发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病课件.ppt
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1、概述!早在1961年,Lyon等首次描述了一种不明原因引起的儿童急性难治性癫痫性脑病。随后,世界范围内陆续地报道了具有类似特征的散在病例,应用了不同的命名,例如:“伴有复发性难治性局灶性癫痫的急性脑炎(acute encephalitis with refractory,repetitive partial seizures,AERRPS)”,“特发性灾难性癫痫性脑病(idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy)”,“假性脑炎引起的难治性癫痫持续状态(severe refractory status epilepticus owing to
2、 presumed encephalitis)”,“学龄期儿童的恶性癫痫性脑病(devastating epileptic encephalopathy in school-aged children DESC)”。!这些报道中描述的疾病均有较为一致的临床特征,如:最常见于儿童,发热诱发,发热数天后出现惊厥发作,并迅速进展为难治性癫痫持续状态;后不经历静止期直接出现难治性癫痫。概述!发热诱导的学龄期儿童难治性癫痫性脑病(fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school aged children)是Nabbout等在他们的文
3、章中首次提出。!FIRES是上述英文题目的首字母缩写,直译为“火”,这个词可以很好的反应这一急性、恶性疾病的特征发热和癫痫活动。但FIRES综合征这一术语最早由van Baalen等提出,全称为“学龄期热性感染反应性癫痫性脑病(febrile infection responsive epileptic encephalopathies of school age)”,2010年作者将它改为“热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome)”。!FIRES的具体发病机制未明,虽然病原学的检查均为阴性,但常因为有热性感染性疾病的征
4、象,而被诊断为“脑炎”。从首次报道至今,关于神经系统疾病的诊治方法有了显著的进步,但是这种儿童期出现的严重的脑部疾病仍无有效的治疗手段。FIRES已成为近年来引起世界范围内广泛关注与重视的儿童脑部疾病之一。相关定义癫痫持续状态癫痫持续状态(status epilepticus,SE):持续频繁的癫痫发作形成的一个固定的状态,在美国癫痫基金会的指南中,持续癫痫发作30分钟以上,或连续癫痫发作、发作间期意识不能完全恢复者可诊断为SE。30分钟是SE诱导神经损伤和耐药的关键时间。有研究表明,若癫痫发作持续超过5分钟,没有适当的止惊治疗很难自行缓解,因此为了强调其早期处理的重要性,近年来SE的时间定义
5、缩短至5分钟。国外通常将SE划分三个阶段,分别为早期SE(impending status epilepticus)、完全的SE(established status epilepticus)、难治性SE(refractory status epilepticus,RSE)。早期SE的定义为连续或间断癫痫发作持续超过5分钟,癫痫发作间期意识未完全恢复。此阶段应该按照sE来治疗,以防止癫痫发作时间延长带来的不良后果,但是有相当大比例的患者会在出现SE后不久停止发作。完全的SE定义为临床癫痫发作或脑电图癫痫波超过30分钟,发作间期无意识恢复。相关定义难治性癫痫持续状态:难治性SE至今还没有一致的定
6、义,一般指经过一种苯二氮卓类及一种其他一线药物充分治疗,SE仍无明显改善,发作持续超过30-60分钟者。难治性癫痫:国际抗癫痫联盟就难治性癫痫的定义提出了一个的全球共识,将难治性癫痫定义为经过至少2种可以耐受、选择合理、正确使用的抗癫痫药物在正规足疗程治疗后癫痫发作不能控制。最小意识状态:病人有严重的意识改变,但其行为表现证明对自身和周围环境具有很小但有明确认知的一种状态。最小意识状态的诊断必须基于以下一种或多种行为反复或持续存在,以证明虽然有限但明确的对自身或周围环境的认知:(1)遵从简单的指令;(2)不管正确性如何,可以用姿势或语言来回答是或否;(3)可被理解的语言;(4)有目的性的行为,
