细胞信号传导课件.pptx

1、细胞信号转导细胞信号转导第第 一一 章章细胞细胞抗感染状态抗感染状态细胞死亡细胞死亡第一节第一节 细胞细胞信号转导的基本原理信号转导的基本原理第二节第二节 膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径第三节第三节 胞内受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 or or

2、lostdisease一、一、细胞信号转导的相关分子细胞信号转导的相关分子（一）细胞间信号分子（一）细胞间信号分子（二）受体（二）受体（三）细胞内信号转导分子（三）细胞内信号转导分子（一）细胞间信号分子（一）细胞间信号分子1.类型类型又称为第一信使或配体又称为第一信使或配体神经递质神经递质内分泌激素内分泌激素细胞因子细胞因子气体分子气体分子水溶性分子依赖膜受体，水溶性分子依赖膜受体，脂溶性分子结合胞内受体脂溶性分子结合胞内受体扩散进入细胞内部，不扩散进入细胞内部，不需要受体需要受体相关相关分子分子（2）paracrine旁分泌旁分泌（4）synaptic突轴分泌突轴分泌（1）endocrine

3、内分泌内分泌靶细胞靶细胞内分泌细胞内分泌细胞（3）autocrine自分泌自分泌靶细胞靶细胞*气体直接扩散，无需受体气体直接扩散，无需受体神经递质神经递质生长因子生长因子生理激素生理激素相关相关分子分子离子通道型离子通道型G蛋白偶联型蛋白偶联型催化型催化型酶偶联型酶偶联型1.1.受体的类型受体的类型（1）离子通道偶联离子通道偶联受体受体离子离子蛋白质亚基蛋白质亚基离子孔道离子孔道脂双层脂双层通道开放通道开放通道关闭通道关闭 受体本身为离子通受体本身为离子通道，与配体结合后构象道，与配体结合后构象变化，开放通道，允许变化，开放通道，允许特殊离子通过，从而改特殊离子通过，从而改变细胞膜的电位梯度。

4、变细胞膜的电位梯度。AchAch结合位点结合位点静息状态静息状态（通道关闭）（通道关闭）兴奋状态兴奋状态（通道开放）（通道开放）脱敏状态脱敏状态（通道关闭）（通道关闭）胞浆侧胞浆侧持续兴奋持续兴奋胞外侧胞外侧Na,Ca2AchAch乙酰胆碱与乙酰胆碱与AchRAchR结合，通道活化开放，结合，通道活化开放，Na+Na+内流，使局部去极化引起神经冲动内流，使局部去极化引起神经冲动受体配受体配体结合体结合激活激活G蛋白蛋白激活激活/抑制抑制某种酶某种酶产生第二信使或产生第二信使或改变离子通道改变离子通道产生效应产生效应受体本身是一种跨膜受体本身是一种跨膜的酶蛋白，具有激酶的酶蛋白，具有激酶或者鸟苷

5、酸环化酶活或者鸟苷酸环化酶活性，使自身磷酸化，性，使自身磷酸化，诱发后续效应。诱发后续效应。与酪氨酸蛋白与酪氨酸蛋白激酶相偶联。激酶相偶联。结合配体后，结合配体后，受体二聚化，受体二聚化，并被酪氨酸激并被酪氨酸激酶激活，产生酶激活，产生后续效应。后续效应。位于细胞质或细胞核位于细胞质或细胞核内，多为反式作用因内，多为反式作用因子，与配体结合后，子，与配体结合后，可识别、结合可识别、结合DNA，调节基因的转录。例调节基因的转录。例如脂溶性激素的受体。如脂溶性激素的受体。概念：细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通概念：细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内的一些小分子物质和蛋白质进行传递

6、。过细胞内的一些小分子物质和蛋白质进行传递。酶酶G蛋白蛋白接头蛋白接头蛋白调节蛋白调节蛋白小分子化学物质：第二信使小分子化学物质：第二信使类型：类型：催化产生第二信使的酶催化产生第二信使的酶激酶激酶/磷酸酶磷酸酶相关相关分子分子1.小分子化学物质小分子化学物质概念：细胞内可扩散，并能调节信号转导蛋白概念：细胞内可扩散，并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子，又称为第二信使。活性的小分子或离子，又称为第二信使。如如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花或花生四烯酸等。生四烯酸等。a.多为小分子，不位于能量代谢途径的中心；多为小分子，不位于能量代谢途径的中心；b.在细胞中的浓度或

