剂量密集化疗在乳腺癌的运用-课件.ppt

1、剂量密集化疗在乳腺癌的运用化疗的发展里程90年代80年代70年代50年代40年代氮芥应用于淋巴瘤顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗造血细胞支持甲氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解辅助和新辅助化疗概念形成2ppt课件化疗的发展里程21世纪分子靶点药物、免疫治疗3ppt课件紫衫类CMF方案化疗蒽环类方案无化疗化疗+曲妥珠单抗1970s4.2%获益1980s4.3%获益2000s5.1%获益20006%获益辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后，在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色4ppt课件传统

2、化疗的理论基础完全杀灭概念A A治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础B B抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤C C临床上的完全缓解不等于治愈5ppt课件传统化疗给药模式 最大耐受剂量（MTD)较长的给药间隔（通常是三周）多周期给药传统化疗方案是围绕毒性药物损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计的。首剂化疗后第9或10d，可见白细胞与血小板减少，于第14-18d达最低点，到21d明显恢复。这就是传统三周给药方案的依据。随着G-CSF应用于临床，解决了骨髓毒性问题，剂量密集疗法(dosed

3、ense)用于临床。6ppt课件GS01-1增加辅助化疗剂量强度：EBCTCG meta分析*EBCTCG Lancet 20127ppt课件研究背景n 早期乳腺癌接受蒽环及紫杉为基础的联合辅助化疗可降低乳腺癌死亡率约1/3*n 细胞动力学模型显示，增加细胞毒化疗药物剂量强度可能提高疗效*EBCTCG Lancet 20128ppt课件增加剂量强度的三种方式A.每个化疗周期使用高剂量药物B.缩短化疗周期之间的间隔C.采用序贯给药，不采用同时给药药物剂量以每周mg/m2评估Norton L.Sem Oncol 19979ppt课件Norton L.Sem Oncol 1997传统剂量递增及剂量密

4、集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型10ppt课件 虚线代表对A治疗敏感的细胞 实线代表对B治疗敏感的细胞Norton L.Sem Oncol 1997交替和序贯剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型11ppt课件CALGB 9344：A60C A75C A90C，AC方案未见剂量依赖关系LN阳性EBC(n=3121)A:60mg/m2 d1C:600mg/m2 d1q34A:75mg/m2 d1C:600mg/m2 d1q34A:90mg/m2 d1C:600mg/m2 d1q3465%vs 64%vs 64%74%vs 75%vs 73%蒽环类：在标准剂量基础上提高剂量未见显著获益12ppt课

5、件 剂量密集（2周）与标准（3周）o 相同化疗药物和剂量：7项研究，10004例o 化疗存在一些差异：5项研究，5508例 序贯（3周）与同步（3周）o 每组采用相同的药物：5项研究，9644例o 所用药物存在一些差异：1项研究，1384例 序贯（2周）与同步（3周）o 所用药物存在一些差异：6项研究，6532例关于剂量强度的研究13ppt课件研究方法 25项研究可提供个人患者数据，涵盖了31项相关研究中94%的女性患者（34122/36292）主要结果为标准logrank法分析的乳腺癌复发和死亡14ppt课件2周（剂量密集）vs3周的相同化疗药物15ppt课件2周vs3周化疗：全部研究（包含

6、5项分组中药物方案不同的研究）16ppt课件序贯（3周）vs同步（3周）化疗17ppt课件序贯（2周）vs同步（3周）化疗18ppt课件全部25项剂量密集及序贯研究汇总分析19ppt课件汇总分析20ppt课件汇总分析：不同ER状态的复发21ppt课件结论 缩短化疗周期间隔时间及蒽环和紫杉序贯化疗可降低乳腺癌复发和死亡 ER阳性和ER阴性患者复发率降低程度相似，且其他肿瘤特征和患者特征等相关因素对复发率无显著性差异 剂量密集化疗未增加无复发死亡（全程或化疗期间）22ppt课件CALGB 9741A Randomized Trial of Dose-Dense vs Conventionally

7、Scheduled and Sequential vs Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast CancerCitron M,er al.J Clin Oncol.2003;21:1431-143923ppt课件研究背景n Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞n 通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞

8、凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用24ppt课件主要终点：无病生存率（DFS），是从研究入组直至局部复发，远处复发或无复发死亡（以先发生者为准）进行测量。次要终点：总体生存（OS），是从研究开始到任何原因导致死亡的时间。25ppt课件试验设计LN阳性EBC(n=2005)A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q34q34A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q24q24A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d

9、1 q34q34q34A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q24q24q24剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-143926ppt课件试验设计10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-143927ppt课件10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-143928ppt课件29ppt课件30ppt课件毒副反应31ppt课件结论 CALGB

10、9741研究表明，对淋巴结阳性乳腺癌患者，剂量密集方案化疗（2周1次），较常规间隙方案（3周1次）疗效提高，紫杉醇剂量密集方案较标准紫杉醇3周方案显著改善DFS和OS 由于密集化疗预防性使用G-CSF，中性粒细胞降至0.5109/L（IV度粒缺）的比例更少 无论AC序贯还是联合，加入紫杉醇的剂量密集方案都显著优于常规3周方案32ppt课件E1199Long-Term Follow-Up of the E1199 Phase III TrialEvaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer11.Joseph

