专题细胞信号转导-课件.ppt

1、临床病例临床病例 男性，男性，6 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。状黄色瘤。5 5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。出现大小不等的结节状黄色瘤。临床病例临床病例体检：体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩

2、期杂音实验室检查：实验室检查：血清总胆固醇血清总胆固醇(TC)21.3(TC)21.3 mMmM (2.82-5.95(2.82-5.95 mMmM)甘油三酯甘油三酯(TG)1.2(TG)1.2 mMmM (0.56-1.7(0.56-1.7 mMmM)高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8(HDL-C)0.8 mMmM (1.03-2.07(1.03-2.07 mMmM)低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6(LDL-C)19.6 mMmM (2.7-3.2(2.7-3.2 mMmM)心电图示左室肥厚及心肌缺血心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显

3、示主动脉壁增厚、异常光心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光 斑、主动脉狭窄斑、主动脉狭窄 7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死岁于冠脉搭桥术后猝死 临床病例临床病例 该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？细胞信号转导（细胞信号转导（cellular signal transduction)cellular signal transduction)细胞通过位于胞膜或胞内的细胞通过位于胞膜或胞内的受体受体感受

4、胞外感受胞外信号信号的刺激，经复杂的的刺激，经复杂的细胞内信号转导细胞内信号转导系统的转换来影系统的转换来影响响细胞的生物学功能细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。，这一过程称为细胞信号转导。一、信号一、信号 配体：受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、配体：受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其他细胞外信号。激素、生长因子、光子、某些化学物质及其他细胞外信号。（一）物理信号（一）物理信号1.1.光信号、磁场、声、辐射等光信号、磁场、声、辐射等2.2.电信号电信号:电信号是最重要的物理信号，指细胞膜静息电位改电信号是最重要的物理信号

5、，指细胞膜静息电位改 变时所引起动作电位的定向传播，主要由于细胞内变时所引起动作电位的定向传播，主要由于细胞内 外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道交外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道交 互启闭所造成，在神经细胞中表现尤为突出。互启闭所造成，在神经细胞中表现尤为突出。3.3.机械信号机械信号:如磨擦力、压力、牵张力及血液在血管中流动所如磨擦力、压力、牵张力及血液在血管中流动所 产生的切应力等。产生的切应力等。（二）（二）化学信号化学信号 根据作用的距离范围：根据作用的距离范围：1 1、内分泌系统的化学信号：激素、内分泌系统的化学信号：激素 （最远）（最远）2 2、神经系统的化学信

6、号：神经递质、神经系统的化学信号：神经递质 （最近）（最近）3 3、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、与细胞分化发育有关的因子（作用距离介于上两者之间）与细胞分化发育有关的因子（作用距离介于上两者之间）（三）生物大分子的结构信号（三）生物大分子的结构信号二、受体二、受体 受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能接受外界受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能接受外界的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生化反应，从而对细的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生化反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。胞的结构或功能产生影响。（一）

7、（一）受体的特点受体的特点 1 1、高度特异性高度特异性 2 2、高亲和力高亲和力 3 3、可饱和性可饱和性 4 4、可逆性：非共价可逆性结合可逆性：非共价可逆性结合（二）（二）受体的分类受体的分类1 1、细胞表面受体：可分为离子通道受体、细胞表面受体：可分为离子通道受体、G G蛋白偶联受体、具有蛋白偶联受体、具有酶活性的受体酶活性的受体-水溶性化学信号分子及其他细胞表面信号分子水溶性化学信号分子及其他细胞表面信号分子2 2、细胞内受体：位于胞浆或胞核内、细胞内受体：位于胞浆或胞核内 -脂溶性化学信号分子脂溶性化学信号分子 1 1、具有酶活性的受体、具有酶活性的受体 举例：酪氨酸蛋白激酶相关受

8、体举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体结构：配体结合区结构：配体结合区-越膜区越膜区 -激酶活性区激酶活性区机制：机制：配体与配体结合区结合配体与配体结合区结合 通过蛋白质构象的变化，激活激酶活性区的酶活性通过蛋白质构象的变化，激活激酶活性区的酶活性 后者把使底物磷酸化，即把细胞外的信号转导到细胞内后者把使底物磷酸化，即把细胞外的信号转导到细胞内 常见配体：如胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、常见配体：如胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、表皮生长因子和集落刺激因子等表皮生长因子和集落刺激因子等2 2、离子通道受体、离子通道受体配体门控通道：配体门控通道：其本身是一种或几种离子的离子通道