7、分布可以迅速地改变；在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；c.作为变构效应剂可作用于相应靶分子，已知的作为变构效应剂可作用于相应靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。靶分子主要为各种蛋白激酶。2.酶酶（1）催化第二信使生成的酶）催化第二信使生成的酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMP磷脂酶磷脂酶C甘油二酯、神经酰胺甘油二酯、神经酰胺（2）蛋白激酶）蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶激酶激酶加磷酸加磷酸磷酸酶磷酸酶去磷酸去磷酸蛋白活性的开关蛋白活性的开关 使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。使质膜使质膜Ca2+通道磷酸化，促进通道磷酸化，促进Ca2

8、+内流。内流。使受体使受体Ser/Thr残基磷酸化，调节相关信号途径。残基磷酸化，调节相关信号途径。使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌

9、肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果

10、生理意义生理意义3.调节蛋白调节蛋白非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合、非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合、调节上下游分子。调节上下游分子。（1）G蛋白蛋白（2）调节蛋白）调节蛋白（1）G蛋白蛋白全称：全称：GTP结合蛋白结合蛋白特点：特点：加加GTP被激活，加被激活，加GDP失活失活 具有具有GTP酶活性，水解酶活性，水解GTP与前面说的与前面说的“非酶蛋非酶蛋白质白质”矛盾？矛盾？-亚基（亚基（45KD）非共价非共价紧密紧密结合成二聚体结合成二聚体-亚基（亚基（35KD）-亚基（亚基（7KD）a、多活化位点、多活化位点 b、细菌毒素细菌毒素ADP-核糖基化修饰部位核糖基化修饰部位 c、

11、具有具有GTP 酶活性酶活性与受体结合位点与受体结合位点与与 亚基结合亚基结合与与GDPGDP（GTPGTP）结合）结合与效应分子作用与效应分子作用位点位点s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p po o*o o 大脑主要蛋白大脑主要蛋白,可调节离子通道可调节离子通道T T*激活视觉激活视觉 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o*o o T T*激活视觉激活视觉蛋白类型蛋白类型 亚基亚

12、基功功能能*o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素(transductin)（2）接头蛋白）接头蛋白介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域（又称为信号域）的分子结构相互识别结合。（又称为信号域）的分子结构相互识别结合。例：例：PH结构域（血小板结构域（血小板-蛋白激酶蛋白激酶C同源结构域）同源结构域）二、信号转导分子的作用机制二、信号转导分子的作用机制1.第二信使的浓度和分布的变化第二信使的浓度和分布的变化2.通过变构调节改变蛋白信号转导分

13、子的活性通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性3.蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用4.信号转导体的形成集作用信号转导体的形成集作用第二节第二节 膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径膜膜受体介导的信息传递受体介导的信息传递一、一、离子通道型受体离子通道型受体及其信号转导及其信号转导二、二、G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体介导的信号转导介导的信号转导三、三、催化型受体催化型受体介导的信号转导介导的信号转导四、四、酶偶联受体酶偶联受体介导的信号转导途径介导的信号转导途径一、离子通道型受体及其信号转导一、离子通道型受体及其信号转导受体本身即通道；受体本身即通道

14、；寡聚体；寡聚体；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；引起的应答主要是去极化或超极化。引起的应答主要是去极化或超极化。例：乙酰胆碱受体例：乙酰胆碱受体二、二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导蛋白偶联型受体介导的信号转导（一）（一）cAMP信号途径信号途径（二）磷脂酰肌醇信号途径（二）磷脂酰肌醇信号途径（一）（一）cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使使cAMP的水平变化的水平变化，进而激活蛋白激酶，进而激活蛋白激酶A，产生一系，产生一系列生物学效应。列生物学效应。受体；受体；G蛋白；蛋

