小儿科临床用药讨论课件.ppt

1、小兒科臨床用藥討論台北市立萬芳醫院藥劑部 吳祖漢大綱z小兒臨床藥物動力學z急性中耳炎之治療z急性細枝氣管炎z巨環類抗生素之使用z小兒退燒藥z小兒氣喘治療藥物z第二代抗組織氨z鼻用類固醇之使用z外用類固醇z新生兒藥物戒斷症候群小兒臨床藥物動力學藥物吸收z胃內pH值變化：-新生兒較高，約2歲才會和成人一樣 減低酸性藥物吸收(如phenobarbital,phenytoin)，增加鹼性藥物吸收(如penicillin,ampicillin,erythromycin)z腸胃運動：-新生兒胃排空速率較慢，約68月才會達成人標準 延緩大部分藥物到達最高血中濃度之時間(如digoxin,sulfonamid

2、es,phenobarbital)或降低尖峰濃度藥物分佈z水份所佔體重比例 -早產80%;足月75%,3個月大60%;成人 55%z 增加水溶性藥物之分佈體積(Vd)(如caffeine,digoxin,gentamicin,indomethacin,phenobarbital,phenytoin,theophylline,vancomycin等)，需要較高的初始劑量(loading doses;mg/kg)z脂肪比例較低，減低脂溶性藥物分佈(如diazepam)，初始劑量(mg/kg)應降低蛋白質結合率z新生兒藥物之蛋白質結合率較低，因 -血中之蛋白質量較低，如albumin,lipopro

3、tein,1-glycoprotein,-globulin -血液pH值較低，減低酸性藥物結合率 -有bilirubin及free fatty acid之競爭結合z會受free fatty acid影響之藥物 -diazepam,propranolol,salicylic acid,valproic acidz會受bilirubin影響藥物 -phenytoin蛋白質結合率z蛋白質結合率降低影響 -分佈體積增加 -自由態藥物濃度(free form)增加 -血中濃度需調低(如theophylline在成人total concentration 為1020mcg/mL;但新生兒應維持在714mc

4、g/mL)z和bilirubin產生競爭結合之藥物，易發生新生兒核性黃疸(kernicterus)或膽紅素腦病變(bilirubin encephalopathy)，應避免使用於新生兒 -ceftriaxone,sulfonamides(trimethoprim-sulfamethoxazole 例外)代謝z氧化酵素-大部分代謝酵素在出生時已具備但活性只有成人1/31/2，1歲時反而會增加為成人25倍-新生兒有較低清除率如diazepam,phenobarbital,phenytoin,valproic acid,theophyline,indomethacinz水解酵素(hydrolysis

5、)-肝及血液酯化酵素(esterase)降低，約1012歲才和成人一樣 -降低procaine,tetracaine及cocaine等麻醉藥清除率腎臟排除z腎絲球濾過率(glomerular filtration rate;GFR)y足月產新生兒1020 mL/min/1.73m2；早產兒較低y 2個月7080 mL/min/1.73m2 y 6 個月100110 mL/min/1.73m2y3歲100150 mL/min/1.73m2y成人120150 mL/min/1.73m2 zGFR約在1歲後才會到達成人標準z血中creatinine值y剛出生時都較高，但一週之後就降低至 0.4mg/

6、dl；1歲後約在0.30.7mg/dl 腎臟排除z主要經由腎臟排除藥物，需依據GFR調整劑量yvancomycin,aminoglycosides,digoxiny會降低GFR狀況：低血氧(hypoxia),高二氧化 碳血症(hypercarbia),低血壓,心輸出量降低,併用NSAID時(如indomethacin)zCreatinine clearance(ml/min/1.73m2)=(0.48)X(height in cm)X BSA (適用於116歲)serum creatinine X 1.73 急性細枝氣管炎(Acute bronchiolitis)案例z病患：7個月，男性，8k

7、gz主訴症狀：(之前曾因急性細枝氣管炎住過院)呼吸短促已2天，流鼻水、咳嗽及白痰，呼吸有喘鳴聲(wheeze)，前來本院就診；食慾活動力正常，無發燒z胸部X光：正常zRSV Ag:negativezCRP:正常(0.375mg/dl)zWBC:13.26 x103/ulzNeutrophil(seg):80%治療藥物zMethylprednisolone 4mg iv Q6HzIbuprofen 2.5mL(20mg/mL)PRNzSecorine 4mL QIDzMintapp 1.5mL QIDzFenoterol(Berotec)1.5mL(0.5mg/mL)QIDzO2 tent急性細

