目前的15%15%，预计到，预计到20152015年将年将超过超过20%20%。全球全球20112011年仿制药销售额超过年仿制药销售额超过13001300亿美元。亿美元。仿制药增长（仿制药增长（1111）是全球药品增长（）是全球药品增长（4 4)的的2

5、 2倍多。倍多。仿制药销售额仿制药销售额 仿制药增长仿制药增长 市场总增长市场总增长全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场的发展趋势v 美国联邦立法美国联邦立法(Hatch(Hatch一一WaxmanWaxman法案法案)扶持仿制药扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从产业，仿制药占全美处方药市场比例从20072007年的年的6363上升到上升到20082008年年底的年年底的6767，是仿制药消费大，是仿制药消费大国之首国之首v 德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过已超过5050v 日本的仿制药市场从日本的仿制药市场从20072007年

6、的年的30623062亿日元增至亿日元增至20102010年的年的35973597亿日元亿日元(40(403 3亿美元亿美元)，增加，增加17175 5%中国仿制药行业发展的机遇中国仿制药行业发展的机遇二二.对法规相关条款的解读对法规相关条款的解读药品注册管理办法药品注册管理办法国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2828号令号令20072007年年6 6月月1818日局务会审议通过日局务会审议通过20072007年年1010月月1 1日起执行日起执行 建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审工作机

7、制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。关于关于20092009年药品监督管理工作的安排（吴浈）年药品监督管理工作的安排（吴浈）严格实施新严格实施新药品注册管理办

8、法药品注册管理办法 过渡期品种集中审评工作方案过渡期品种集中审评工作方案-国食药监办国食药监办20081282008128号号 20082008年年0303月月2828日日 发布发布 化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准定标准 -国食药监注国食药监注20082712008271号号 20082008年年0606月月0303日日 发布发布 新法规要义新法规要义 实优同同新新仿制药的研究目标就是要达到仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临和已上市产品的质量一致、临床可替代

9、。床可替代。公众需求决定研发方向公众需求决定研发方向 由开发药，到开发由开发药，到开发“好好”药，再到开发高质量的药，再到开发高质量的“好好”药药 公众需求 研发方向 高质量药 品“好好”-选选”好好”品种品种高质量高质量-科学研发，保证质量科学研发，保证质量1.1.新法规对新法规对仿制药仿制药提出的新要求提出的新要求1 1）规范对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料4 4）强调了对比研究）强调了对比研究5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证。1 1）规范

10、对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则首选已进口首选已进口原研发原研发厂产品厂产品;其次可考虑选用其次可考虑选用研研究基础较好、临床应用究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产较为广泛的非原发厂产品品。原发厂产品经过系统原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。安全有效性得到确认。进口时对人种差异进进口时对人种差异进行了研究。行了研究。2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查 强调抽样的动态性强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹与其实际生产条件的匹配性配性 强化生产现场检查，强化生产现场检查

11、，其结果作为审评审批的其结果作为审评审批的重要依据重要依据3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料v第七十三条仿制药申请第七十三条仿制药申请人应当是药品人应当是药品生产企业生产企业，其申请的药品应当与其申请的药品应当与药药品生产许可证品生产许可证载明的生载明的生产范围一致。产范围一致。v 申报前完成药学研申报前完成药学研 究工作（包括中试放大究工作（包括中试放大与工艺验证）与工艺验证）v保证大生产工艺与申报保证大生产工艺与申报工艺一致。工艺一致。v大生产样品的质量与临大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。致，临床研究才有

12、意义。v保证大生产工艺与申报保证大生产工艺与申报工艺一致。工艺一致。v大生产样品的质量与临大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。致，临床研究才有意义。4 4）强调了对比研究）强调了对比研究v附件附件2 2要求：要求：应根据品种的工艺、应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品按国家标准与已上市产品进行质量进行质量对比对比研究研究。无法。无法按照国家标准与已上市产按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药量研究，必要时

13、对国家药品标准项目进行增订和品标准项目进行增订和/或修订。或修订。v 判断两者质量是否一致判断两者质量是否一致的方法之一。的方法之一。v “对比研究对比研究”不等同不等同于于“对比检验对比检验”：项目：项目应全面应全面;方法不仅限于方法不仅限于原标准原标准;应经验证。应经验证。5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证v附件附件2 2要求：要求：v 资料项目资料项目8 8原料药生产工艺原料药生产工艺的研究资料：的研究资料：包括工艺流程和化学反包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制催化