15、白；ATP与第二信使与第二信使cAMP；腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）；）；蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；）；环腺苷酸磷酸二酯酶（环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。）。途径组成途径组成激素激素 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A 酶酶代谢代谢反应链：反应链：基因调控蛋白基因调控蛋白 基因转录基因转录 PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白质或蛋白

16、质或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改变酶活性改变膜通透性改变膜通透性改变基因转录加快基因转录加快蛋白质合成加速蛋白质合成加速信息效应信息效应AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结蛋白激酶途径总结RGAC胞外信号结合受体后，激活胞外信号结合受体后，激活G蛋白，进而激活磷脂酶蛋白，进而激活磷脂酶C（PLC），促进），促进磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成两水解，生成两种第二信使三磷酸肌醇种第二信使三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂和甘油二脂(DAG或或DG)，IP3打开内质网打开内质网Ca2+通道，释放通道，释放Ca2+，与，与DAG一起激活一起激活蛋白激酶蛋白激酶C（PKC

17、），产生生物学效应，又称为双信使），产生生物学效应，又称为双信使途径。途径。细胞膜受体细胞膜受体；G蛋白蛋白；磷脂酶磷脂酶C（PLC）；）；PIP2与第二信使与第二信使；内质网受体；内质网受体；Ca2+；蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）途径组成途径组成关于关于PKC的有趣文章的有趣文章http:/ K )途径途径受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C C（PLC）三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）Ca2+钙调蛋白钙调蛋白CaMCaM激酶激酶途径组成途径组成Ca2+除参与除参与IP3-PKC途径外，还可激活钙调蛋白途径外，还可激活钙调蛋白CaM，进而激活，进而激活CaMK，使效应蛋白的丝氨酸或苏氨，使效应蛋

18、白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，产生生物效应。酸磷酸化，产生生物效应。CaMCaM激酶激酶功能蛋白质功能蛋白质PLCGp信信号号分分子子三、催化型受体介导的信号转导三、催化型受体介导的信号转导 受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径径（二）（二）cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径（三）转化生长因子受体介导的信号转导途径（三）转化生长因子受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转

19、导途径受体具有酪氨酸蛋白受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，与信号分激酶活性，与信号分子结合后，两个单体子结合后，两个单体受体分子接近、二聚受体分子接近、二聚化、并使对方的酪氨化、并使对方的酪氨酸磷酸化。酸磷酸化。1.1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 催化性受体催化性受体接头蛋白接头蛋白GRB2：SOS：Ras蛋白：蛋白：Raf蛋白：蛋白：MAPK系统：系统：途径组成途径组成SH2SH3原癌基因产物，类似与原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活

20、性包括包括MAPK、MAPK激酶激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶激酶（MAPKKK），），是一组酶兼底物的蛋白分子。是一组酶兼底物的蛋白分子。细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（二）（二）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)(GC)cGMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶G(PKG)G(PKG)途径组成途径组成NOGCPKG 蛋白质

21、磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径（三）转化生长因子受体介导的途径（三）转化生长因子受体介导的途径 （TGF-途径）途径）TGF-TGF-受体受体转录因子转录因子SmadSmad途径组成途径组成TGF-受受体体II型使型使I型磷酸化型磷酸化识别识别激活激活Smad丝氨酸丝氨酸磷酸化磷酸化识别识别激活激活调节基因转录调节基因转录TGF-四、酶偶联受体介导的途径四、酶偶联受体介导的途径JAKs-STAT途径途径非催化性受体非催化性受体JAKs信号转导子信号转导子转录激动子转录激动子 (STAT)途径组成途径组成干扰素诱导干扰素诱导JAK、S

22、TAT复合体核内转移及调节基因转录机制复合体核内转移及调节基因转录机制干扰素应答元件干扰素应答元件转录转录质膜质膜磷酸化的磷酸化的STAT复合体复合体非活化的非活化的STAT单体单体核膜核膜干扰素干扰素干扰素受体干扰素受体第三节第三节 胞内受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径通常是脂溶性激素的信号转导途径。通常是脂溶性激素的信号转导途径。I型：类固醇激素受体型：类固醇激素受体类固醇激素类固醇激素受体受体识别结合识别结合DNAII型：非类固醇激素受体型：非类固醇激素受体非类固醇激素非类固醇激素受体受体解除阻遏解除阻遏DNA转录转录 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递