9、，受配体的调节作其本身是一种或几种离子的离子通道，受配体的调节作 用开放或关闭，控制离子进出细胞。如用开放或关闭，控制离子进出细胞。如N-N-乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体电压门控通道：电压门控通道：当膜电位发生改变时，有些离子通道也可以开放当膜电位发生改变时，有些离子通道也可以开放 机制：机制：此类受体在细此类受体在细 胞膜中胞膜中与效应器是分开的，必须与效应器是分开的，必须偶联一种结合偶联一种结合GTPGTP的蛋白的蛋白（G G蛋白），才能将信号蛋白），才能将信号转给效应器转给效应器 （如图）（如图）结构：细胞外区（配体结合区）结构：细胞外区（配体结合区）-跨膜区（七次跨膜）跨膜区（七次跨膜）-

10、细胞质区（有细胞质区（有G G蛋白结合部位）蛋白结合部位）Activation of cAMP-dependent protein kinase,PKA 1 1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸结合、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。的蛋白质的总称。2 2、结构与分类：、结构与分类：(1)(1)异三聚体异三聚体G G蛋白蛋白 结构：由结构：由、等等3 3个不同的亚单位构成的异聚体。个不同的亚单位构成的异聚体。（GDP-GDP-GTP-GTP-、）分类分类（依据（依据亚单位的结构与活性）：亚单位的结构与活性）：GsGs家族：具家族：具ss亚单位（

11、对效应蛋白起激活作用）：亚单位（对效应蛋白起激活作用）：3 3种种GiGi家族：具家族：具ii亚单位（对效应蛋白起抑制作用）：亚单位（对效应蛋白起抑制作用）：9 9种种GqGq家族：尚不清楚，家族：尚不清楚，7 7种亚单位种亚单位 配体与受体结合配体与受体结合 受体蛋白空间构象改变，与受体蛋白空间构象改变，与G G蛋白蛋白亚单位相接触亚单位相接触 -GDP-GDP转变成为转变成为-GTP-GTP，与与、亚单位分离亚单位分离 -GTP-GTP作用于效应器，实现细胞内外信号传递作用于效应器，实现细胞内外信号传递 -GTP-GTP转变成为转变成为-GDP-GDP，与效应器分离，重新与与效应器分离，重

12、新与、亚单位相结合恢复静息状态。亚单位相结合恢复静息状态。另：另：亚单位的浓度对亚单位的浓度对G G蛋白的作用强度起反向调节作用蛋白的作用强度起反向调节作用 被被G G蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类 取决于细胞的类型和取决于细胞的类型和亚单位的类型。亚单位的类型。210002100028000d,28000d,小小G G蛋白超蛋白超家族成员至少有家族成员至少有5050余种余种只有只有G G 功能功能（如（如RasRas 蛋白的活化蛋白的活化需接头蛋需接头蛋白和尿苷酸释放因子的中介白和尿苷酸释放因子的中介;而其而其失活失活则需要则需要GT

13、PGTP酶激活蛋白酶激活蛋白的帮助的帮助 位于细胞内位于细胞内 胞内受体多为胞内受体多为DNADNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。包括甾体激素包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体等。受体、甲状腺素受体、维甲酸受体等。在没有激素作用时，热休克蛋白在没有激素作用时，热休克蛋白(HspsHsps)与受体形成复合物，与受体形成复合物，阻止了受体向细胞核的移动及其与阻止了受体向细胞核的移动及其与DNADNA的结合。当激素与受体结的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，

14、导致热休克蛋白与其解聚，暴露出合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及受体核内转移部位及DNADNA结合部位，从而激素结合部位，从而激素-受体复合物向内受体复合物向内转移，并结合于转移，并结合于DNADNA上特异基因邻近的激素反应元件上特异基因邻近的激素反应元件(HRE)(HRE)上上(见见图图)，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。体内的免疫与炎症反应。不同的激素不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件（受体复合物结合于不同的激素反应元件（见见表表)。结合于激素反应元件

