2微分方程数学建模细胞信号传导与课件.ppt

1、细胞信号传导与信号处理的常微分方程模型基本假设 所有相关化学过程可以用视为在均一、充分混合的化学体系中发生 刻画分子的平均浓度，而非个别分子的行为 平均浓度随时间的变化可以用质量作用定律来表示kABCd CkABdtdAdBkABdtdt 物质变化过程类型及基本模型 生成（A 依赖于模型内其他组分的生成过程 不依赖于其他组分的生成过程 BAdAk BdtAdAkdt 降解或转化 d Ak Adtd Ak BAdt 酶催化过程：米氏方程 catMESESEPd PkESdtKS 催化 catMESESEPd PkESdtKS CABd Ad Bk CAdtdt 或ODE模型确定物质组份确定转化过

2、程确定相应的质量平衡方程确定参数（动力学常数、初始浓度等）确定物质的量如何随时间变化问题 模型中包括哪些组分、哪些过程？模型简化到何种程度？模型中的参数如何选择？如何分析、预测模型的动力学行为？模型中包括哪些组分、哪些过程？不可能包括细胞内所有的过程 只能包括已知过程 只能选择重要的、关键性的过程 模型一定是简化的、渐进式的。开始选择最简单的模型，逐渐过渡到更加复杂的模型 开始建立局部的、更多理想化假设的模型，再逐步过渡到整合的、假设更符合实际的模型模型参数 假如所有的参数（动力学常数、初始浓度等）都能够有相关实验数据确定 模型求解过程只是简单的数值积分如何确定模型参数？三种途径Use dir

3、ect experimental data from experiments concentrating on individual steps in the system.Determine regions of the parameter space where qualitatively correct solutions appear.Fit the model simulation results to experimental results using the rate constants as free parameters.第一种途径：目前而言，直接测量参数只适用于特殊的情况

4、。大多数情况下，直接测量不可能即使是直接测量，也仅能给出数量级 对不同参数的测量也可能是在不同背景下完成的。数学的价值如果我们把参数视为变量。参数的所有可能取值的集合叫做参数空间确定参数空间中能够产生不同定性行为的区域 定性行为包括：发散、趋于稳态、振荡确定系统特征随参数的变化趋势，以及对参数变化的敏感性（不同过程的重要性）稳态值由哪些参数/参数组合确定？振荡周期、振幅等与哪些因素有关？在这种情况下，参数估计和模型分析往往不可分！简化方法举例 把速率常数分为两类，慢（如0.1）和快（如10.1）对不确定的，考虑不同组合 N个不确定的速率常数-2N种参数组合 把浓度作为无量纲量（约化的浓度，互不

5、转化的物质可以有自己的约化单位）对重要参数的变化范围再详细划分分析模型的动力学特点 两个视角 分析每个组分如何随时间变化（时间序列）MatLAB ODE SOLVER 分析体系的“相平面”(phase plane)数值积分：组份随时间变化相平面分析两个变量体系：1212(,)(,)vector field:()()uf u wwf u wftuftw Phase portrait of the FitzHugh-Nagumo model Nullclines1(,)0uf u w2(,)0wf u wu-nullclinew-nullcline不动点及其稳定性不动点（fp)如果t=0时刻 体系

6、处于不动点，(u,w)将不随时间变化问题：t=0时刻体系略微偏离某个不动点，体系会（1）返回不动点？（2）离不动点越来越远？121111(,)(,)(,)(,)11(,)(,)(,)(,)Fixed Point:(,)(,)(,)(),()()(,)()()=()(FPFPFPFPFPFPFPFPtFPFPtFPFPttFPFPu wuwFPu wuwFPu wuwFPu wuwuwuuwwu wffffff uwuuwwuwffuuwuwxxxxx 222(,)(,)(,)(,)11112222)()()()FPFPFPFPFPu wuwFPu wuwFPFPFPwfffuuwwuwffff

7、uuuuwuwwwwffffuwuwxxxAx不动点及其稳定性一阶常系数微分方程组()(0)expktxkxx tx矩阵A存在本征向量对应的本征值,12e e12,1222;11AeeAee即：121122112212(0)(0)(0)()(0)(0)if both Re(),Re()0,one always has lim()0 disregarding the value of(0)tttcctcecetxeexeexx 不动点稳定的充分条件1212210,*0ffuwffffuwuw（矩阵的迹）（矩阵的行列式）极限环 Poincar-Bendixson 定理 如果在二维相平面上，（1）存

8、在包围一个不动点的边界，边界上所有的流量都是指向内部的；（2）不动点是排斥性的；则一定存在一个极限环，从边界内部任何一点出发，都会最终到达并停留在极限环上。从不动点到极限环：模型动力学特点的参数依赖性30130113()1nullcline:3nullcline:duuuwIdtdwbbuwdtuwuuIwwbbu动力学随输入强度I的变化b0=2,b1=1.5x(0)=(-1.5,-0.3),=0.1A:I=0B:I=2例子：真核生物细胞周期G1期(gap1)，指从有丝分裂完成到期DNA复制之前的间隙时间；S期(synthesis phase)，指DNA复制的时期，G2期(gap2)，指DNA

9、复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；M期又称D期(mitosis or division)，细胞分裂开始到结束。细胞周期的基本特点“时钟型”与“开关型”的混合“时钟型”各个阶段按顺序、周期性按顺序、周期性地发生G1SG2MG1 开关型“check-points”:是否开始下一步？例子：真核生物细胞周期上述诺贝尔奖得主，发现了调控细胞周期的关键蛋白组分，即细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）和周期蛋白（cyclin）。2001年诺贝尔生理学医学奖得主（从左到右依次为利兰哈特韦尔提莫西.亨特保罗.纳斯）简化：CDK 活性决定细胞进入/退出调控CDK活性的因素：（1）周期蛋白水平 周期蛋白的产生 周期蛋白降解 （2）CDK 磷酸化 Wee1磷酸化CDK,使其失活 Cdc25能够使CDK去磷酸化，恢复活性 （3）CDK抑制物（CKI)的水平 SK:“starter kinases”EP:“exit proteins”时间序列跟踪周期蛋白变化非活性的cdk/CYCLIN变化活性CDK/CYCLINCDK影响其敌人和朋友其他信号Cdk增强CYCLIN的降解RATE:/MIN 物质的量：1Cyclin合成的速率:快/慢两种情况CYCLIN 降解速率：NO ube VERSUS ALL ubeCYCLIN与CDK 结合：比合成或降解都快很多