11、 A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-6033ppt课件研究背景n 临床前研究认为，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；单周紫杉醇比三周紫杉醇更有效n 在晚期乳腺癌的3期临床研究中，3周多西紫杉醇和单周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在辅助治疗中的疗效34ppt课件主要终点：无病生存（DFS），复发、对侧乳腺癌或死亡次要终点：总体生存（OS）35ppt课件试验设计LN阳性EBC(n=5052)A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q34q34A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m

12、2 iv d1P:80mg/m2 iv d1 q34q112A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1D:100mg/m2 iv d1 q34q34A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1D:35mg/m2 iv d1 q34q11236ppt课件11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案无病生存获益更优37ppt课件11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案总生存获益更优38p

13、pt课件11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60安全性39ppt课件11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-6040ppt课件结论 在整个人群中，AC序贯紫杉醇周疗和3周方案相比，单周紫杉醇治疗显著改善DFS，小幅改善OS，单周紫杉醇和3周多西他赛疗效相当 对于三阴性乳腺癌，最有效的紫衫类方案是紫杉醇周疗，10年DFS从59%提高至69%，10年OS从66%提高至75%41ppt课件MA.21Cyclophosphamide,Epirubicin,an

14、d Fluorouracil Versus Dose-Dense Epirubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel in Node-Positive or High-RiskNode-Negative Breast CancerJ Clin Oncol 28:77-82.2009 by American Society of Clinical Oncology42ppt课件研究背景n CEF和AC-T都是含蒽环

15、类的乳腺癌化疗方案，但是很少有研究对两者做过直接比较n 比较强化密集剂量的EC-T和标准CEF和AC-T的疗效差别43ppt课件主要终点：无复发生存（RFS），复发或死亡次要终点：总体生存（OS）、毒副反应、生活质量44ppt课件试验设计剂量密集化疗组加用集落刺激因子+EPOLN阳性EBC(n=2104)A:60mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q34q34E:120mg/m2 iv d1C:830 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q26q24E:60 mg/m2 iv d1,8C:75 mg/m2 po d1-1

16、4F:500 mg/m2 iv d1,8 q4645ppt课件P=0.001(stratified)CEFEC-PAC-P2 yr4 yr46ppt课件47ppt课件48ppt课件49ppt课件结论 对于高危可手术的乳腺癌患者，在提高无病生存方面，CEF或密集型EC-T方案显著优于AC-T方案 EC-T和CEF的3年RFS均优于AC-T，EC-T和CEF两组事件数尚不足比较 高剂量密集型的蒽环类方案，可以增加获益，毒副作用并没有显著增加 不良事件：CEF的心脏毒性高于另外两组；三组发生白血病的比例没有显著差异；含紫杉的两组方案发生神经病变的比例高于CEF；EC-T和CEF组的血液学毒性显著高于

17、AC-T50ppt课件AGO phase III Ten-year results of intense dose-dense chemotherapy show superior survival compared with a conventional schedule in high-risk primary breast cancer:final results of AGO phase III iddEPC trialAnnals of Oncology 29:178185,201851ppt课件研究背景n 广泛腋窝淋巴结转移的原发乳腺癌患者接受常规辅助治疗后往往预后不良，临床医生在

18、一直在尝试变换化疗药物、改变剂量强度等方法更好地解决这一问题n 根据对数细胞杀灭模型，一定剂量的抗肿瘤药物通常能够杀伤一定百分比的肿瘤细胞，不管细胞数目有多少。根据该模型，更高地化疗剂量理应有效52ppt课件主要终点：无事件生存（EFS），事件的定义为：局部复发/远处转移、发生对侧乳腺癌、第二原发肿瘤、全因死亡。次要终点：总体生存（OS）、毒性、生活质量53ppt课件试验设计剂量密集化疗组加用非格司亭-红细胞生成素LN阳性（4枚）EBC(n=2005)E:90mg/m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1 q34q34E:150mg/m2 iv d1P

19、:225 mg/m2 iv d1C:500mg/m2 iv d1 q23q23q23Annals of Oncology 29:178185,201854ppt课件J Clin Oncol 28:2874-28805年随访结果55ppt课件J Clin Oncol 28:2874-28805年随访结果56ppt课件57ppt课件Annals of Oncology 29:178185,201810年随访结果58ppt课件59ppt课件结论 在5年随访中，剂量密集、强化剂量密集，或个体化剂量密集方案与标准方案相比在临床结局上体现出了优势。本次10年随访的数据得到了类似的结果。目前，我们对乳腺癌的

20、分子亚型有了进一步认识，密集方案对于高危乳腺癌患者来说是一个重要的选择。60ppt课件61ppt课件A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C：环磷酰胺；T：紫衫类，包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇；H：曲妥珠单抗；F：5-Fu62ppt课件63ppt课件64ppt课件65ppt课件66ppt课件67ppt课件68ppt课件剂量密集型化疗的发展历程20102008200320021988首次提出剂量密集化疗的概念GALGB9741:早期辅助剂量密集2周优于3周荟萃分析：剂量密集比传统化疗更优晚期乳腺癌的研究发表E1199：早期辅助单周优于3周69ppt课件总结 辅助化疗仍以蒽环及紫杉类药物主导，剂量密集及序贯给药方式提高疗效 使用密集型化疗方案并没有显著增加患者的毒副作用，因为进行了积极预防及监测，粒细胞减少性发热等相关不良事件发生甚至小于传统方案70ppt课件