15、的激素。结合于激素反应元件的激素-受体复合物再与位于启动子受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。闭其下游基因。细胞内受体的信号转导机理细胞内受体的信号转导机理 （A A）细胞内受体蛋白作用模型）细胞内受体蛋白作用模型（B B）几种胞内受体蛋白超家族成员）几种胞内受体蛋白超家族成员 激素反应元件激素反应元件 (HRE)(HRE)激素DNA序列（双股）糖皮质激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素5AG

16、GTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5*X X代表任一核苷酸代表任一核苷酸 目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3T3及及T4T4）和）和1,25-1,25-（OHOH）2-VD32-VD3等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。核内受体核内受体-雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体 胞液内受体胞液内受体-糖皮质激素糖皮质激素一、腺苷酸环化酶与一、腺苷酸环

17、化酶与cAMPcAMP：这是偶联这是偶联G G蛋白受体作用机制的一个典型例子蛋白受体作用机制的一个典型例子 1 1、腺苷酸环化酶（、腺苷酸环化酶（ACAC）的结构及作用的结构及作用（1 1）ACAC的结构：的结构：氨基氨基-M1-C1-M2-C2-M1-C1-M2-C2-羧基羧基（M1M1、M2M2为疏水区域，各为疏水区域，各6 6个越膜区域）个越膜区域）（C1C1、C2C2为细胞质区域，能结合为细胞质区域，能结合ATPATP并具酶活性并具酶活性）ACAC共有共有6 6个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。2 2、cAMPcAMP的作用方式的作用方式及

18、及调控调控（1 1）作用方式：）作用方式：在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性 在绝大多数细胞中，特异性地激活在绝大多数细胞中，特异性地激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶A A（PKAPKA）PKAPKA激活激活CREBCREB（cAMPcAMP反应元件结合蛋白，是一些基因反应元件结合蛋白，是一些基因表达的调节因子）表达的调节因子）CREBCREB结合于相关基因的结合于相关基因的CRECRE区，在其他特区，在其他特异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效

19、应。（如促糖原分解，特异蛋白合成细胞产生各种生物学效应。（如促糖原分解，特异蛋白合成细胞分化）细胞分化）催化催化ATPATP分解形成分解形成cAMPcAMP作为第二信号（在作为第二信号（在G G蛋白的作用下蛋白的作用下ACAC被激活）被激活）cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶靶基因基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway 环核苷酸磷酸二酯酶（环核苷酸磷酸二酯酶（PDEPDE）催化）催化cAMPcAMP进行降解生成进行降解生成5-AMP5-AMP，使，使cAMP

20、cAMP水平下降，适当终止水平下降，适当终止cAMPcAMP的作用。的作用。膜受体被激活膜受体被激活 激活激活G G蛋白蛋白活化磷脂酶活化磷脂酶C C（PLCPLC）催化细胞膜上的催化细胞膜上的4 4，5-5-磷脂酰肌醇二磷酸（磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2PIP2）分解生成：分解生成：二酰甘油（二酰甘油（DAGDAG）1 1，4 4，5-5-肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3IP3）（IP3IP3使胞内使胞内Ca2+Ca2+库中的库中的Ca2+Ca2+释放到细胞质中）释放到细胞质中）Activation of PKC through G protein coupled receptor 1 1、DA

21、GDAG活化蛋白激酶活化蛋白激酶C C（PKCPKC）（1 1）细胞膜上的）细胞膜上的PKCPKC受受DAGDAG作用而活化，对作用而活化，对Ca2+Ca2+亲和力加强亲和力加强 使底物蛋白酶磷酸化使底物蛋白酶磷酸化（2 2）DAGDAG的去向：的去向：重新利用（经循环反应后）重新利用（经循环反应后）被被DAGDAG脂酶分解脂酶分解（1 1）IP3IP3作用于内质网膜上的作用于内质网膜上的IP3IP3受体，使其的受体，使其的Ca2+Ca2+通道开放，通道开放，Ca2+Ca2+从内质网进入细胞质中。从内质网进入细胞质中。-Ca2+-Ca2+的释放机制的释放机制 （2 2）Ca2+Ca2+的作用机