23、（一）甾类激素介导的信号通路（一）甾类激素介导的信号通路 （二）一氧化氮介导的信号通路（二）一氧化氮介导的信号通路（五）核因子（五）核因子 B B途径途径TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-Bu活化的核因子活化的核因子NF-B进入细胞核进入细胞核,形成环状结构与形成环状结构与DNA接触接触,并启并启动或抑制有关基因的转录。动或抑制有关基因的转录。u 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及

24、肿瘤生长抑制过程的信息传递。亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-B的激活过程示意图的激活过程示意图降解降解解离解离甾类激素受体结构甾类激素受体结构 C区：区：富含富含Cys、具有锌指结构的具有锌指结构的DNA结合区；结合区；A/B区：区：N端的受体端的受体调节区，具有转录调节区，具有转录激活结构，决定启激活结构，决定启动子和细胞专一性，动子和细胞专一性，选择激活不同靶基选择激活不同靶基因因E区：区：C端的激素结端的激素结合区，激素结合域合区，激素结合域外，转录激活、受外，转录激活、受体二聚化及抑制蛋体二聚化及抑制蛋白结合的结构域。白结合的结构域。甾类激素分子量一甾类激素分子量一般在般在3

25、00D左右，又是疏左右，又是疏水性分子，可以靠水性分子，可以靠简单简单扩散进入细胞扩散进入细胞内，然后内，然后与细胞内受体结合后引与细胞内受体结合后引起其构象变化，增加与起其构象变化，增加与DNA的亲和力，最终起的亲和力，最终起调节基因转录活性的作调节基因转录活性的作用，这是甾类激素作用用，这是甾类激素作用最基本的特点。最基本的特点。a.初级反应初级反应b.延缓性次级反应延缓性次级反应类固醇激素受体激素受体复合体激活初级反应基因 导致初级反应蛋白质 的合成 次级反应蛋白初级反应蛋白质关闭初级反应基因初级反应蛋白质激活次级反应基因 甾类受体调节的基因活化两步式：对少数基因转录活性的直接诱导甾类受

26、体调节的基因活化两步式：对少数基因转录活性的直接诱导作用（作用（初级反应）初级反应）；由这些基因产物继而激活其它基因（；由这些基因产物继而激活其它基因（延缓性次级反延缓性次级反应）应），它对初始激素效应起到了扩增作用。，它对初始激素效应起到了扩增作用。（二）一氧化氮介导的信号通路（二）一氧化氮介导的信号通路血管内皮细胞接受乙酰胆碱，血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内引起胞内Ca2+浓度升高，激活浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的）活性中心的F

27、e2结合，改变酶的构象，导结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和致酶活性的增强和cGMP合成合成增多。增多。cGMP cGMP可降低血管平滑肌可降低血管平滑肌中的中的CaCa2+2+离子浓度。引起血离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛，硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为其作用机理是在体内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。负荷和心肌的需氧量。第五节第五节 细胞信号转导细胞信号转导 障碍与疾病障碍与疾病 疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号疾病时的细胞信号转导异常可涉

28、及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。概念概念：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（rec

29、eptor disease)。一、一、受体异常与疾病受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease)受体异常受体异常受体下调受体下调(down regulation)/减敏（减敏（desensitization）受体上调受体上调(up regulation)/增敏（增敏（hypersensitivity）受体病按病因可分为：受体病按病因可分为：遗传性受体病：遗传性受体病：由于编码受体的基因突变使受体缺失、由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。减少或结构异常而引起的遗传性疾病。膜异常受体膜异常受体 核异常受体核异常受体自身免疫性受

30、体病：自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而因体内产生抗受体的自身抗体而 引起的疾病。引起的疾病。继发性受体异常：继发性受体异常：因配体的含量、因配体的含量、pH、磷脂膜环境及、磷脂膜环境及 细胞合成与分解蛋白质的能力等变化细胞合成与分解蛋白质的能力等变化 引起受体数量及亲和力的继发性改变引起受体数量及亲和力的继发性改变 分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL受体受体血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADH V2型受体型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性