7、包括偶然出现的与环境刺激有关的动作和情绪反应,而不是不自主动作。有目的性的行为有:对带有感情的视觉或语言刺激产生适当的哭或笑反应;用姿势或语言直接回答提问;寻取物体时表现出物体位置和路线的明确关系;用一种适合物体大小和形状的方式接触和握拿物体)眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体。文献复习!2011年,Kramer等联合合世界范围内曾报道过的符合FIRES临床特征的病例的8个中心,总结了既往的临床数据,归纳了77例FIRES患者的临床特征。!他们总结的FIRES发病的中位年龄为8岁(2-17岁)。男女比例为4:3。所有患者(有2个例外)在癫痫持续状态(status epilepticus,SE)出现
8、之前均有非特异性的疾病。96的患儿呈发热性疾病,主要为上呼吸道感染,少数表现为胃肠炎。癫痫出现之前发热中位时间为4天(1-14天)。癫痫出现后不久,通常在24小时内,癫痫迅速恶化为SE或者发作频率增加(每天数十次到数百次)。发作间期患儿神智丧失,需要大剂量应用巴比妥或者咪达唑仑并辅以机械通气。大多数患儿(5877例)为部分性发作。文献复习!58例中的31例单纯部分性发作或者复杂部分性发作的患儿,有继发的全身性发作。9例患儿有面部或颊周的肌肉痉挛,提示放电以颞叶为主但是累及范围扩大。他们用机械通气的持续时间来估计急性期的持续时间。存活的患儿机械通气的平均持续时间为41天(49土44.5,4-22
9、0天)。!59例患儿有脑电图(electroencephalogram,EEG)资料。发作期和发作间期的EEG发现仅有3例患儿有单一的癫痫放电灶。5例患儿有广泛性放电,其余的患儿有2-4处双侧起源的放电灶。癫痫放电灶有16例(26.7)患儿在颞叶,16例在额颞叶(26.7),13例在额叶(21.4)。15例(25)患儿放电灶在其他脑区(中央、顶、枕)之间均匀扩散。文献复习!所有纳入的患儿均接受了腰穿,44例(57)患儿检测出脑脊(cerebrospinal fluid,CSF)淋巴细胞增多。白细胞计数为2-100mm3,但65的患儿初次腰穿CSF白细胞10个。大多数的患儿进一步进行了病原学的检
10、查,这些检测在所有受试者中均为阴性。大多数患儿均接受了CSF乳酸和氨基酸的检测,一些患儿还检测了极长链脂肪酸,维生素B12,生物素,重金属等,所有的检测均为阴性。一些患儿也进行了系统性疾病的免疫学检查均为阴性。文献复习!27例(35)患儿为了排除自身免疫性神经系统疾病检测了自身抗体,发现12例患儿中有4例CSF寡克隆带阳性,5例患儿中有2例抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗体阳性,4例患儿中1例有抗谷氨酸受体抗体3(glutamic acid receptor,GluR3)抗体阳性。在2例患儿中进行了基因易感性检测(主要是SCNlA突变),均未检
11、出突变。文献复习!所有患儿均接受过至少一次头颅核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)影像学检查。63例患儿有发病之初的MRI资料,其中35例(55)为正常的。其余28例患儿异常,主要包括:双侧海马(7例),岛周区域(3例)高信号,或两者皆为高信号(2例)。4例患儿表现为软脑脊膜或室管膜增强。仅有2例患儿全脑萎缩。58例患儿复查MRI,结果提示28例患儿有全脑萎缩,17例患儿有高密度信号,其中11例患儿的高信号集中在双侧的海马区。13例患儿进行了大脑活检,其中7例有神经胶质增生,另有1例有软脑脊膜炎浸润。其余5例无异常病理学发现。文献复习!在FIRES的急性期,
12、每一例患儿抗癫痫药物(anti-epileptic drug,AED)种类的中位数为6种(SD2.9,2-16种)。30例患儿曾接受过静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin therapy,IVIG)治疗,29例患儿曾接受过不同形式不同剂量的激素治疗,主要是使用甲基强的松龙冲击治疗。仅有Specchio等报道了治疗成功的病例,他们报道的8例患儿中,有2例对IVIG有反应。这两例患儿IVIG治疗后癫痫发作均减少75以上,没有给予爆发抑制性昏迷(burst-suppression coma,BSC)治疗。IVIG均在使用3种AED无效以后给予。用法为2g/kg,每