14、剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对中间产物，尚应包括对工艺验工艺验证证的资料。的资料。v 工艺验证的目的：确保工艺验证的目的：确保大生产时能大生产时能始终如一始终如一地地按照申报工艺生产出按照申报工艺生产出质质量恒定量恒定的产品。的产品。批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。v资料项目资料项目8 8 制剂处方及

15、工制剂处方及工艺研究资料：艺研究资料：包括起始物料、处方包括起始物料、处方筛选、生产工艺及筛选、生产工艺及验证验证资资料。料。v工艺验证的目的：确保工艺验证的目的：确保大生产时能大生产时能始终如一始终如一地地按照申报工艺生产出按照申报工艺生产出质质量恒定量恒定的产品。的产品。批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。2 2、过渡期品种集中审评对仿制药、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求的技术要求v 按照药品注册的法律法规、以技术指导原则按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注和技术要求为

16、依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的重仿制产品的一致性一致性 及质量控制的及质量控制的全面性全面性。v 仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否信息是否科学、充分科学、充分。v 质量标准不能低于国内已批产的最高标准。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。总的目标：总的目标：v 引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的药品的一致性一致性（具有同样的活性成份（具有同样的活性成份,给药途径，给药途径，剂型，规格和相同的疗效剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的，与国际上仿制药的规则接轨规则接轨;v 引导

17、申请人按照国际通行的研究方法，研制引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优优质优价价”而不是而不是“低质低价低质低价”的仿制药品的仿制药品;v 提高技术要求，设置技术门槛提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象制药过多，过滥，低水平重复的现象。三三.对技术评价要求的认识对技术评价要求的认识简介简介:美美FDAFDA对于对于仿制药仿制药的的审批要求审批要求 FDA:FDA:仿制药定义仿制药定义 v仿制药的申请仿制药的申请:“Abbreviated New Drug Abbreviate

18、d New Drug Application(ANDA)Application(ANDA)”简化的新药申请简化的新药申请 与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是量、药效特征以及适应症方面应是等同等同的。的。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其对其安全及有效性的要求却更为的严格安全及有效性的要求却更为的严格。就如同。就如同FDAFDA在对在对仿制药的宣传材料中所说，仿制药的宣传材料中所说，“We make it tough to beco

19、me We make it tough to become a generic drug in America so its easy for you to a generic drug in America so its easy for you to feel confidentfeel confident”我们让申报仿制药变的困难来让您更能我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。对其使用充满信心。美国美国FDAFDA仿制药概况仿制药概况v美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330330亿美元，占全球亿美元，占全球非专利药物市场的非专利药物市场的42%4

20、2%。直到。直到20112011年，非专利药物在美年，非专利药物在美国均将以两位数增长。国均将以两位数增长。v有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。对证。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠政策上给与优惠。如，首仿药将享有六个月的独家销售。如，首仿药将享有六个月的独家销售权。权。v增加仿制药审评新措施，增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本。降低审评成本。v扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提扩展宣传教育计

21、划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。1.1.体现在参比制剂的选择上体现在参比制剂的选择上 参比制剂的选择原则为参比制剂的选择原则为 (1)(1)“参比制剂参比制剂”安全安全、有效性应合格有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产主导产品品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。溶出度等检查结果）及选择理由

22、。(2)(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。规定。FDA FDA 在在药品制剂参比目录药品制剂参比目录中都规定了中都规定了参比的参比的药品产品药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDAFDA建议所建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。当的参比制剂。2.2.体

23、现在对于体现在对于cGMPcGMP的要求上的要求上 新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查贮藏过程的控制和审查 。在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了程、包装和贮

24、存等方面的材料占到了1/3 1/3 之多。之多。仿制药品申请的数量仿制药品申请的数量v19961996年年 307 307v19971997年年 330 330v19981998年年 345 345v19991999年年 296 296v20002000年年 365 365v20012001年年 320 320v20022002年年 392 392v20032003年年 479 479v20042004年年 635 635v20052005年年 777 777v20062006年年 828 828v20072007年年 882 882最近六年中，申请增加数量超过最近六年中，申请增加数量超过15