31、视网膜色素变性视紫质视紫质进行性视力减退进行性视力减退遗传性色盲遗传性色盲视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白色觉异常色觉异常严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症IL-2受体受体链链T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高 遗传性受体病遗传性受体病膜受体异常膜受体异常分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化维生素维生素D抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性佝偻病性骨损害，

32、秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状旁腺素增高甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征雌激素受体雌激素受体骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体糖皮质激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血压低肾素性高血压 遗传性受体病遗传性受体病核受体异常核受体异常家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)LDL受体的代谢过程受体的代谢过程低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）受体（膜受）受体（膜受体

33、），与血浆中富含胆固醇的体），与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经内吞作用进入细颗粒相结合，并经内吞作用进入细胞。在细胞内胞。在细胞内,受体与受体与LDL解离回解离回到细胞膜，而到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。需要并降低血浆胆固醇含量。LDL受体数量减少或功能异常，对血浆受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，的清除能力降低，导致导致FH。LDL受体受体LDL FH FH是由于基因突变引起的是由于基因突变引起的LDLLDL受体缺陷症受体缺陷症。分类（按突变类型分类（按突变类型/

34、分子机制）：分子机制）：受体合成受损受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。细胞内转运障碍细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体与配体结合力降低受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受体内吞缺陷受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。受体再循环障碍受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)。家

35、族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus,NDI)ADH介导的信号转导过程介导的信号转导过程 原因：原因：由于基因突变使由于基因突变使ADH受体受体(V2)合成减少或合成减少或受体胞外环结构异常。无受体胞外环结构异常。无论是受体数量不足或亲和论是受体数量不足或亲和力降低，均使力降低，均使ADH对远对远端肾小管和集合管上皮细端肾小管和集合管上皮细胞 的 刺 激 作 用 减 弱，胞 的 刺 激 作 用 减 弱，cAMP生成减少，对水的生成减少，对水的重吸收降低。重吸收降低。分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现重症肌无力重症肌无力nAch受

36、体受体活动后肌无力活动后肌无力自身免疫性自身免疫性甲状腺病甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退甲状腺功能减退II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常高血糖，血浆胰岛素正常或升高或升高艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着，乏力，血压低色素沉着，乏力，血压低 自身免疫性受体疾病自身免疫性受体疾病突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放nAch弥散到突触后膜弥散到突触后膜产生终板电位（产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩重症肌无力重症肌无力(myasthe

37、nia gravis)重症肌无力：发病机制重症肌无力：发病机制抗体阻滞抗体阻滞ACh和和AChR结合结合加速加速AChR降解速率降解速率引起补体介导的后膜皱褶破坏引起补体介导的后膜皱褶破坏神经末梢区域减少神经末梢区域减少突触后区简化（稀少、变浅等）突触后区简化（稀少、变浅等）突触间隙变宽突触间隙变宽EPP幅度变小（幅度变小（MEPP为正常为正常的的20%)，NMJ传递障碍传递障碍抗原（抗原（nAch受体结构类似物）受体结构类似物）引发抗体引发抗体自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases)促甲状腺素（促甲状腺素（TSH）与甲）与甲状腺细胞膜上的

38、状腺细胞膜上的TSH受体相结受体相结合，经合，经 G s 激 活激 活 A C，增 加，增 加cAMP生成；亦可经生成；亦可经Gq介导的介导的PLC增加增加DG和和IP3生成，其生生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌长和甲状腺素分泌 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病：发病机制：发病机制 甲状腺自身抗体甲状腺自身抗体刺激性抗体刺激性抗体阻断性抗体阻断性抗体TSH受体受体结结合合减弱或消除减弱或消除TSH抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌造成甲状腺功能减退造成甲状腺功能减退激活激活G蛋白蛋白促进甲状腺素分泌和促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长甲状腺腺体生长

