基因检测技术在临床中的应用简介课件.ppt
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1、基因检测技术在临床中的应用简介基因检测技术在临床中的应用简介 基因检测技术应用于临床诊断基因检测技术应用于临床诊断 遗传病的诊断遗传病的诊断无创产前诊断无创产前诊断临床个体化用药临床个体化用药 HLA检测检测目前已发现的人类遗传性疾病达数千种之多,分为单基因缺陷造成的遗传病(包括显性遗传、隐性遗传、X-染色体连锁遗传病等)、多基因缺陷导致的复杂因素遗传病以及染色体数目异常的遗传病新一代测序技术的特点和优势一次检测即可获得所有遗传病相关基因的突变信息,全面解析携带特征清晰的结果报告,包括详细的基因检测结果和遗传病基因的携带情况说明一、遗传病诊断一、遗传病诊断CECE技术在技术在遗传病遗传病检测中
2、的应用检测中的应用遗传病遗传病Genetic Variation Fixed Mutation DetectionCystic Fibrosis(囊性纤维化)囊性纤维化)Fragile X(Tri-nucleotide repeat expansion)脆性脆性X综合征(综合征(三核苷酸重复片段三核苷酸重复片段扩扩增突增突变变)Spinocerebellar Ataxia(脊髓小脑萎缩症)Galactosemia(半乳糖血症)Genetic Variation Variable Mutation DetectionCNV(基因拷贝数检测)HLA-Typing HLA配型(器官移植配型)HFE(
3、Hemochromatosis)血色素沉着症血色素沉着症Charcot-Marie Tooth 1A腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症1A型型Beta-Thalessemia地中海貧血地中海貧血Connexin 26(Hearing loss)常染色体隐性非综合征性耳聋常染色体隐性非综合征性耳聋Duchenne Muscular Dystrophy假肥大型肌营养不良假肥大型肌营养不良Huntingtons Disease亨廷顿病性痴呆Mitochondrial Disorders Gene Panel 线粒体紊乱ARX-related disorders RMRP Beta-Globin disorde
4、rs-地中海地中海贫贫血血“OTHER”A bucket of other low volume genetic tests that have variable mutations(Marfan Syndrome,Noonan Syndrome,Leopard Syndrome,Hypertrophic cardiomyopathy,Usher syndrome,HHT,etc.)疾病类疾病类型型疾病名称疾病名称相关基因相关基因耳聋相耳聋相关关遗传性耳聋遗传性耳聋COL11A2,GJB2,GJB3,GJB6,KCNQ4,SLC26A4心血管心血管相关相关扩张型心肌病扩张型心肌病ABCC9,A
5、CTN2,BAG3,DES,LAMP2,LDB3,PLN家族性肥厚型家族性肥厚型心肌病心肌病ACTC1,CALR3,CAV3,MYH6/7,MYL2/3QT间期延长间期延长综合征综合征AKAP9,KCNE1/2,KCNH2,KCNQ1,SCN4B,SNTA1肌肉相肌肉相关关先天性肌无力先天性肌无力综合征综合征CHAT,CHRNA1,CHRNB1,CHRND/E,DOK7,RAPSN肌营养不良症肌营养不良症CAPN3,DMD,EMD,FRG1,LMNA其他其他遗传病遗传病帕金森病帕金森病FBXO7,LRRK2,PINK1,SNCA,TAF1苯丙酮尿症苯丙酮尿症PAH地中海贫血症地中海贫血症HBA
6、2,HBB血友病血友病F8,F9依据ACMG(美国医学遗传学与基因组学学院)指南,数百种严重的早发性隐性遗传病和智能障碍疾病相关的基因可以通过新一代测序技术获得快速,全面的诊断疾病类疾病类型型疾病名称疾病名称相关基因相关基因免疫相免疫相关关丙种球蛋白血症丙种球蛋白血症BTK重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷ADA,IL2RG,RAG1/2脑神经脑神经相关相关早发性家族性早发性家族性阿尔茨海默病阿尔茨海默病APP,PSEN1,PSEN2家族性自主神经家族性自主神经功能障碍功能障碍IKBKAP脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 ATXN1,ATXN2,ATXN7代谢相代谢相关关槭糖尿病槭糖尿病BCKD
7、HA,BCKDHB,DBT,DLD半乳糖血症半乳糖血症GALT发育相发育相关关短趾短趾GDF5,ROR2软骨发育不良软骨发育不良FGFR3躯干发育异常躯干发育异常SOX9Mitochondrial genes of deafness:A1555GDeep sequence for heteroplasmy detection(1000 x coverage on Ion 314)Ability to do 16 samples per run with barcodingAccurate variant calling,especially in hypervariable regions o