25、8%158%平均每年平均每年800 800 例例 (来源来源:（美）食品药品监督管理局（美）食品药品监督管理局 药品评价和研究中心，药品评价和研究中心，2007,8,82007,8,8）39 对仿制药的注册，审评即对仿制药的注册，审评即快快又又严格严格。如如84-9384-93年年FDAFDA受理受理72897289件仿制药品，审评件仿制药品，审评后有约后有约50%50%的品种获的批准。的品种获的批准。01010505年年FDAFDA共批准仿制药品共批准仿制药品15411541个。个。目前目前FDAFDA每年批准约每年批准约250250件仿制药品申请，约件仿制药品申请，约40-60%40-60

26、%的申请因不符合要求而被退审。的申请因不符合要求而被退审。v新剂型新剂型:在在FDAFDA批准的批准的15411541个仿制药中个仿制药中,有有143143个属于控个属于控释剂释剂 、缓释剂、缓释剂、口服混悬片及透皮释药等较口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型先进的剂型,占总数的占总数的9.28%9.28%。v FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度药质量评估制度-问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR）包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题,其目的其目的:1)1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配

27、方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。增加工作透明度。v指导制药企

28、业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念用于的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。险分析。原料药原料药CMCCMC信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；料控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；依据、和分析方法的验证；v原料

29、药的标准品信息；原料药的标准品信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。基本信息基本信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-原料药的名称、分子结构、分子式、分原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？子量是什么？-原料药的下列原料药的下列理化性能理化性能是什么？包括外是什么？包括外观、观、pKapKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数分配系数 、粒度粒度 仿制药品应与原研药仿制药品应与原研药有一样的原料药成分有一样的原料药成分，例如同，例如同种化合物的同种盐或酯。种化合物的同种盐或酯。但允许有与原研药但允许有与原研药有不同的

30、晶型有不同的晶型。如果已知原料药。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。用于仿制药物制剂。另外另外,药物在药物在不同不同pHpH值下的溶解度值下的溶解度也非常重要，因也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质物产品安全疗效直接相关的性质。生产信息生产信息 vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-谁生产原料药？谁生产原料药？-在原料药的生产过程中，原料药的在原料药的生产过程中，原料药的生产工生产工艺和控制艺和

31、控制是什么？是什么？v 审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺v 仿制药申请商应提供仿制药申请商应提供:-原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制括温度，时间等）和工艺流程控制;-其中有关药物其中有关药物关键质量特性关键质量特性的工艺步骤必须详尽的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简描述，其它步骤可以略微从简;-每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供;-还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶还需指出在生产过程中是否有使用回收

32、试剂和溶剂剂;v 审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。达到适合的质量标准。v 制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。v 近

33、年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档药物管理档案案，或全部合成信息，或全部合成信息-例如例如:药物药物中间体的合成路线中间体的合成路线，所用有机溶剂、，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。质出现在原料药里。原料药和杂质的结构确认原料药和杂质的结构确认 vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-如何

34、分析鉴定原料药结构和性质？如何分析鉴定原料药结构和性质？-如何分析鉴定如何分析鉴定杂质结构和性质杂质结构和性质？v关于原料药的结构确证关于原料药的结构确证-可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。关注关注:多晶型证据多晶型证据 -X-X-射线射线,差热扫描和文献等差热扫描和文献等关于关于潜在杂质潜在杂质的结构确证的结构确证-总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质总结所有合成过程

35、中产生的潜在的或实际存在的杂质 IDID编号编号化学名称化学名称分子结构分子结构 来来 源源 杂质杂质A A -结构结构A A降解和工艺杂质降解和工艺杂质 杂质杂质B B -结构结构B B工艺杂质工艺杂质 杂质杂质C C -结构未知结构未知(HPLC(HPLC相对保留时间相对保留时间工艺杂质工艺杂质(在稳在稳定性试验定性试验/强降强降解试验中杂质水解试验中杂质水平不增加平不增加)原料药的质量控制原料药的质量控制 vQbRQbR包括以下几个问题：包括以下几个问题：-原料药的质量标准是什么？原料药的质量标准是什么？-质量标准包括了所有影响药物制剂质量质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药

