早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择课件.ppt

1、早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择1内内 容容 化疗在乳腺癌治疗中的地位 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 化疗加减法的双向抉择 个体化化疗方案选择2CMF优于不化疗,CMF最佳疗程为6周期入组期试验设计入组人群干预1973.61975.9随机对照LN+,绝经前和后手术(n=179)vs.CMF12(n=207)1975.91978.5随机对照LN+,绝经前CMF12(n=160)vs.CMF6(n=164)1978.51980.10观察性LN+,绝经前CMF12(n=220)1980.121985.10随机对照LN-,ER-，绝经前后手术(n=45)vs.CMF12(n=45)C:100

2、mg/m2 po d1-14M:40mg/m2 iv d1/8F:600mg/m2 iv d1/8HR=0.71,P=0.005HR=0.79,P=0.04H R=0.6 5,P=0.009HR=0.65,P=0.01n1973米兰癌症中心CMF研究结果n中位随访 28.5 年n奠定了化疗在乳腺癌辅助治疗中的地位70s米兰研究CMF方案开启乳腺癌化疗时代3复发率乳腺癌相关死亡率Lancet 2012;379:43244.CMF 不化疗4国际指南推荐：辅助化疗适用多数分型乳腺癌辅助化疗适用于：辅助化疗适用于：高危高危Luminal A型乳腺癌型乳腺癌肿瘤较大肿瘤较大淋巴脉管侵犯淋巴脉管侵犯3个以

3、上淋巴结侵犯个以上淋巴结侵犯高复发风险高复发风险Luminal B型乳腺癌型乳腺癌基因检测基因检测（Oncotype DX;MammaPrint;PAM-50 ROR;EndoPredict）HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌Coates AS et al.Annals of Oncology 2015;26:1533.NCCN Practice Guideline for Breast Cancer 2019 V1.5国际指南推荐：化疗用于乳腺癌的新辅助治疗Coates AS et al.Annals of Oncology 2015;26:1533.NCCN Practi

4、ce Guideline for Breast Cancer 2019 V1.6国内外指南推荐：化疗用于各亚型晚期乳腺癌治疗NCCN Practice Guideline for Breast Cancer 2017 V2CSCO乳腺癌指南 2018 V1.Cardoso F et al.Annals of Oncology 2014;25:1871-1888.癌症进展 2015;13:223-245.7新辅助化疗能满足外科临床实践的需要8乳腺癌新辅助化疗后一期假体重建术9内内 容容 化疗在乳腺癌治疗中的地位 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 化疗加减法的双向抉择 个体化化疗方案选择10可

5、考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）可考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）1.腋窝淋巴结阳性。2.三阴性乳腺癌。3.HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）。4.肿瘤大小2cm。5.组织学分级为3级。注：1.辅助化疗的相对禁忌证 妊娠期患者，应慎重选择化疗；年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。2.以上指标并非辅助化疗的绝对适应证，辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等而决定。辅助化疗适应症11乳腺癌辅助化疗方案的推荐12乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验AC-P(每周)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECT

6、ACACCMFCAF/FACCALGB 9344ECOG 1199SWOG 221NSABP B-15BCIRG 001GEICAM 9805PACS 01MA.5CALGB 9741NSABP B38INT 0102TCUSO 973513紫杉醇密集方案优于TAC方案NSABP-38 ddACP优于TAC 14序贯和同步方案等效剂量密度和给药顺序之间无相互影响J Clin Oncol.2003 Apr 15;21(8):1431-9.CALGB 9741研究证实剂量密集方案较常规方案更能改善乳腺癌患者的预后。后7年随访也验证了这一结果。因此，无论是同步还是序贯治疗，含紫杉醇剂量密集方案都显著

7、优于常规3周方案。这也为今后应用含紫杉醇辅助方案提供了另一种更有效的选择。DFSOSDFSOSINT C9741该结果动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌患者，术后辅助化疗应采用每3周为1个周期”的传统观点。INT C9741/CALGB 9741 剂量密集方案明显改善转归15表阿霉素存在量效关系表阿霉素存在量效关系J Clin Oncol.2003 Mar 15;21(6):976-83 1994年5月-1999年4月 随机、对照临床试验Randomize可手术乳腺癌切缘阴性腋窝淋巴结+行保乳手术或根治术N=3170主要终点：DFS 次要终点：OS,安全性INT 0148CALGB 9344A 75