22、制：通过活化钙结合蛋白进行。的作用机制：通过活化钙结合蛋白进行。举例：钙调素（举例：钙调素（CaMCaM）（）（无活性）无活性）+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+CaMCaM （有活性）复合物（有活性）复合物 激活蛋白激酶或磷酸酶激活蛋白激酶或磷酸酶作用于作用于 底物蛋白，调节细胞内代谢底物蛋白，调节细胞内代谢 1.GC1.GC的分类：的分类：（1 1）膜结合性）膜结合性GCGC：是一种跨膜蛋白，起受体作用，其主要配体为神经肽是一种跨膜蛋白，起受体作用，其主要配体为神经肽 受体域：接受第一信号的刺激受体域：接受第一信号的刺激 催化域：分解催化域：分解GTPGTP成为成为cGMPcGMP(第二信

23、号第二信号)（2 2）可溶性）可溶性GCGC：存在于细胞质中存在于细胞质中 由两个亚单位（均含有一个酶活性部位）组成；由两个亚单位（均含有一个酶活性部位）组成；需由需由NONO（第二信号）激活，可将（第二信号）激活，可将GTPGTP分解成为分解成为cGMPcGMP。（1 1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受器，使）直接作用于离子通道：如视网膜光感受器，使NaNa离子通道离子通道 开放，开放，NaNa离子入胞，使膜去极化，产生光感效应。离子入胞，使膜去极化，产生光感效应。（2 2）直接作用于）直接作用于cGMPcGMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKGPKG）：）：作用于靶蛋白，作用于靶蛋

24、白，调节胞内代谢（促糖原合成，加快调节胞内代谢（促糖原合成，加快DNADNA复制复制细胞分裂）细胞分裂）（调控机制同（调控机制同cAMPcAMP）某种信号途径（如某种信号途径（如G G蛋白偶联受体）蛋白偶联受体）胞内胞内Ca2+Ca2+库释库释放（间接）放（间接）配体闸门通道配体闸门通道（直接）（直接）导致导致Ca2+Ca2+浓度浓度 上升上升NONO合酶活性上升合酶活性上升 催化精氨酸转化形催化精氨酸转化形成成NONO和瓜氨酸和瓜氨酸 NONO调节细胞内代谢：如可以提高调节细胞内代谢：如可以提高cGMPcGMP浓度而产生一系列代谢反应浓度而产生一系列代谢反应 近期的研究已表明，一氧化氮具有免

25、疫调节、神经传递、近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫调节、神经传递、血压生理调控和血小板凝聚的抑制等生理功能。血压生理调控和血小板凝聚的抑制等生理功能。Nitric Oxide Signaling Pathway 受体类型受体类型/效应器：效应器：偶联偶联G G 蛋蛋白受体白受体 酪氨酸激酶类酪氨酸激酶类受体（受体（GCGC）偶联偶联G G 蛋蛋白受体白受体 AC 第二信号：第二信号：cAMP cGMP NO Ca2+IP3 DAG 蛋白激酶：蛋白激酶：PKA PKG Ca2+Ca2+CaMCaM依赖依赖性蛋白激酶性蛋白激酶 PKC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化 生物学效应生物学效应配体闸门通

26、道配体闸门通道 PLC（同一类受体可产生多种第二信号；不同（同一类受体可产生多种第二信号；不同种类受体可产生同一第二信号。种类受体可产生同一第二信号。表明细表明细胞内的不同信号转导通路并非独立存在，胞内的不同信号转导通路并非独立存在，而是存在着多种交互的联系）而是存在着多种交互的联系）级联反应：级联反应：即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。优点：优点：通过单一种类的通过单一种类的化学分子便可调节一系化学分子便可调节一系列酶促反应列酶促反应 使信号逐级放大使信号逐级放大第三节第三节 细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病受

