肿瘤的转移与侵袭课件.ppt

1、侵袭与转移-肿瘤防治的关键方伟岗方伟岗北京大学医学部北京大学医学部World Cancer Report(2008)2008年新发生肿瘤病人年新发生肿瘤病人1240万，死亡万，死亡760万万 除皮肤癌以外，最常见肿瘤为：除皮肤癌以外，最常见肿瘤为：发病：肺癌发病：肺癌,乳腺癌乳腺癌,大肠癌大肠癌 死亡：肺癌死亡：肺癌,胃癌胃癌,肝癌肝癌 在过去在过去30年中翻一番年中翻一番 预计预计2000-2020年间翻一番，年间翻一番，至至2030年为年为3 倍倍 共有共有7500万，其中新增万，其中新增2700万，死亡万，死亡1700万。万。前十位恶性肿瘤死亡率前十位恶性肿瘤死亡率(合计合计)顺位顺位2

2、004-20051990-19921973-19751 肺癌肺癌30.83 胃癌胃癌25.16 胃癌胃癌19.54 2 肝癌肝癌26.26 肝癌肝癌20.37 食管癌食管癌18.83 3 胃癌胃癌24.71 肺癌肺癌17.54 肝癌肝癌12.54 4 食管癌食管癌15.21 食管癌食管癌17.38 肺癌肺癌7.09 5 结直肠癌结直肠癌7.25 结直肠癌结直肠癌5.30 子宫颈癌子宫颈癌5.23 6 白血病白血病3.84 白血病白血病3.64 结直肠癌结直肠癌4.60 7 脑瘤脑瘤3.13 子宫颈癌子宫颈癌1.89 白血病白血病2.72 8 女性乳腺癌女性乳腺癌2.90 鼻咽癌鼻咽癌1.74

3、鼻咽癌鼻咽癌2.32 9 胰腺癌胰腺癌2.62 女性乳腺癌女性乳腺癌1.72 女性乳腺癌女性乳腺癌1.65 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计169.19 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计134.91 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计96.31 5年生存率乳腺癌乳腺癌:早期诊断早期诊断:98%:98%局部播散局部播散:83%:83%远处转移远处转移:26%:26%前列腺癌前列腺癌:早期诊断早期诊断:100%:100%远处转移远处转移:33%:33%大肠癌大肠癌Jemal A.CA Cancer J Clin 2007;57:4366.关键问题关键问题 肿瘤致死的主要是恶性肿瘤肿瘤致死的主要是恶性肿瘤 恶性肿瘤致死的主要

4、原因是其能够侵袭恶性肿瘤致死的主要原因是其能够侵袭和转移和转移 目前对侵袭和转移的认识尚不全面，治目前对侵袭和转移的认识尚不全面，治疗方法不够成熟疗方法不够成熟CA Cancer J Clin 2008美国肿瘤学会美国肿瘤学会(ACS)制制定的目标是：定的目标是：1992 2015年间将肿瘤发生率年间将肿瘤发生率降低降低 25%.种植性转移:腹膜及胸膜表面的转移。卵巢癌，胃癌，肺癌肿瘤转移的器官亲和性 机体内最常见的转机体内最常见的转移靶器官包括移靶器官包括:肺肺(20(2054%)54%)肝肝(30(3070%)70%)骨骨(20%)(20%)脑脑(15(1572%)72%)肾上腺肾上腺(1

5、0(1050%)50%)如果仅限于乳腺如果仅限于乳腺,前前列腺列腺,肺肺,甲状腺癌甲状腺癌 那么骨转移高达那么骨转移高达 70%70%胃癌转移至双侧卵巢胃癌转移至双侧卵巢Langley RR and Fidler IJ.Endocrine Rev 2007 原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长性生长穿越局部毛细血管穿越局部毛细血管/淋巴管壁进入淋巴管壁进入管腔管腔与血小板聚集或形成小瘤栓与血小板聚集或形成小瘤栓,随血液随血液 /淋巴液运输淋巴液运输到达靶器官毛细血管床到达靶器官毛细血管床,与该部位的与该部位的血管

6、血管 /淋巴管内皮细胞发生粘附淋巴管内皮细胞发生粘附穿越管壁和基底膜进入周围间质穿越管壁和基底膜进入周围间质不断增殖形成转移瘤不断增殖形成转移瘤.转移的基本过程转移的基本过程Cascade of Tumor MetastasisInteractions between tumor cells and host microenvironment are key determinants in tumor metastasis cascade.Liotta L.(2001)Nature The conceptual framework of metastasis Albini A,et al.Ca