8、mg/m2x 4(q3w),n=1053A 60mg/m2x 4(q3w),n=1060A 90mg/m2x 4(q3w),n=1057可行放疗及TAM治疗5年C T x 4(3w),n=1580NO T,n=1590600 mg/m2中位随访时间69个月：阿霉素剂量与疗效无关；CA序贯T可显著改善患者DFS和OS，复发率降低17%，死亡率降低18%。研究证实了在CA方案后序贯紫杉醇（175mg/m2）的有效性和安全性，奠定了紫杉醇作为早期乳腺癌辅助化 疗用药的基础，为临床上首选紫杉类药物治疗早期乳腺癌提供了理论依据。Randomize目的：观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案

9、后序贯紫杉醇是否延长复发和生存时间CALGB 9344 AC4 P(q3w)优于AC 16DFSN Engl J Med.2008 Apr 17;358(16):1663-71.OS 1999年10月-2002年1月 随机、对照临床试验Randomize腋窝淋巴结阳性或高危腋窝淋巴结阴性早期患者主要终点：DFS 次要终点：OSP 80mg/m2x 12(q1w),n=1231P 175mg/m2 x 4(q3w),n=1253T 35mg/m2x 12(q1w),n=1230T 100mg/m2 x 4(q3w),n=1236IIIIIIIV化疗后可行放疗及TAM或AI治疗AC x 4(3w)

10、DFS：从随机化开始到复发、非复发导致死亡及对侧乳腺癌时间中位随访63.8个月与标准紫杉醇3周4个周期方案相比，紫杉醇周疗（每周12周期）方案和多西他赛3周4个周期方案可显著改善患者DFS，且紫杉醇周疗还可显著改善患者总生存（OS，P=0.01）；乳腺癌患者从紫杉类药物中的获益与激素受体状态无关。紫杉醇周疗多见神经病变，多西他赛3周方案中性粒细胞减少或中性粒减少伴发热和感染多见。ECOG 1199n=4950ECOG 1199 AC4dP/T(3w)优于AC4P(3w)17由于严重的非血液学毒性多西他赛不建议用于密集治疗182013 ASCOSWOG 221 ddACddP/wP优于wAC 1

11、9J Clin Oncol.2006 Dec 1;24(34):5381-7 1997年6月-1999年12月 随机、对照III期临床试验RandomizeI-III期可手术患者（含腋窝淋巴结阴性）原发肿瘤完全切除N=1016TC4(q3w)n=506AC4(q3w)n=510主要终点：DFS次要终点：OS,安全性化疗后接受放疗或内分泌治疗 中位随访66个月DFSOSTC辅助化疗方案进入2008版NCCN指南依据US Oncology9735 TC4 优于AC4 20乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验告诉我们AC-P(每周)ddAC-PFEC-TAC-T(q3w)FECTACACCMFCAF

12、/FACCALGB 9344ECOG 1199SWOG 221NSABP B-15BCIRG 001GEICAM 9805PACS 01MA.5CALGB 9741NSABP B38INT 0102TCUSO 97351 序贯优于联合，密集不弱常规；2 蒽环联合紫衫优于蒽环；3 紫衫单周多西三周占优，多西不能密集；4 密集AC序贯密集紫衫优于密集AC，AC双周占优；5 非蒽环方案TC首选；21内内 容容 化疗在乳腺癌治疗中的地位 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 化疗加减法的双向抉择 个体化化疗方案选择22哪些病人可以豁免化疗？23HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）1 Spa

13、rano JA,Paik S,J Clin Oncol 2008;26(5):721-8.2 Sparano JA et al.,N Engl J Med.2015;373(21):2005-14.3 J.A.Sparano et al.published on June 3,2018,at NEJM.org.24HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）1 Sparano JA,Paik S,J Clin Oncol 2008;26(5):721-8.2 Sparano JA et al.,N Engl J Med.2015;373(21):2005-14.3 J.A.Sparano

14、et al.published on June 3,2018,at NEJM.org.25CREATE-X:新辅助化疗后肿瘤残余是否需要强化治疗？5年DFS69.8%vs 56.1%5年OS78.8%vs 70.3%5年DFS74.1%vs 67.6%5年OS89.2%vs 83.6%TNBC亚组获益更为明显5年DFS提高13.7%；OS提高8.5%(C.D)未pCR患者术后卡培他滨强化化疗显著改善预后：5年DFS显著提高（6.5%）；OS显著提高（5.6%）(A.B)辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）26辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）1.Untch et al.J Cli