13、8-9个月使用1次。这两例患儿的CSF均可见寡克隆带。但这种特异性的治疗的具体效果值得商讨。文献复习!有4例患儿应用了生酮饮食,其中1例对该治疗反应迅速,且收到了较为持久的疗效。这例患儿每天癫痫发作100次以上,在开始生酮饮食2天后,癫痫发作次数明显减少。有58例患儿接受过机械通气,中位时间为41天(平均49天,4-220天)。因为曾有报道提到BSC可能会出现严重的不良反应,因此有2个中心报道患儿无一例采用BSC治疗。研究中46例患儿使用巴比妥类药物(苯巴比妥、硫喷妥钠)或咪达唑仑诱导BSC。BSC周期中位值为7天(平均143天,SD 14,1.5-49天)。统计分析发现BSC与死亡率的升高无
14、关,BSC治疗的时间越长,随访期的认知水平越低(P=0.005)。文献复习!9例患儿(11.7)在FIRES的急性期死亡。其中有5例曾接受过BSC治疗。2例患儿死于脓毒血症,1例患儿有颅内出血,其余6例死亡原因不明。在随访期,68例存活患儿中的66例仍有癫痫发作,其中63例在治疗以后癫痫复发,余3例得到控制。因此,93(63/68例)的FIRES存活患儿都有难治性癫痫。癫痫或者是在急性期一直无间断地持续到慢性期,或是在数周到3个月的缓解期后复发。慢性期,所有患儿癫痫发作的类型均为复杂部分性发作或单纯部分性发作,少数患儿继发全身性发作。文献复习!随访期12例患儿(18)被医生评估为正常(有或无注
15、意力缺陷、学习障碍),11例(16)处于临界认知水平,10例(14)有轻度智能倒退,16例(24)有中度智能倒退,8例(12)重度智能倒退,11例(16)处于植物人状态。FIRES的发病年龄越小(P=0.02),BSC持续时间越长(P=0.005),认知的损害就越严重。!除认知的损害外,一些患儿由于严重的继发性周围神经病和共济失调而出现运动功能的异常。患儿的死亡和认知水平的受损与急性期脑电图的癫痫灶、MRI异常、机械通气的时间无相关性。颅脑影像患儿急性期、慢性期头颅MRI(T2 FLAIR)。A和B为病程第5天的MRI,C和D为发病后1年8个月的MRI,可见轻度大脑萎缩。颅脑影像颅脑影像MR
16、examination done within 24 hours of status epilepticus.Contiguous T2 images reveal swelling and increased T2 signal of the right hippocampus(black arrows).The left hippocampus(white arrows)shows normal morphology and signal pattern.癫痫持续状态24小时的MRI检查。T2图像显示右侧海马T2信号肿胀和增加(黑色箭头)。左侧海马(白色箭头)显示正常的形态和信号模式。颅脑
17、影像癫痫持续状态后7个月随访MR检查。冠状位T2和FLAIR图像显示体积损失(萎缩)和增加右侧海马T2信号(黑色箭头)。左侧海马结构正常,体积正常,信号模式正常。颅脑影像A.轴向FLAIR图像,病人急性表现2周后右海马强度增加。B.同一病人在1年显示出异常的信号在FLAIR图像(信号)在颞区,右侧大于左侧,与双侧颞叶内侧硬化的证据相一致。颅脑影像海马动态MRI显示右侧海马逐渐萎缩颅脑影像脑电图脑电图Ictal EEG recording shows rhythmic theta activities predominantly in the right frontal lobe associa
18、ted with left focal orofacial clonic seizures.The same patient as in Fig.1,15 months later.The ictal EEG recording shows rhythmic thetadelta activities propagatedin the right hemisphere arising from the right frontal lobe associated with similar clinical manifestations as in Fig.1.脑电图鉴别诊断!自从FIRES的命名
19、提出后,其与自身免疫性脑炎的关系便成为了争论的焦点。近年来,随着检查手段的提高被诊断为自身免疫性脑炎的病例逐渐增加,自身免疫性脑炎诊断的实验室指标是检测到神经元相关抗体如:VGKC抗体,N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体、-氨基羟甲基恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)、-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)受体抗体等。!自身免疫性脑炎患者最初的临床症状为人格的改变,遗忘症,精神错乱,有些患者可出现痫样发作;用免疫抑制剂进
