遗传和肿瘤发生课件.ppt

1、资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肿瘤细胞的特征：肿瘤细胞的特征：n无限生长(Immortalization)；n转化(Transformation)；n转移(Metastasis)。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达表达时间、表达部位、表达数量数量及及表达产物结构表达产物结构等方面发生了异常，就可以导等方面发生了异常

2、，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。致细胞无限增殖并出现恶性转化。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Peyton Rous（1879-1970）资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1.Virus-oncogene n早在上世纪初（早在上世纪初（19111911年）年）Peyton Rous Peyton Rous 便报道便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒感染颗粒是引是引起起 RousRous鸡肉瘤的原因，这种鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒感染性颗粒后来被后来被证实是证实是逆转

3、录病毒逆转录病毒(Retrovirus(Retrovirus，RNARNA病毒）。病毒）。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n1971年美国的分子遗传学家年美国的分子遗传学家HM特明发现特明发现了致癌的了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶反转录酶，于是提，于是提出了出了原病毒假说原病毒假说，认为认为RNA病毒通过反向转录病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重发生交换或重组，能形成癌基因组

4、，能形成癌基因。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。70 70年代后期对年代后期对RNARNA致癌病毒的致癌机理进行了致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的成相应的前病毒前病毒，并整合到宿主细胞，并整合到宿主细胞DNADNA上。导致上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物转化蛋白转化蛋白.ProvirusProvirus：一种细胞内病毒：一种细胞内病毒DNADNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂

5、直传播合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶Tyrosine Kinase资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n 病毒癌基因（病毒癌基因（virus oncogenevirus oncogene，v-oncv-onc）就就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Bishop Bishop 分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，分离鸟类肉瘤病毒的癌基因后，用分子杂交

6、的方法证明了用分子杂交的方法证明了宿主细胞中存在与病宿主细胞中存在与病毒癌基因相同的序列毒癌基因相同的序列，我们称为，我们称为细胞癌基因细胞癌基因（cellular oncogene,c-onc)cellular oncogene,c-onc)资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n细胞癌基因的特点：细胞癌基因的特点：q广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；q基因序列高度保守；基因序列高度保守；q作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；q被激活后，使得正常细胞发生癌变。被激活后，使得正常细胞发生癌变。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。正常情况下，这些正常情况下，这些c-onc

7、c-onc细胞的细胞的增殖、分增殖、分化和胚胎发育化和胚胎发育中具有重要的功能，只有在发生中具有重要的功能，只有在发生突变或者畸变时才和肿瘤的形成有关，我们称突变或者畸变时才和肿瘤的形成有关，我们称之为之为原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）n病毒癌基因（病毒癌基因（viral oncogeneviral oncogene，v-oncv-onc）n细胞癌基因（细胞癌基因（cellular oncogenecellular oncogene，c-oncc-onc）n原

8、癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene，pro-oncpro-onc）资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Growth Factors sis-p28Receptor Tyrosine Kinase c-src c-abl c-mos c-rafCytoplasmic kinase c-src c-abl c-ras c-mas H-ras K-ras N-ras v-crkTranscription Factors myc、fos资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、原癌基因的突变与肿瘤发生二、原癌基因的突变与肿瘤发生

9、n点突变点突变(Point Mutation(Point Mutation）原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。例如：膀胱癌细胞系的例如：膀胱癌细胞系的rasras癌基因第癌基因第1212位密码子位密码子GGCGGC突突 变为变为GTCGTC，使甘氨酸变为缬氨酸。，使甘氨酸变为缬氨酸。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Ras GDPRas GTP资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n染色体易位（染色体易位（Translocation)Translocation)由于染色体断裂与

10、重排导致细胞癌基因由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。及具有恶性转化的功能。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。BCR/ABL融合基因融合基因编码的蛋白具有编码的蛋白具有增增强酪氨酸激酶的活强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内从而扰乱了细胞内正常的信号传导途正常的信号传导途径，使细胞失去了径，使细胞失去了对周围环境的反应对周围环境的反应性，并抑制了凋亡性，并抑制了凋亡的发生的发

11、生.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n基因扩增基因扩增(Gene Amplification)(Gene Amplification)如在如在4040的神经母细胞瘤细胞中，的神经母细胞瘤细胞中，N-mycN-myc原癌原癌基因被扩增了基因被扩增了200200倍以上。这种基因扩增被认为倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。可产生原癌基因的过量表达。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Homogeneously staining region(HSR)资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Double Minute资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n病 毒 诱 导 与 启 动 子

12、 插 入病 毒 诱 导 与 启 动 子 插 入 （InsertionInsertion）原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,如逆如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（转录病毒基因组中的长末端重复序列（long terminal long terminal repeat sequencerepeat sequence，LTRLTR），也可被激活。），也可被激活。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。gagpolenv病毒宿主Int生长因子生长因子病毒LTRLTR资料仅供参考,不当之处，

13、请联系改正。肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（Recessive oncogene）肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释二次突变假说的解释 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1982,Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生，并且在发生，并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色年推测视网膜

14、母细胞瘤是染色体缺失的结果。体缺失的结果。1983年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染号染色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。删除。1986年，科学家成功克隆了年，科学家成功克隆了RB1基因。基因。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞资料仅供参考,不当之处，

15、请联系改正。Rb Rb基因比较大，位于人基因比较大，位于人1313号染色体号染色体q14q14，定位于，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形非磷酸化形式称活性型，式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。能促进细胞分化，抑制细胞增殖。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。RbRb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E E2 2F F）有关。有关。E E2 2F F是一类激活转录作用的活性蛋白，在是一类激活转录作用的活性蛋白，在 G0G0、G1G1期，低磷酸化型的期，低磷酸化型的 RbRb蛋白与蛋白与 E E2 2F F结

16、合成结合成复合物，使复合物，使 E E2 2F F处于非活化状态；处于非活化状态；在在S S期，期，RbRb蛋白蛋白被磷酸化而与被磷酸化而与E-2FE-2F解离，结合状态的解离，结合状态的E E2 2F F变成游离变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。状态，细胞立即进人增殖阶段。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。E2FRbActiveTarget Gene资料仅供参考,不当之处，请联系改正。E2FRbInactiveTarget GenePPPPPPP资料仅供参考,不当之处，请联系改正。p53p53基因基因是一种核内磷酸化蛋白。是一种核内磷酸化蛋白。P53P53基基因是迄今为止发现的与人类肿瘤

17、相关性最高的基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至因。过去一直把它当成一种癌基因，直至19891989年年才知道起癌基因作用的是突变才知道起癌基因作用的是突变p53p53，后来证实野，后来证实野生型生型p53p53是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。DNA damage Cell cycle abnormalityHypoxiaMdm2p53p53Cell cycle arrested DNA repairCell cycle restartApoptosisDeath and elimination of damage

18、d cells资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、基因杂合性丢失与肿瘤发生三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（杂合性丢失（Loss of Heterozygosity)Loss of Heterozygosity)即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是一种非经常见的一种非经常见的DNADNA变异。抑癌基因的杂合性变异。抑癌基因的杂合性缺失会导致肿瘤的发生缺失会导致肿瘤的发生.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、肿瘤的多步骤发

19、生一、肿瘤的多步骤发生资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、癌基因组解剖学计划二、癌基因组解剖学计划 （cancer genome anatomy projectcancer genome anatomy project，CGAPCGAP）nCGAPCGAP网址网址 httP:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgaphttP:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgapnCGAPCGAP的目标的目标 采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分子生采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所有基因以物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一种建立在患者及这些基因的改变。其最终目的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。The End