15、n Oncol 2011;29:3351.2.Cortazar et al.Lancet 2014;384:164.3.de Azambuja et al.Lancet Oncol 2014;15:1137.4.Gianni et al.Lancet Oncol 2014;15:640.5.Schneeweiss et al.Eur J Cancer 2018;89:27.6.Verma et al.N Engl J Med 2012;367:1783.7.Krop et al.Lancet Oncol 2014;15:689.8.Dieras et al.Lancet Oncol 2017;

16、18:743.9.Krop et al.Lancet Oncol 2017;18:743.新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性乳腺癌，辅助治疗使用T-DM1较曲妥珠单抗显著改善了患者的iDFSHR0.50,95%CI 0.39-0.64,P0.00013y iDFS 从77.0%提高至88.3%(绝对差异11.3%）27内内 容容 化疗在乳腺癌治疗中的地位 从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁 化疗加减法的双向抉择 个体化化疗方案选择28 一、HER-2阴性低危乳腺癌的辅助化疗方案CSCO乳腺癌指南 2018 V1分层级推荐级推荐级推荐高复发风险的患者：1.腋淋巴结4个阳性2.或淋巴结13个阳

17、性并伴有其它复发风险3.三阴性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC6（2B）复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一：1.淋巴结13个（luminal A型）2.Ki-67高表达（30）3.T24.年龄小于35岁AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）29NSABP B15研究：AC等效于CMF方案，且应用更加简单、疗程更短ACN=689CMFN=666AC-CMFN=679HER2 阴性487464484HER2 阳性2022021951000204060800246810DFS,HER2 阴性AC N=487 RR=1.02 P=.

18、84 CMF N=464时间(年)DFS（%）2040608010000246810DFS,HER2 阳性CMF N=202时间(年)AC N=202 RR=0.84 P=.15 DFS（%）0204060801000246810生存期,HER2 阴性AC N=487 RR=1.07 P=.51 CMF N=464时间(年)生存率（%）时间(年)0204060801000246810生存期,HER2 阳性AC N=202 RR=0.82 P=.14 CMF N=202,生存率（%）Paik S,et al.JNCI 2000,92(24):1991.CSCO乳腺癌指南 2018 V130US

19、Oncology 9735：AC4 vs TC4Jones S,et al.J Clin Oncol.2006;24:5381-5387.Jones S,et al.J Clin Oncol 2009;27:1177-1183.N=1016分层因素lER+：71%lN-：48%lI-IIII期患者l中位随访5.5年主要终点：DFS&OS4 x AC60/600mg/m24 x TC75/600mg/m2Rq3w31%OS26%DFS1.00.90.80.70.6968472604836241201.00.90.80.70.696847260483624120时间(月)时间(月)DFSOSTC(

20、n=506)AC(n=510)HR=0.74;95%CI:0.56-0.98;P=0.033TC(n=506)AC(n=510)HR=0.69;95%CI:0.50-0.97;P=0.032绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬治疗CSCO乳腺癌指南 2018 V131 二、HER-2阴性高危乳腺癌的辅助化疗方案CSCO乳腺癌指南 2018 V1分层级推荐级推荐级推荐高复发风险的患者：1.腋淋巴结4个阳性2.或淋巴结13个阳性并伴有其它复发风险3.三阴性乳腺癌AC-T（1A）密集AC-T（1A）TAC（1B）FEC-T（1B）FAC6（2B）复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一：1.淋巴结13

21、个（luminal A型）2.Ki-67高表达（30）3.T24.年龄小于35岁AC（1A）TC（1A）AC-T（2A）CMF（2B）32BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：AC-T 与TAC在DFS和OS方面等效Eiermann W,et al.J Clin Oncol 2011;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南 2018 V133BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：AC-T组血液学毒性显著低于TAC组Eiermann W,et al.J Clin Oncol 2011;29(29):3877-3884.CSCO乳腺癌指南 2018 V134EBCTCG meta分析：密集化

22、疗优于常规化疗2w剂量密集和传统3w化疗相比提高降低了患者的复发及因乳腺癌死亡的风险CSCO乳腺癌指南 2018 V135三、HER2 阳性乳腺癌可以选择的化疗方案CSCO乳腺癌指南 2018 V1 分 层I 级推荐II 级推荐III 级推荐有高危因素：1.N1及以上2.或T2及以上且合并其他危险因素AC-TH（1A）TCbH（1B）双靶向治疗（1B）如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗化疗后再用 H（2B）具备以下条件的：1.肿瘤2cm2.淋巴结阴性TCH（2A）wTH（2B）化疗后再用 H（2B）激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者H内分泌治疗（2B）36曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER-2阳性早期乳