7、ncer Metastasis Rev(2008)Frontier of Tumor InvasionZigrino P.Biochimie 87(2005)Kopfstein L.Cell.Mol.Life Sci.2006 Contribution by the tumor microenvironment Key steps in cancer metastasisBoth host factors and tumor cell contribute to these key steps in metastasisAdhesion Molecules 黏附分子adhesion molec

8、ules implicated in tumor metastasisBacac M.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008.Cell adhesion molecule superfamilyWary KKCell Communic Signaling 2005CAMs involved in colorectal liver metastasisK.A.Paschos,et al.,Cell.Signal.(2009)Loss of adhesion Regulation of proteinase synthesis Survival in blood stream

9、Organ-specific metastasisAdhesion metastasisProteolysis and ECM degradation 基质降解基质降解降解降解ECMECM的蛋白水解酶的蛋白水解酶脯肽酶脯肽酶糖苷酶糖苷酶丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白酶基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶MMP)MMP)Matrix Metalloproteinases(MMPs)MMP function in tumor progression Nat Rev Cancer 2002TIMPs的抑制作用的抑制作用Tissue Inhibitor of M

10、etalloproteinases TIMP-1TIMP-1，-2-2，-3-3，-4-4 TIMPsTIMPs可以同可以同MMPsMMPs家族的多数成家族的多数成员形成紧密结合的非共价键的抑员形成紧密结合的非共价键的抑制性复合物，从而起到抑制制性复合物，从而起到抑制MMPsMMPs的作用。的作用。MMPsMMPs和和TIMPsTIMPs既相互作用又保持既相互作用又保持着动态平衡。两者之间的比例失着动态平衡。两者之间的比例失衡对肿瘤恶性表型起着关键性作衡对肿瘤恶性表型起着关键性作用之一。用之一。TIMP-1MMP-3 MMP 抑制剂作为抗转移靶点，已经有抑制剂作为抗转移靶点，已经有20多年历史

11、，已进入第多年历史，已进入第三代。目前临床实验结果并不理想。三代。目前临床实验结果并不理想。Plasminogen Activator(PA)Systemmigration 细胞游走细胞游走Different strategies of tumor invasion Yilmaz M 2007 protease-dependent angiogenesis 肿瘤血管生成肿瘤血管生成血管生成的调节是动态平衡的肿瘤血管生成抑制剂的临床应用肿瘤血管生成抑制剂的临床应用 到目前为止到目前为止,肿瘤肿瘤血管生成抑制剂的临血管生成抑制剂的临床实验尚未取得预期床实验尚未取得预期效果效果.但这并不意味着但这并

12、不意味着肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂的失败的失败.修改应用策略修改应用策略及选择适宜的病人可及选择适宜的病人可能会取得更好的临床能会取得更好的临床效果效果.肿瘤细胞在靶器官的附着及生长肿瘤细胞在靶器官的附着及生长是肿瘤侵袭转移全过程的限速步骤是肿瘤侵袭转移全过程的限速步骤Aguirre-Ghiso JA.Nat Rev Cancer 2007肿瘤细胞在靶器官的休眠肿瘤细胞在靶器官的休眠Metastasis-associated genes 肿瘤转移相关基因Cancer Biol Ther 2005Metastasis suppressor genes suppress metastas

13、is multiple steps in the processHORAK CE.APMIS 2008KISS1Kai1MKK4/7 Nm23-H1NM23-H1与肿瘤转移与肿瘤转移 负相关：负相关：黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，结肠癌？，上尿道癌，喉癌，等。癌，结肠癌？，上尿道癌，喉癌，等。正相关：正相关：淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。无关：无关：直肠癌，鼻咽癌，等。直肠癌，鼻咽癌，等。New concept of organ-specific metastasis“pre-met

14、astatic niche“Seed and Soil theory By Paget S.The distribution of secondary growth in cancer of the breastLancet,1889Seed:tumor cell with metastatic potentialSoil:microenviromentKaplan,Cancer Res 2007Pre-metastatic NichePremetastatic niche conditioningBidard FC.Cancer Metastasis Rev(2008)肿瘤骨转移肿瘤骨转移(