8、枝氣管炎z病毒引起之下呼吸道感染，好發於2歲以下幼童z主要病毒：yrespiratory syncytial virus(RSV;占 80%);yparainfluenzae viruses types 1,3;yadenoviruses types 1,2,5及rhinoviruses討論-急性細枝氣管炎z-agonistsy 用於小於18個月小孩效果較差y治療細枝氣管炎及嘶哮(croup)仍有爭議，y 只建議短暫給予46小時後評估效果，不適合長時間給予z類固醇y效果有爭議，適合用於併有呼吸道疾病之急性細枝氣管炎病患y和-agonists併用可增加-receptor之感受度 討論-急性細枝氣

9、管炎zRibaviriny唯一可用來治療之抗病毒藥物y效果有限，待評估，建議用於以下情形：有先天性心臟病，肺氣管發育不全，纖維囊腫(cystic fibrosis)，免疫疾病，有嚴重疾病需呼吸氣治療，年齡小於6週之住院病患且有潛在惡化危險 討論-急性細枝氣管炎zAnticholinergic bronchodilatorsy對RSV引起之細枝氣管炎存疑y建議使用時機：1.O2需求減少 2.O2飽和度有改善(維持在95%以上)Dosage:250mcg Q8H急性中耳炎之治療案例z病患：3歲女童；15kgz主訴：4天前開始斷斷續續發燒，最高曾到40oC，同時也有嘔吐、食慾不佳、寒顫、頭痛及活動力

10、變差等現象z檢查 左耳紅腫、喉嚨紅腫，CRP=14.96mg/dl,白血球=18.76x103/l治療藥物z先前曾在診所治療服用過抗生素但無效，住院後即Ampicillin 600mg Q6H靜脈注射給予一天後改成Augmentin 240mg Q8H 6天，之後又以口服Augmentin 12mL BID替代z其他藥物 Gascon(50)1/3#QID;Biofermin 1/3#QID;Fenoterol(2.5)1/3#QID;Dexchlorpheniramine(2)1/3#;Macsafe 5ml prn Q6H 討論：急性中耳炎藥物治療z引起之菌種：y主要為(占70%):S.p

11、neumonia,H.influenze,M catarrhalisz抗生素之選擇y 首選amoxicillin或TMP-SMXy 第二線(針對會產生-lactamase菌種):augmentin(amoxicillin/clavulanate),cefuroxime,cefpodoxime,cefprozil,loracarbefy一般療程1014天討論：急性中耳炎藥物治療zAugmentin 發生腸胃副作用高於cefaclor及amoxicillin(和augmentin所含clavulanate有關)和食物併服可減少發生機率zAugmentin泡製後需放置冰箱冷藏，若於室溫下超過24小時

12、會減低藥效巨環類抗生素之使用案例z病患：7歲11月，男，25kgz主訴：持續有痰、咳嗽、喉嚨痛紅腫及間歇性發燒，經診所治療無效後送至本院住院治療WBC:5.36x103;CRP:4.12，Mycoplasma pneumonia Ab=1:320 x(+);Haemophilius Influenzae Ag:(-);Streptococcus pneumonia Ag:(-)z診斷：Mycoplasma pneumonia案例-治療藥物z住院後開藥如下：ystem inhalation:atrovent 2mL+D/W 2mL QIDy0.33%Glucose/Saline hydratio

13、nyacetaminophen(500)1/2#prnyCough mixture 6cc QIDyFenoterol(2.5)1/2#TIDyAmpicillin 650mg Q6H ivyErythromycin(250)1#QID病人服用4個劑量erythromycin之後，也發生了四次腹瀉及腹痛，有無其他藥物可以替代？討論-巨環類抗生素z小兒可使用之巨環類抗生素y傳統erythromyciny新一代clarithromycin,azithromycin,troleandomycin,roxithromycinz 抗菌範圍：mycoplasma infection,Strep.pneum

14、onia,Haemophilius influenzae,Moraxella catarrhalis等（troleandomycin抗菌範圍較小)z 巨環類抗生素普遍口服生體可用率較差(39oC時降溫效果優於acetaminophenzacetaminophen，11.5小時達最大降溫效果；z肝毒性較大人為低，因：代謝主要經由肝臟sulfate conjugation(大人為 glucuronide conjugation)產生中間代謝物N-acetyl-p-benzoquinonimine(NAPQI)較少 小孩肝臟之glutathion較多zibuprofen於12小時達最高血中濃度，主要

15、經由肝臟氧化代謝Ibuprofen 與Acetaminophen比較 ibuprofen acetaminophen機轉 抑制中樞及末稍 只抑制中樞prostaglandin prostaglandin合成 合成藥理作用 退燒止痛與消炎 退燒止痛到達時間最 12 hr 30min1 hr 高血中濃度劑量 5mg/kg Q68H 1015mg/kg Q4H副作用 腸胃不適,皮膚紅疹 肝傷害發燒性痙攣z發燒性痙攣(febril convulsion)-好發於6個月4歲小孩(占4%)，第一次發作多在2歲；大部份在56歲會消失-多為良性，不會造成腦部傷害z 藥物治療y退燒藥-無法預防y口服diazep