8、f mitochondriaHuman Mitochondrial SequencingMutation detected on position 15450Prof/.Stefan Schuster Penn.State UniversityRapid resequencing of mitochondrial genomes for disease research,biodiversity assessment线粒体线粒体DNA突变筛查突变筛查7线粒体疾病线粒体疾病-13个编码多肽的基因个编码多肽的基因 7编码产物编码产物基因分析基因分析基因变异对应的常见线粒体病种类基因变异对应的常见线
9、粒体病种类NADH dehydrogenase(complex I)MT-ND1Leber遗传性视神经病MT-ND2心肌线粒体病,Leber遗传性视神经病MT-ND3进肌阵挛,癫痫,视神经萎缩MT-ND4Leber遗传性视神经病,线粒体肌病,Leber遗传性视神经病,张力障碍MT-ND4LLeber遗传性视神经病MT-ND5Leigh综合征,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症MT-ND6Leber遗传性视神经病,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症,糖尿病,肌张力障碍coenzyme Q-cytochrome c reductase/Cytochrome b(complex III)
10、MT-Cytb慢性游走性红斑,Leber遗传性视神经病,线粒体肌病,心肌线粒体病,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症,帕金森病cytochrome c oxidase(complex IV)MT-COX1肌红蛋白尿运动神经元疾病,铁粒幼细胞贫血MT-COX2线粒体肌病,线粒体多系统疾病,线粒体脑肌病MT-COX3Leigh综合征,慢性游走性红斑,骨骼肌溶解症ATP synthaseMT-ATP6共济失调并发色素性视网膜炎,母系遗传Leigh综合征,家族性双侧纹状体坏死MT-ATP8共济失调并发色素性视网膜炎,母系遗传Leigh综合征,家族性双侧纹状体坏死 8线粒体疾病线粒体疾病-22个编
11、码个编码tRNA的基因的基因 AlanineMT-TA进行性眼外肌麻痹ArginineMT-TRAsparagineMT-TN线粒体肌病,进行性眼外肌麻痹Aspartic acidMT-TD心肌线粒体病,肌阵挛CysteineMT-TC慢性游走性红斑Glutamic acidMT-TE心肌线粒体病,慢性游走性红斑GlutamineMT-TQ线粒体肌病,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症 GlycineMT-TG心肌线粒体,婴儿猝死综合征,慢性游走性红斑HistidineMT-THIsoleucineMT-TI线粒体肌病,心肌线粒体病,进行性眼外肌麻痹LeucineMT-TL1慢性进行性眼
12、外肌麻痹,Leer遗传性视神经病,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症,线粒体肌病,心肌线粒体病,糖尿病 和线粒体耳聋MT-TL2心肌线粒体病,慢性游走性红斑,慢性进行性眼外肌麻痹,线粒体肌病,铁粒幼红细胞性贫血LysineMT-TK心肌线粒体病,慢性进行性眼外肌麻痹,肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症,线粒体耳聋MethionineMT-TM线粒体肌病,淋巴瘤PhenylalanineMT-TF线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作,骨骼肌溶解症ProlineMT-TP线粒体肌病,进行性眼外肌麻痹SerineMT-TS1掌跖角化症,线粒体耳聋,肌阵挛性癫
13、痫发作伴破碎红纤维-线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症MT-TS2糖尿病 和线粒体耳聋ThreonineMT-TT心肌线粒体病,慢性游走性红斑TryptophanMT-TWLeigh综合征,共济失调舞蹈病,线粒体肌病TyrosineMT-TY慢性进行性眼外肌麻痹ValineMT-TVLeigh综合征,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症,线粒体多系统疾病12S ribosomal RNAMT-RNR1 帕金森病,氨基糖甙类抗生素致聋16S ribosomal RNA MT-RNR2心肌线粒体病二、产前诊断应用之一二、产前诊断应用之一-无创产前诊断技术无创产前诊断技术传统技术的局限无创