27、体病：受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病受体下调或减敏：受体下调或减敏：受体数量减少或靶细胞对配体刺激的反应性减弱受体数量减少或靶细胞对配体刺激的反应性减弱受体上调或增敏：受体上调或增敏：受体数量增加或在缺乏配体时自发激活或对正常配体受体数量增加或在缺乏配体时自发激活或对正常配体 反应性增强反应性增强遗传性受体病遗传性受体病自身免疫受体病自身免疫受体病继发性受体异常继发性受体异常家族性高胆固醇血症家族性高胆

28、固醇血症家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征重症肌无力重症肌无力自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 损伤性：膜磷脂分解损伤性：膜磷脂分解代偿性：代偿性：ligand LDL-R1 1、合成障碍、合成障碍2 2、转运障碍、转运障碍3 3、与配体结合障碍、与配体结合障碍4 4、内吞缺陷、内吞缺陷数目数目 1.1.家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 因编码因编码LDLLDL受体的基因突变，使细胞表面受体的基因突变，使细胞表面LDLLDL受体减受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。(1)(1)LDLLDL受体的代谢

29、受体的代谢核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊囊泡泡溶溶酶酶体体核核内内体体(2)(2)表现表现v 常染色体显性遗传常染色体显性遗传v LDLLDL受体减少受体减少v 血浆血浆LDLLDL水平升高水平升高v 早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化(1)(1)机制机制Ach运动神经末梢 NaNa+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩AchAch受体受体抗抗 n-Achn-Ach受体抗体受体抗体2.2.重症肌无力重症肌无力 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息

30、后恢复。(2)表现GTPGDP效应蛋白通道载体PLCGTPGDPGs+GTPACCl-、H2O编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变(1)(1)机制机制 30304040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活 AC活性活性，cAMPGH分泌分泌2 2、肢端肥大症和巨人症、肢端肥大症和巨人症(2)(2)表现表现肢端肥大肢端肥大身材高大身材高大l（一）一）NONO与缺血与缺血-再灌注损伤再灌注损伤心肌缺血心肌缺血 NONO合酶合酶 NONO cGMPcGMP PKGPKGDNADNANF-NF-最先从最先从B B淋巴细胞中发现淋巴细胞中发现 与与IgIg 轻链基因

31、的轻链基因的 B B序列特异结合核因子序列特异结合核因子l B B序列存在于多种基因的启动子和增强子中序列存在于多种基因的启动子和增强子中RTNFa酸性神经酸性神经鞘磷脂酶鞘磷脂酶神经神经鞘磷脂鞘磷脂神经酰胺神经酰胺蛋白激酶蛋白激酶+NF-kBIkB IkBNF-kB基因转录基因转录细胞因子细胞因子,炎症介质炎症介质l（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II 型）l 受体前l 胰岛素 受体 异常对胰岛素反应性l 受体后遗传性遗传性自身免疫性自身免疫性高胰岛素血症高胰岛素血症 继发性下调继发性下调 数量数量 亲和力亲和力 TPKTPK活性活性 （甘（甘a.a1008a.a1008突变为颉突变

32、为颉a.aa.a）继发性继发性丝/苏aa激酶活性PI3KPI3K抑制抑制IRS-1,IRS-2IRS-1,IRS-2下调下调l生物化学因素生物化学因素l机械性因素机械性因素血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞(VSMC)第四节第四节 信号转导与药物研发信号转导与药物研发1.1.蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）及其靶向抑制剂）及其靶向抑制剂 与人类肿瘤相关的癌基因和抑癌基因其与人类肿瘤相关的癌基因和抑癌基因其8080编码蛋白激编码蛋白激酶，酶，PTKPTK的过度表达与肿瘤的生成相关。的过度表达与肿瘤的生成相关。PTKPTK抑制剂：抑制剂：天然天然PTKPTK抑制剂抑制剂:erbstatin

33、erbstatin和和lavendustinlavendustin 化学合成化学合成PTKPTK抑制剂抑制剂:tyTphostintyTphostin及其衍生物、新型高效表及其衍生物、新型高效表皮生长因子受体皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)抑制剂、抑制剂、4-4-毗咯并毗咯并2,3-d2,3-d嘧啶类化嘧啶类化合物、合物、ATPATP竞争性竞争性EGFREGFR抑制剂以及苯胺抑制剂以及苯胺-吡唑并吡唑并4,3-d4,3-d嘧啶嘧啶类化合物等。类化合物等。一、细胞信号转导及靶向抗癌药一、细胞信号转导及靶向抗癌药2.2.蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC)及其靶向抑制剂及其靶向抑制剂 细