16、am-在發燒時服用，雖可預防痙攣復發，但必需忍受副作用的產生，如虛弱、暈眩、步態不穩y目前沒有一個有效藥物可以預防第二代抗組織氨z新第二代組織氨(如cetirizine,fexofenadine,loratadine)比舊第二代(如terfenadine,astemizole)較少發生心率不整及藥物交互作用z第二代主要是選擇性作用在末稍組織氨接受體，故較少發生嗜睡及抗膽鹼作用第二代抗組織氨之比較z抑制組織氨(antihistamine)所引起皮膚紅疹能力：cetirizine fexofenadine loratadine;抑制鼻漏、噴嚏、鼻塞及鼻搔癢能力以cetirizine較佳(1999,

17、Sienra-Monge等人研究)z產生嗜睡副作用ycetirizine(14%)loratadine(8%)fexofenadine(1%)第二代抗組織氨用於小孩zLoratadine和fexofenadine與大人有相類似藥物動力學zcetirizine幼兒(623個月)清除率高於成人,排除半衰期=約 3.1小時(大人約7.49小時)但作用時間(duration)並無差異，不需特別調整劑量zloratadine會經由肝臟cytochrome P450 3A4及2D6代謝，最好避免和具酵素抑制作用藥物(如cimetidine,azole類抗黴菌藥fluconazole,itraconazol

18、e,ketoconazloe,miconazole,巨環類抗生素erythromycin,clarithromycin,azithromycin)併用小兒氣喘治療藥物小兒氣喘治療z長期氣喘控制藥物y吸入型類固醇(beclomethasone,budesonide,fluticasone,flunisolide,triamcinolone)，主要用於中至重度持續性氣喘病童ycromolyn,nedocromil sodiumy口服類固醇藥物ymethylxanthines(如theophylline)y其他新藥如leukotriene抑制劑吸入型類固醇對孩童的生長影響吸入性類固醇對孩童生長影響

19、考慮因素考慮因素z短期影響z長期影響z使用類固醇之劑量z全身吸收的量z開始治療時間z疾病本身影響(氣喘本身也會影響生長)吸入劑的藥物動力特徵孩童氣喘吸入劑之吸收分布研究zAlbuterol(MDI)使用輔助器(spacer mask)z對象：3 months5 years oldz方法：利用同位素99mTc標示albuterolz結果：藥物分佈-肺部2%(成人19%)；咽喉 1.3%；胃部1.1%；其餘在spacer maskz5歲以下孩童氣管太窄，發育不成熟，以nebulizer投與較佳 Tal A.et al 1996吸入性類固醇z長期研究結果顯示，小孩在氣喘發病2年內使用吸入性類固醇比不

20、使用者有較好的肺功能改善z早期使用可預防氣管發生重塑(remodeling)及不可逆的結構性改變z使用低劑量吸入性類固醇再加入其他藥(如長效型2-agonist或theophylline)比起提高吸入性類固醇劑量有更好效果，在大人雖已確定，但在孩童並未完全確認使用budesonide對肺功能影響Respir Med 88:373-381,1994 使用budesonide對FEV1影響Respir Med 88:373-381,1994 類固醇荷爾蒙在體內的迴饋機制類固醇對生長激素的影響Fluticasone 100mcg,200mcg及對照組對生長影響比較 (1年)J Pediatr 132

21、:472-477,1998不同時期會影響生長的荷爾蒙吸入型類固醇對骨骼的影響研究結論z短期研究多認為有影響，中期研究結果不一，和所使用類固醇種類有關；長期研究結果多半認為對成人身高(最終身高)並無影響z在前青春期(prepubertal children)(410歲)使用，對類固醇感受度較大z使用輔助器(spacer)可以減少全身吸收z盡量以最低有效劑量控制z目前沒有定論，或許會延緩生長但並不減低最終身高1217歲小孩之氣喘治療順服性研究白三烯酸抑制劑z現有製劑 Montelukast,2歲以上,QD使用；zafirlukast,7歲以上,BID使用；zileuton,12歲以上z作用機轉 包

22、括直接拮抗白三烯酸接受體(leukotriene receptor 如montelukast,zafirlukast)或抑制白三烯酸合成酵素(zileuton)Leukotriene antagonist作用機轉白三烯酸抑制劑臨床效果z可改善輕中度(mild-moderate)氣喘兒童之最大呼氣容積；減少-agonist使用量z可改善氣喘孩童之生活品質(包括活動力、症狀及情緒評估)z對運動所引起之孩童氣喘有療效白三烯酸抑制劑對慢性氣喘孩童研究白三烯酸抑制劑於小兒氣喘之角色z目前在小兒科之治療角色仍未完全確立，但下列情形可考慮使用：y可使用於2歲之persistent mild 氣喘兒童，但吸入