36、物属性测试吗？和生产工艺的药物属性测试吗？-质量标准中的分析方法适合其预定用途质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过吗？若有需要，是否经过验证验证？可被？可被接受标准接受标准限度限度的接受理由是什么？的接受理由是什么？v原料药中有机杂质的标准限度一般基于：原料药中有机杂质的标准限度一般基于：-美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；-ICH Q3A(R)-ICH Q3A(R)；-DMF-DMF 中的原料药杂质标准限度；中的原料药杂质标准限度；-参比药的原料药杂质标准限度；参比药的原料药杂质标准限度；-杂质是否会造成遗传毒性。杂质是否会造成遗

37、传毒性。对对遗传毒性杂质遗传毒性杂质，应采取比应采取比ICHQ3A(R)ICHQ3A(R)更为严格的标准；更为严格的标准；对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QTQT；其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。标准限度；有关杂质的毒理学数据。v原料药中的残留溶剂审评原则原料药中的残留溶剂审评原则 -ICHQ3CICHQ3C杂质：残留溶剂指南杂质：残留溶剂指南 -美国药典美国药典USPUSP章节章节 -合成厂家的生产情况合成厂家的生产情况 如果原料药测试中所用

38、分析方法非美国药典方法，如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同复性，系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操作时的精确性，方法稳定性等的验证。分析师操作时的精确性，方法稳定性等的验证。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。参比标准信息参比标准信息 vQbRQbR包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么认证的？认证的？v如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。如果该原料

39、药有药典标准品，请提供药典标准品。v若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性质被充分分析并确证。构性质被充分分析并确证。原料药的包装原料药的包装 vQbRQbR包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包装和储存？包装和储存？v审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容性，或可用于避光避湿等容性，或可用于避光避湿等),),以及材料是否符合药典以及材料是否符合药典及

40、其它法规标准及其它法规标准。原料药的稳定性原料药的稳定性 vQbRQbR包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期的选择？效日期的选择？v原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。v原料药的稳定性实验包括原料药的稳定性实验包括:影响因素试验，加速试验，影响因素试验，加速试验，长

41、期试验三类。长期试验三类。v在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条制和降解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择提供了依据。件的选择提供了依据。v根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。原料药的贮存条件，重新测试

42、日期和失效日期等。v另外在另外在DMFDMF中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。制剂制剂CMCCMC信信息息v处方的组成处方的组成v制备工艺制备工艺v生产工艺的开发生产工艺的开发v原辅料的控制原辅料的控制v制剂的质量控制制剂的质量控制v对照品对照品v包装材料包装材料v稳定性稳定性 vQbRQbR问题之一问题之一:最终产品的成分和组成是什么最终产品的成分和组成是什么?每种辅料的作用是什么每种辅料的作用是什么?v 需提供制剂处方中定性和定量的组成需提供制剂处方中定性和定量的组成;v 列出所有成分列出所有成分,不管它们是否在产品中出现不管它们是否在产品中出现;

43、v 说明各个成分的作用说明各个成分的作用vQbRQbR问题之二问题之二:辅料是否超出辅料是否超出FDAFDA该给药途径非该给药途径非活性成分指南限度活性成分指南限度?v检查辅料是否超出检查辅料是否超出GG限度限度 -考虑药品的给药途径考虑药品的给药途径 -按推荐的每日最大给药剂量估算按推荐的每日最大给药剂量估算 证实辅料是否超出证实辅料是否超出GG限度限度vQbRQbR问题之三问题之三:该处方与参照药的差异是否存在该处方与参照药的差异是否存在潜在的治疗等效性问题潜在的治疗等效性问题?v 建议处方组成与参照药进行对比建议处方组成与参照药进行对比v 描述差异描述差异v 提供证据说明两者间的差异不会