39、结结合合与与TSH竞竞争结合争结合与与TSH竞竞争结合争结合TSH受体受体分类分类累及的受体累及的受体临床表现临床表现心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体 心肌收缩力降低心肌收缩力降低帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖 继发性受体异常继发性受体异常过量儿茶过量儿茶酚胺刺激酚胺刺激受体减敏受体减敏1受体数受体数量减少量减少抑制心肌收缩力抑制心肌收缩力心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体异常：心力衰竭肾上腺素能受体异常：心力衰竭 心力衰竭时心力衰竭时受体下

40、调的证据为：受体下调的证据为：受体在心肌细胞膜上的密度减小，亲和力降低受体在心肌细胞膜上的密度减小，亲和力降低 心肌长期受到心肌长期受到激动剂作用后，导致激动剂作用后，导致受体介导的收缩力受体介导的收缩力减弱，以及介导的腺苷酸环化酶活性减低，耐药性增强。减弱，以及介导的腺苷酸环化酶活性减低，耐药性增强。局部高浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死局部高浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死 受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调。受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调。二、二、G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病(Disfunction of G protein in disease)GTP酶活性丧

41、失，酶活性丧失，GTP不能水不能水解成解成GDP，Gs处于不可逆性处于不可逆性激活状态，激活状态，cAMP含量剧增，含量剧增，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水泻和脱水（一）（一）霍乱霍乱(Cholera)霍乱发生机制霍乱发生机制(二二)假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症 (pseudohypoparathyroidism,PHP)1A型型:1B型：型：Gs正常、仅对正常、仅对PTH抵抗（与受体无关）抵抗（与受体无关）Gs基因突变基因突变有有AC相连的激素

42、抵抗症相连的激素抵抗症（TSH、LH、FSH等）等）PTH激活激活cAMP受阻受阻受体对受体对 PTH不敏感不敏感+（三）（三）肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有303040%40%是由于是由于编码编码GsGs的基因突变的基因突变所致，这些突变抑制了所致，这些突变抑制了GTPGTP酶活酶活性，使性，使GsGs处于持续激活状态，处于持续激活状态，cAMPcAMP含量增多，垂体细胞含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。生长和分泌功能活跃。三、多个环节细胞信号转导障碍三、多个环节细胞信号转导障碍非胰岛素依赖性糖尿病（

43、非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II 型）型）胰岛素胰岛素受体前受体前受体受体受体后受体后异常对胰岛素反应性降低异常对胰岛素反应性降低遗传性遗传性 数量数量 亲和力亲和力 TPK活性活性 （甘（甘a.a1008突变为颉突变为颉a.a）自身免疫性：自身免疫性：继发性：继发性：高胰岛素血症高胰岛素血症 继发性下调继发性下调 胰岛素受体异常胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体血液中存在抗胰岛素受体的抗体胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 细胞信号转导障碍与肿细胞信号转导障碍与肿瘤瘤 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节

44、干转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常化异常。1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 某些癌基因可以编码表达生长因子样的活性物质，某些癌基因可以编码表达生长因子样的活性物质，此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。例如，例如，sis癌基因的表达产物与癌基因的表达产物与PDGF链高度同源。链高度同源。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见在人

45、神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。基因异常表达。受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。例如，例如，erb-B癌基因编码的变异型癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰

46、腺癌和卵巢肿瘤中已发现巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达。受体的过度表达。蛋白激酶类物质表达蛋白激酶类物质表达 某些癌基因可通过编码非受体某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝或丝/苏氨酸激苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。酶类影响细胞信号转导过程。例如，例如，src癌基因产物具有较高的癌基因产物具有较高的TPK活性，在某活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。谢特点之一。正常：正常：ras:21000,小分子小分子G蛋白蛋白,ras在在Sos催化下与催化下与GTP 结合结合，激活下游转导信号分子，激活下游转导信号分子异常：变异的异常：变异的ras与与GDP解离解离速率增加或速率增加或GTP酶活性降低酶活性降低 ras持续活化持续活化 膀胱癌膀胱癌 胞外信号胞外信号信号作用信号作用于细胞于细胞基因表达改变基因表达改变细胞代谢改变细胞代谢改变细胞功细胞功能改变能改变Thank youThank you！