23、型類固醇及cromolyn,nedocromil仍為目前最被接受之治療方式ypersistent mild 氣喘兒童，無法耐受類固醇之使用，或是運動所引起之氣喘y中重度持續性氣喘患者，可作為輔助治療(add-on therapy)鼻用類固醇之使用z嚴重過敏症狀，無法單獨以抗組織氨控制時z作用機轉：y抑制發炎之前驅物產生，如：interleukins,tumor necrosis factor-alpha,histamine,tryptase,and leukotrienesy減少發炎細胞數量，降低上呼吸道之T-淋巴球，嗜伊紅白血球、嗜鹼白血球、單核球及巨大細胞，減低鼻充血，鼻水，噴嚏鼻用類固醇

24、之效果z開始產生作用之時間 Fluticasone 12小時3天 Mometasone 12小時3天 Budesonide 24小時 Triamcinolone 24小時 Beclomethasone 3天內 Flunisolide 47天要達最大療效約要37天鼻用類固醇之比較z效力(potency)(抑制histamine釋放能力)yfluticasonemometasonebudesonide beclomethasone=triamcinoloneyFluticasone與mometasone抑制interleukins最強z全身吸收程度(%)ymometasonefluticasone

25、budesonide beclomethasonetriamcinoloneymometasone,fluticasone較被建議使用於小兒病患小孩鼻用類固醇之使用z長期使用應注意可能發生鼻中隔潰瘍、局部念珠菌感染z小孩使用選擇mometasone及fluticasone較佳，因其下視丘前列腺腎上腺軸抑制作用較低，而高劑量beclomethasone則有抑制之虞z新一代鼻用類固醇(mometasone,budesonide)在治療劑量下尚未發現有生長抑制之副作用z長期使用鼻用類固醇之安全性仍有待進一步評估新生兒藥物戒斷症候群病例探討(Neonatal Drug Withdrawal Syndr

26、ome)案例資料z出生：4/28 性別：女z懷孕週期：36週 出生體重：2350gm z母親病史：無任何及全身性疾病；有海洛因藥癮，但表示分娩前3個月並沒有使用z主訴症狀y四肢持續性強直性痙攣(clonic convulsion),尖聲哭叫入院狀況z心跳：160/min,呼吸：54/min,體溫：36.30C,血壓：73/45 mmHg z死四肢可自由活動，但有強直性癲癇z腸音(bowel sound)：低活性z初診-癲癇，懷疑顱內出血z治療y給予抗癲癇藥物(diazepam,phenytoin)y驗血、腦部超音波、細菌培養住院摘要z4/30-ydiazepam 0.5mg iv slow p

27、ushphenytoin 40mg,calcium gluconatey晚上開始低劑量使用morphine(0.1mg)IMz 5/1-高膽色素血(hyperbilirubinemia),膚色轉黃，進行光治療，morphine 0.1mg Q8H,IM;ampicillin 65mg Q8H+gentamicin 5mg Q12Hz5/2-morphine 0.1mg Q12Hz5/3,4-偶而出現嘔吐 住院摘要z5/5-morphine 0.1mg QDz5/8-活動力佳，激烈哭叫(irritable crying)，吸吮力弱，偶有呼吸急促，有明顯顫抖z5/10-停用morphine,改用d

28、iazepam及 clonazepamz5/27-上呼吸道感染z5/29-出院，續用clonazepam,phenobarbital 門診追蹤常見對新生兒的濫用藥物(非鴉片類)藥物 造成影響 持續時間酒精 躁動不安,哭叫,吸吮力不足,18月 顫抖,癲癇Diazepam 肌肉低張,吸吮力不足,體溫低,8月 反射能力過高(hyperreflexia),顫抖Barbiturate 躁動不安,嚴重顫抖,激烈哭叫,腹瀉 46月Caffeine 顫抖(jitteriness),嘔吐,心跳過慢,17天 呼吸過快Amphetamine 身高體重頭圍偏低,顫抖,無法正常睡眠,進食困難,心跳過快常見對新生兒的濫用藥物(鴉片類)藥物 造成影響morphine,codeine,methadone 顫抖,激動不安,尖聲哭叫heroin,pentazocin 肌肉張力增加,進食困難,體重無法增加,偶吐,腹瀉,發熱,出汗治療z支持性療法z藥物治療y口服鴉片樟腦酊(paregoric),鴉片酊(tincture of opium)yMorphineymethadoneyphenobarbital/IM/IV/POyChlorpromazineyClonidineyDiazepam