14、产前诊断技术10无创产前诊断无创产前诊断 检测母亲血浆游离胎儿检测母亲血浆游离胎儿DNA 无创产前诊断实验流程无创产前诊断实验流程1 1无创产前诊断实验流程无创产前诊断实验流程2 213二、产前诊断应用之二二、产前诊断应用之二-胚胎移植前单基因遗传病检胚胎移植前单基因遗传病检测(测(PGD)胚胎植入前遗传学诊断(PGD):又称为孕前诊断,是胚胎植入子宫之前进行的遗传学诊断,仅将遗传学正常的胚胎植入子宫,是积极性优生的一种方式。与妊娠到中期抽取羊水进行产前诊断技术相比,孕前诊断因为植入正常的胚胎,避免了产前诊断发现胎儿异常后需要进行选择性流产的缺点。14Trisomy 13Trisomy 18试
15、管婴儿胚胎植入前单细胞检测染色体多倍性试管婴儿胚胎植入前单细胞检测染色体多倍性单细胞扩增基因组DNA,利用高通量测序平台检测染色体多倍性只需要约只需要约0.5M reads即可分析染色体多倍性即可分析染色体多倍性1-2天可出检测报告天可出检测报告二、产前诊断应用之三二、产前诊断应用之三-胚胎移植前染色体多倍性检测(胚胎移植前染色体多倍性检测(PGS)2012年8月24日,全球首例接受全基因组测序技术筛查的试管宝宝在湖南健康出生,体重2.4公斤。科学家对体外发育至第5天的7个囊胚取样。待检细胞内的遗传物质提取后被运送至华大基因进行检测,其中3个胚胎鉴定为染色体核型正常。医生选择2个正常的胚胎进行
16、植入,病人顺利单胎妊娠。华大基因使用了新一代测序技术,来实现PGD&PGS三、临床个体化用药三、临床个体化用药肿瘤应用:肿瘤的早期诊断:肿瘤的个体化治疗各个公司推出的cancer panel的目的范例范例1 1Li-Fraumeni综合症 Li-Fraumeni综合症(LFS)是常染色体显性癌症易染综合症,与青少年时一系列肿瘤的发生相关。LFS患者易发生多发原发肿瘤包括骨肉瘤,软组织肉瘤,乳腺肿瘤,脑肿瘤,肾上腺皮质肿瘤,急性白血病,胰腺肿瘤,胃肿瘤,黑色素瘤,Wilms瘤及其他肿瘤。P53突变携带者发生癌症的估计风险为85-90%。LFS为常染色体显性遗传癌症易感综合症,患者的每一个孩子都有
17、50%机会感染LFS,遗传疾病相关致病基因突变。家族性腺瘤性息肉病(FAP)FAP临床表现多样。除典型FAP外,目前已经发现3种FAP类综合症:轻表型家族性腺瘤性息肉病(AFAP),Gardner 综合症和Turcot综合症。AFAP表现为少于100个(平均30)腺瘤样息肉,主要见于近端结肠,但发展为大肠癌的几率很高。AFAP患者诊断为结肠癌的平局年龄为50-55岁。Gardner 综合症是FAP的一种变异形式,除有结肠腺瘤样息肉外,还具有肠外的表现如下颌骨和长骨骨瘤,软组织肿瘤(上皮样囊肿、纤维瘤及硬纤维瘤等)。Turcot综合症系指结肠多发息肉联合中枢神经系统肿瘤。诊断为FAP的75%患者
18、来自于遗传,25%患者为新的突变所致。尽管家族内或家族间有着本病表型的一些变异,几乎所有携带突变APC的患者都会发展为FAP。美国临床肿瘤协会(ASCO)等推荐基因检测作为对于FAP家族高危成员标准处理的手段之一。范例范例2 2遗传性非息肉病性结直肠癌(Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer,HNPCC)遗传性非息肉病性结直肠癌(Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer,HNPCC),又称为Lynch综合症,指家族中发生结直肠癌或其他相关肿瘤如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠肿瘤、肝胆系上皮肿瘤、皮肤及脑部
19、肿瘤等风险增大。HNPCC占所有结直肠癌中的3-5%。HNPCC患者在有生之年患结直肠癌的风险大约为80%。三分之二的患者肿瘤位于近端结肠。HNPCC结直肠癌患者典型发病年龄(44岁)要小于普通人群。因此这些患者不太可能在结肠癌的常规筛查中被发现。von Hippel-Lindau(VHL)综合症 VHL综合症是常染色体显性遗传性肿瘤。它以脑,脊髓和视网膜的血管母细胞瘤、肾囊肿和透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤及附睾或阔韧带的乳头状囊腺瘤等为特征。家系内和家系间患者的临床表现及疾病严重程度可能大不相同。80%确诊为VHL的患者遗传自家族成员,20%为新突变所导致。基因检测是对于有风险的VH
20、L家族成员使用标准手段之一。除了可明确临床诊断的患者外,基因检测有助于在VHL极高风险患者显示出典型的临床表现之前进行早期确诊和干预。如果无症状的患者突变被证实,建议高度重视并进行常规和连续的门诊随访。范例范例3 3 遗传性弥漫性胃癌 可分为遗传性弥漫型胃癌和家族性肠型胃癌。为常染色体显性遗传。其特点包括:基因外显率高(70%80%),发病年龄早(平均38岁),病理类型一致,均为弥漫性胃癌(皮革胃)。该病没有早期诊断方法,胃镜检查及盲目胃活检不能早期发现病变。对于有明确突变的家庭成员而言,年轻时死于胃癌的风险很大,预防性全胃切除术是一种合理的选择。家族性胰腺癌综合症(familial panc
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