15、1)骨组织是体内第三个最易发生肿瘤转移骨组织是体内第三个最易发生肿瘤转移的器官，仅次于肺和肝。的器官，仅次于肺和肝。最易发生骨转移的肿瘤包括：最易发生骨转移的肿瘤包括：乳腺，肺，前列腺，甲状腺，肾等乳腺，肺，前列腺，甲状腺，肾等 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 癌比肉瘤更易发生骨转移癌比肉瘤更易发生骨转移 中轴骨脊柱，骨盆，肋骨等比末中轴骨脊柱，骨盆，肋骨等比末端骨更易发生骨转移端骨更易发生骨转移 疼痛，病理性骨折及高钙血症是骨转移疼痛，病理性骨折及高钙血症是骨转移主要临床表现，也是病人主要临床并发主要临床表现，也是病人主要临床并发症症肿瘤骨转移概况肿瘤骨转移概况2 具有成骨性转移，溶骨性破骨性转移

16、及混合具有成骨性转移，溶骨性破骨性转移及混合性三种形式性三种形式 乳腺癌以溶骨性转移为主，因此临床病理性骨折乳腺癌以溶骨性转移为主，因此临床病理性骨折多见多见 前列腺癌以成骨性转移为主，临床病理性骨折前列腺癌以成骨性转移为主，临床病理性骨折25 肺癌以溶骨性转移为主，但由于生存期短，临床肺癌以溶骨性转移为主，但由于生存期短，临床病理性骨折相对少见病理性骨折相对少见骨转移的临床并发症骨转移的临床并发症 骨髓被破坏而引起的贫血和易感染骨髓被破坏而引起的贫血和易感染 骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓压迫及瘫痪压迫及瘫痪双膦酸盐对骨转移的治疗作用 可附着在骨羟基磷灰

17、石结晶表面，取代骨基质的焦膦酸盐，抑制破骨细胞诱导的骨吸收 抑制破骨细胞生成前体 破骨细胞 抑制破骨细胞活化未成熟 成熟 直接抑制破骨细胞活性 抑制肿瘤细胞对骨基质的黏附与侵袭 抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡大肠癌转移 约约1/4 病人初次就诊时已有肝转移病人初次就诊时已有肝转移 有无肝转移决定病人生存期有无肝转移决定病人生存期 不能及时治疗不能及时治疗,肝转移病人平均肝转移病人平均5个月内死亡个月内死亡,没有没有5年生存者年生存者.即使只有单个转移灶即使只有单个转移灶,也能决定病人的生存也能决定病人的生存结直肠癌肝转移临床治疗的进步 外科手术切除肝转移灶外科手术切除肝转移灶:已成为标准治疗手段已

18、成为标准治疗手段 5年生存率达到年生存率达到25-40%,OS 30-40个月个月 Memorial SloanKettering Cancer Center报告年以报告年以上生存者为上生存者为Tomlinson JS,et al.J Clin Oncol 2007;25:4575.Unresectable to resectable 新的化疗及生物治疗方法新的化疗及生物治疗方法 中位总生存中位总生存(median overall survival):20 个月个月 Targeting TGF-b b signaling in liver metastasis of colon cancer.

19、B.Zhang et al.,Cancer Lett.(2009)早期转移癌的检测及早期转移癌的检测及临床预后判断临床预后判断 Early detection of metastasis and pridiction of prognosis前哨淋巴结活检 骨髓穿刺 活检利用芯片技术进行利用芯片技术进行转移癌表达谱研究转移癌表达谱研究 转移是肿瘤进展过程中转移是肿瘤进展过程中的早期事件的早期事件 microarray and CGH studies Bacac M.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008 器官特异性转移器官特异性转移 目前至少已经在目前至少已经在乳腺癌中发现

20、乳腺癌中发现,转移转移到肺到肺,骨骨,脑等器官脑等器官的肿瘤细胞其基因的肿瘤细胞其基因表达谱有明显区别表达谱有明显区别,其中某些基因可能其中某些基因可能在肿瘤细胞向哪个在肿瘤细胞向哪个器官转移时起决定器官转移时起决定作用作用.Horak C,Cancer Cell(2005)转移癌的临床治疗经典转移癌的临床治疗经典 手术切除手术切除肺转移肺转移:骨肉瘤骨肉瘤,大肠癌大肠癌,肾癌肾癌 脑转移脑转移:非小细胞肺癌非小细胞肺癌,乳腺癌乳腺癌,黑色素瘤黑色素瘤肝转移肝转移:大肠癌大肠癌 放射治疗放射治疗 化疗化疗转移癌的临床治疗新方法转移癌的临床治疗新方法 靶向治疗靶向治疗 生物治疗生物治疗 免疫治疗免疫治疗 基因治疗基因治疗综合治疗，个性化治疗是方向综合治疗，个性化治疗是方向Stage-specific targeting of the metastatic microenvironmentpre-metastaticmicrometastaticmacrometastaticPsaila B.Nat Rev cancer 2009