20、行治疗可以改善甚至逆转临床症状;而FIRES患者病初为急性发热后出现癫痫持续状态,大多数的报道中,使用免疫抑制剂治疗无效。鉴别诊断边缘性脑炎是一种主要影响大于40岁的成年人的疾病,属于自身免疫性脑炎,在儿童中偶发。FIRES和边缘性脑炎均影响近中颞叶结构,MRI常表现为T2相和FLAIR相高信号。FIRES由急性严重的癫痫发作开始,而边缘性脑炎常为亚急性起病,主要特征为情节记忆的恶化,随后出现癫痫发作。既往曾有文献报道FIRES患儿检出抗GluRe2抗体、抗-GAD抗体、抗-GluR3抗所以有些学者提出了与免疫有关的发病机制。Illingworth等报道了1例临床表现符合FIRES诊断标准的患
21、儿,检出VGKC复合物抗体滴度升高,对免疫抑制剂治疗反应良好。他们认为FIRES和自身免疫性的边缘性脑炎是儿童期具有部分相同表型的疾病。文献中没有将FIRES和自身免疫性脑炎很刻意的区分,他们认为以后的研究中,应对怀疑FIRES的患儿完善临床资料及免疫学检查,以进一步区分FIRES的不同亚型。现有的许多文献甚至逐渐将FIRES的免疫相关发病机制提到最为重要位置。但对于FIRES与免疫机制的具体联系,仍需进一步的前瞻性研究来阐明。发病机制发病机制海马和大脑成熟的作用免疫机制炎症机制遗传机制尚不明确海马和大脑成熟的作用在FIRES中,癫痫发作的类型提示了海马区在急性期或慢性期发作时受累,情节记忆障
22、碍也提示了近中颞叶结构的受累,MRI显示的急性期近中颞叶暂时水肿后出现萎缩也说明了海马区在发病过程中可能起到重要作用。在啮齿类动物中,发热相关性癫痫诱导的促炎细胞因子的释放主要在海马区和下丘脑区,但不在大脑皮层。与FIRES具有类似症状的疾病在婴幼儿和年轻的成人中有过报道,成人的新发的难治性癫痫(new-onset refractory status epilepticus,NORSE)患者大多为女性,在不明原因的发热性疾病后出现严重的持续时间较长的癫痫持续状态,并伴有神经系统功能的退化。病变主要累及双侧颞叶,NORSE具有较高的死亡率。婴幼儿期出现的特发性偏侧惊厥-偏瘫综合征(idiopat
23、hic hemiconvulsions-hemiplegia-epilepsy syndrome,IHHS)为一种持续时间较长的、单侧的,常在渐进性痉挛发展为偏瘫之后出现的热性惊厥,病变主要累及顶枕区。海马和大脑成熟的作用在成人中,海马可以提高颞叶新皮层的兴奋性,导致成人颞叶癫痫的发生。在正常的大脑成熟过程中,海马的齿状回发育的最晚。海马和新皮层的联系也因此比其他脑区形成的晚,在生后的第一年内逐渐发育。所以情节记忆只有到学龄期才会出现。这也使有学者推测当颞叶新皮层处在生理高兴奋性时(例如在出生后的第1年),可以减少一些有害的影响。在FIRES和IHHS中,海马和皮层联系的发育可能过早的出现,将
24、新皮层的兴奋性增强到了可以诱发严重癫痫发作或癫痫持续状态的程度。在IHHS中新皮层的受累为单侧性,主要在顶枕区,而FIRES为双侧性的受累,主要在颞叶和额叶区。胼胝体主要在生后2-3年内成熟,因此在IHHS通常出现的年龄内胼胝体还未发育成熟,但在FIRES出现的年龄已发育成熟。在胼胝体具备功能之前,癫痫的发作更可能在单侧大脑半球内扩散,而不通过胼胝体累及对侧。新皮层成熟的顺序也与这两种年龄相关性疾病的病变范围和功能异常类型一致。免疫机制免疫在某些严重的癫痫综合征中起重要作用,10-20的系统性红斑狼疮伴癫痫;癫痫也与抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体、B2糖蛋白抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体有关。特
25、异性血清抗体与许多中枢神经系统疾病有关,但癫痫只是这些疾病的临床表现之一。Nabbout等报道,3例患儿检测VGKC抗体、NMDA受体、AMPA受体和GABAB受体均阴性;Illingworth等报道了一例FIRES患儿VGKC复合物抗体滴度升高,对免疫治疗有反应。有文献报道患儿脑脊液检出寡克隆区带,也有文献报道FIRES患儿检出抗-GluRe2抗体、抗-GAD抗体、抗-GluR3抗体。自身免疫机制可能在某些FIRES患儿中为主要致病机制,但也有可能为自身抗体的产生继发于FIRES而非诱导疾病的发生。对于FIRES与免疫机制的具体联系,仍需进一步的前瞻性研究来阐明。炎症机制越来越多的神经系统疾
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