44、影响药品的安提供证据说明两者间的差异不会影响药品的安全性和有效性全性和有效性vQbRQbR问题之四问题之四:制剂生产过程中的单元操作有哪制剂生产过程中的单元操作有哪些些?v详细的工艺流程包括详细的工艺流程包括:-单元操作单元操作 -设备设备 -物料进入点物料进入点 -关键步骤确定关键步骤确定 简要叙述过程控制的方法简要叙述过程控制的方法vQbRQbR问题之五问题之五:批处方是否能准确反映处方组成批处方是否能准确反映处方组成的合理性的合理性?如果不能如果不能,差异和理由是什么差异和理由是什么?v 以表格形式列出不同生产阶段产品的批处方组以表格形式列出不同生产阶段产品的批处方组成成v 每批次和每剂

45、量单位的量每批次和每剂量单位的量v 列出各成分执行的质量标准列出各成分执行的质量标准vQbRQbR问题之六问题之六:采用哪些中间过程控制措施确保采用哪些中间过程控制措施确保各步反应成功各步反应成功?v列出所有列出所有关键步骤关键步骤及其及其工艺参数控制范围工艺参数控制范围。提。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。艺参数控制范围的合理性。v列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料和限度，并提供必要的方法学验证资料 vQbRQbR问题之七问题之七:辅料的技

46、术规范是什么辅料的技术规范是什么?是否符合是否符合预期的功能预期的功能?v提供辅料的来源、相关证明文件以及执行标准提供辅料的来源、相关证明文件以及执行标准 -如辅料系采用官方的标准如辅料系采用官方的标准(如如:USP),:USP),则技术规范应则技术规范应基于药典专论基于药典专论 -对起关键作用或特定分级的辅料需附加技术规范对起关键作用或特定分级的辅料需附加技术规范加以控制加以控制 如供注射给药途径用的辅料，需提供精制工艺选择依据、详如供注射给药途径用的辅料，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精

47、制产品的注射用内控标准及其起草依据。精制产品的注射用内控标准及其起草依据。vQbRQbR问题之八问题之八:-制剂的质量标准是什么制剂的质量标准是什么?-质量标准包括了所有影响药物制剂质量和质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗？生产工艺的药物属性测试吗？-质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过验证？可被接受标准限度若有需要，是否经过验证？可被接受标准限度的接受理由是什么？的接受理由是什么？如具有放行标准和货价期标准如具有放行标准和货价期标准,应分别进行说明。应分别进行说明。vQbRQbR问题之九问题之九:生产步骤生产

48、步骤(单元操作单元操作)如何如何与药品质量相关与药品质量相关?关键因素影响示例表关键因素影响示例表 原料药原料药 药物层药物层 包包 衣衣 包包 装装 纯度纯度 高高 杂质杂质 高高 高高溶出度溶出度 高高 高高 高高稳定性稳定性 高高vQbRQbR问题之十问题之十:什么是药品稳定性研究支持建议什么是药品稳定性研究支持建议的货架期和贮存条件的货架期和贮存条件?v总结所进行的稳定性研究的样品情况总结所进行的稳定性研究的样品情况,包括包括:批批号、考察条件、包装材料等号、考察条件、包装材料等v说明考察指标说明考察指标(包括包括:采用的分析方法及其验证采用的分析方法及其验证资料资料)和考察结果，并提

49、出贮存条件和有效期。和考察结果，并提出贮存条件和有效期。新版新版药品注册管理办法药品注册管理办法 基本特点基本特点-被仿制药品经过系统评价，具有较全面的被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全、有效性信息；安全、有效性信息；通过通过“药学等效药学等效”、“生物学等效生物学等效”的措的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现现“替代替代”;通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的耐用性和重现性，使产品质量保持一致性耐用性和重现性，使产品质量保持一致性;v强调强调:药学等效性药学等效性 仿制过程其实是保证所研究产品与上市产

50、仿制过程其实是保证所研究产品与上市产品质量等同的过程品质量等同的过程-.原料药原料药v 理化性质的一致性：粒度理化性质的一致性：粒度、晶型晶型、结晶水等结晶水等v 杂质种类和限度一致性杂质种类和限度一致性 .制剂制剂v 处方工艺、杂质种类和限度的一致性处方工艺、杂质种类和限度的一致性v 注意非常规制剂的质量等同性注意非常规制剂的质量等同性提升药品技术审评要求提升药品技术审评要求以法规为依据，以科学为标准，科学审评，以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险严格控制风险vv 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐加快构建药物研究技术指导原则体系步伐 按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循