23、腺癌患者治疗基础1.Goldhirsch A,et al.Lancet 2013;382:102128.2.Perez EA,et al.SABCS 2012.;3.Slamon D,et al.2011研究HER2阳性患者数中位随访时间10年DFS复发风险降低(%)10年OS死亡风险降低(%)HERA1510211年 69.3%24%81%26%NCCTG N9831/NSABP B3122101/35058.4年 73.7%40%84%37%BCIRG0063322210.3年 74.6%28%85.9%37%73%23%83.3%24%CSCO乳腺癌指南 2018 V137TC+H治疗H

24、ER-2阳性早期乳腺癌：研究设计研究背景研究背景 既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的研究目的 评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析Jones SE,et al.Lancet Oncol 2013 HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1

25、N=4934 x q21d多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，iv曲妥珠单抗 4 mg/kg(负荷剂量)d1，2 mg/kg d1，8和15，iv 曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年CSCO乳腺癌指南 2018 V13801224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治疗人群(ITT)的DFS和OSTC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：2年DFS 97.8，2年OS 99.2多变量分析表明，淋巴结阳性(HR 2.66，95%CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR 0.41,雌激

26、素受体-阳性 vs.阴性，95%CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析时间(月)时间(月)Jones SE,et al.Lancet Oncol 20132年DFS：97.8%2年OS：99.2%CSCO乳腺癌指南 2018 V139四、三阴性乳腺癌（TNBC）：化疗方案40ECOG1199 研究10年随访P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案.511.5OSP1/P3DFSP1/P30.76(0.59-0.96)0.79(0.65-0.95

27、)HR(95%CI)中位随访5.3年.511.5OSP1/P3DFSD3/P30.87(0.75-1.02)0.84(0.73-0.96)HR(95%CI)中位随访12.1年OSD3/P30.88(0.70-1.12)DFSD3/P30.81(0.67-0.98)OSD3/P3DFSP1/P30.86(0.73-1.00)0.79(0.68-0.90)紫杉醇每周方案和多西他赛3周较紫杉醇3周方案显著改善DFS，并具有改善OS的趋势，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。Abstract S3-03,SABCS.2014.CSCO乳腺癌指南 2018 V141ECOG1199：对于TNBC

28、患者紫杉醇每周方案在OS方面具有优势总生存率总生存期(年)无病生存率无病生存期(年)P=0.032P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案P=0.094Abstract S3-03,SABCS.2014.CSCO乳腺癌指南 2018 V142乳腺癌辅助化疗注意事项（1-6/9）1早期乳腺癌辅助化疗的目的是争取治愈，所以要强调标准、规范的化疗，包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。2抗癌药物的选择、剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂，考虑到毒性反应、个体差异合并症的存在，可根据患者反应和既往治疗的情况调整用药剂量或方案以及应用支持治疗。辅

29、助化疗的管理详见本指南化疗管理相关内容。3化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。4若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。5辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。6建议根据患者危险度、耐受程度、患者意愿并结合临床研究的背景选择化疗方案，并制定预防呕吐、骨髓抑制的管理方案。CSCO乳腺癌指南 2018 V143乳腺癌辅助化疗注意事项（7-9/9）7对于三阴性乳腺癌，除部分肿瘤负荷较小的患者外（如T1，N0），一般推荐AC-T的化疗方案。根据CALGB 9741研究及EBCTCG me

30、ta分析结果，专家认为剂量密集型AC-T可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。8对于Luminal型患者，其化疗方案的制定取决于疾病对化疗反应性与疾病复发风险。大部分专家认为Luminal A型乳腺癌“对化疗反应较差”，若存在需要化疗的指标（如淋巴结13阳性），则可推荐AC或TC方案；但对于淋巴结4个的高危患者，可推荐AC序贯紫杉类的方案。9Ki-67表达水平是选择化疗的重要因素之一。对于其他危险因素较低的患者（HR阳性，T1，N0），若Ki-6730，推荐进行辅助化疗；若Ki-6715，由于获益不明确，目前并不推荐辅助化疗；若Ki-67为1530，需要综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险，充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗。CSCO乳腺癌指南 2018 V144总总 结结45谢 谢46