34、胞内细胞内PKCPKC激活后，能引起一系列下游级联反应，最终阻止激活后，能引起一系列下游级联反应，最终阻止多种细胞毒药物诱导的细胞凋亡的启动；降低多种细胞毒药物诱导的细胞凋亡的启动；降低PKCPKC活性，能显著活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。UNC-01UNC-01是特异性是特异性PKCPKC抑制剂，能激活抑制剂，能激活caspasecaspase，引起白血病，引起白血病和结肠癌细胞调亡，且可增强化疗药物特异性杀伤和结肠癌细胞调亡，且可增强化疗药物特异性杀伤p53p53突变肿瘤突变肿瘤的效力；体内试验显示，它对异体移植瘤，如人上皮

35、癌、纤维的效力；体内试验显示，它对异体移植瘤，如人上皮癌、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌等均有疗效。肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌等均有疗效。3.3.法尼基转移酶及其靶向抑制剂法尼基转移酶及其靶向抑制剂 法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括Ras(K-RasRas(K-Ras、N-N-RasRas和和H-H-RasRas)家族。家族。RasRas蛋白参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。蛋白参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。正常情况下，正常情况下，RasRas蛋白能与其抑制物结合而处于无活性状态；蛋白能与其

36、抑制物结合而处于无活性状态；在致癌物质的作用下在致癌物质的作用下RasRas基因发生突变时，基因发生突变时，RasRas结构发生变化，结构发生变化，突变的突变的RasRas蛋白即保持活化态构象，导致肿瘤细胞无限增殖。蛋白即保持活化态构象，导致肿瘤细胞无限增殖。RasRas活化的第一步为法尼基化，即在法尼基转移酶活化的第一步为法尼基化，即在法尼基转移酶(FTaseFTase)作用作用下法尼基焦磷酸中法尼基基团转移到下法尼基焦磷酸中法尼基基团转移到RasRas蛋白中蛋白中CAAX(CCAAX(C：半胱氨：半胱氨酸，酸，A A：脂肪族氨基酸，：脂肪族氨基酸，X X：任何氨基酸：任何氨基酸)序列的半胱

37、氨酸残基上。序列的半胱氨酸残基上。因此抑制因此抑制FTaseFTase就能阻断就能阻断RasRas的活化，的活化，FTaseFTase成为一个潜在的抗癌新成为一个潜在的抗癌新靶点。靶点。如非肽类三环如非肽类三环FTaseFTase抑制剂抑制剂SarasarSarasar能和能和CAAXCAAX底物竞争结合底物竞争结合 FTaseFTase.4.4.丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂 丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)(MAPK)是激酶链在细胞浆中的最后一个是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起主导作用。激酶，在不同的细胞事件中

38、起主导作用。MAPKMAPK的信号转导途径是：刺激信号的信号转导途径是：刺激信号 PTK PTK RasRas Raf1 Raf1 MEKK MEK MAPK c-Jun MEKK MEK MAPK c-Jun c-Fosc-Fos 转录转录基因表达基因表达生物效应。生物效应。针对本信号转导途径的药物设计靶点主要集中在针对本信号转导途径的药物设计靶点主要集中在MEKMEKMEKKMEKK上。上。MEKMEK的选择性抑制剂的选择性抑制剂:PD184352-:PD184352-在体内外对在体内外对MEKMEK活性有明显活性有明显的阻断作用，抑制癌细胞的生长，对人结肠癌的阻断作用，抑制癌细胞的生长，对人结肠癌HT29HT29以及以及SKOV3SKOV3移植移植瘤有显著抑制作用。瘤有显著抑制作用。1.进入到：进入到：http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap/世世界界上上最最全全的的信信号号转转导导通通路路信信息息查查询询2.3.4.约315个信号通路约185个信号通路5.5.可以根据下面的列表找到自己想要的信号转导通路。可以根据下面的列表找到自己想要的信号转导通路。其中其中H H代表人类；代表人类；M M代表小鼠代表小鼠6.7.