肿瘤的病因学和发病机制课件.ppt

1、中国医科大学病理教研室主讲人王恩华第六章 肿 瘤 Tumor、neoplasm第八节 肿瘤的病因学与发病学机制 一、肿瘤发生的分子生物学基础 1.原癌基因、癌基因及其产物 原癌基因(proto-oncogene)也称细胞癌基因(cellular oncogene):是正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列 2.癌基因(oncogene):由原癌基因衍生而来的具有转化细 胞能力的基因(一)癌基因(oncogene)癌基因的分类:生长因子:VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白)核调节蛋白:myc(转录活化蛋白)细胞周期调节蛋白:cyclin、CDK (周期素依赖激

2、酶)癌基因的激活：(1)激活方式:突 变(mutation):基因结构改变 产生具有异常功能的癌蛋白 基因扩增(amplification):基因结构未变 癌基因的拷贝数增加 突变(mutation):点突变(point mutation):ras基因结肠癌、肺癌 染色体重排(chromosomal rearrangements):染色体易位、染色体倒转分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 生长因子生长因子PDGF-链 sis 过度表达 星形细胞瘤,骨肉瘤FGF hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌,乳腺癌生长因子受体生长因子受体EGF受体家族

3、 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌,胃癌 CSF-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 甲状腺癌主要癌基因主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 信号转导蛋白信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌,结肠癌 酪氨酸激酶 abl 易位 白血病核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 Burkitt淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白周期素 cyclinD 扩增 乳腺癌,肝癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增 黑色素瘤 分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 主要癌基因主

4、要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤 细胞表面细胞表面 TGF-生长抑制 结肠癌 E-cadherin 细胞粘附 胃癌,乳腺癌浆膜下浆膜下 NF-1 抑制ras信号传递 神经鞘瘤细胞骨架细胞骨架 NF-2 不明 神经鞘瘤,脑膜瘤胞浆胞浆 APC 抑制信号传导 胃癌,胰腺癌细胞核细胞核 Rb 调节细胞周期 骨肉瘤,乳腺癌 p53 调节细胞周期和调亡 大多数人类肿瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 p16 抑制CDK 胰腺癌,食管癌亚细胞定位亚细胞定位 基因基因 功能功能 体细胞相关肿瘤体细胞相关肿瘤(3)(3)癌基因产物引

5、起细胞转化的机制癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子生长因子 生长因子受体生长因子受体 产生突变的信号转导蛋白产生突变的信号转导蛋白 转录因子转录因子 细胞周期调节因子改变细胞周期调节因子改变 正常细胞内存在的正常细胞内存在的编码抑制细胞生长、促进分化的基因序列编码抑制细胞生长、促进分化的基因序列（二）肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)2.常见肿瘤抑制基因:(1)(1)Rb基因基因:功能功能调节细胞周期调节细胞周期 失活失活受累细胞进入受累细胞进入S期期 持续增生持续增生 (2)(2)p53基因基因:p53蛋白蛋白(野生型野生型):):核结合蛋白核结合蛋白DNA修复

6、修复 p53基因突变基因突变:细胞不能进入细胞不能进入G1期和期和 DNA修复修复恶变恶变 NF-1:抑制抑制ras信号传递信号传递 p16:调节细胞周期调节细胞周期 APC:抑制细胞传导抑制细胞传导 WT-1:核转录核转录(3)(3)其它其它 bcl-2:抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 bax p53诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡(三三)凋亡调节基因和凋亡调节基因和DNA修复调节基因修复调节基因 1.1.端粒端粒:染色体末端的DNA重复序列 其长短与细胞寿命有关 2.2.端粒酶端粒酶:使缩短的端粒得以恢复 体细胞体细胞:无端粒酶,复制50-70次 生殖细胞生殖细胞 恶性瘤细胞恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶

7、与肿瘤：端粒酶活性 复制能力很强单个基因改变不能导致恶变几个癌基因激活两个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变DNA修复基因改变 （五）多步癌变的分子基础:恶性转化恶性转化二、环境致癌因素与致癌机制（一）化学致癌因素（一）化学致癌因素 直接致癌物不需在体内代谢转化，直接 发挥致癌作用烷化剂 间接致癌物在体内经代谢活化后发挥致 癌作用3.4苯并芘 促癌物其本身无致癌作用，但可加强致 癌物的作用 直接作用 易感人群 诱发的主要肿瘤 烷化剂 白血病 氯乙烯 塑料工人 肝血管肉瘤 苯 白血病 砷 镍 炼镍工人 鼻癌、肺癌 铬 镉 接触者化疗病人主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感

8、人群和诱发的肿瘤橡胶工人染料工人矿工农药工人皮肤癌、肺癌和肝癌接触者 鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤 间接作用 易感人群 诱发的主要肿瘤 芳香胺（奶油黄）膀胱癌 石棉纤维 矿工多环芳烃 肺癌 胃癌 亚硝胺 肝细胞性肝癌 染料工人橡胶工人 胸膜间皮瘤吸烟熏烤鱼肉亚硝酸盐污染食物黄曲霉毒素污染食物肝细胞性肝癌（二）物理致癌因素1.离子辐射离子辐射:X-ray、射线染色体易位 点突变白血病.2.紫外线照射紫外线照射:皮肤癌3.热辐射：热辐射：怀炉癌、炕癌（三）病毒和细菌致癌 1.RNA致瘤病毒致瘤病毒:HTLV-1淋巴瘤 HPV:生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

9、 HBV:肝细胞性肝癌 3.幽门螺杆菌幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤 2.DNA致瘤病毒致瘤病毒:三、肿瘤发生、发展的内在因素(一一)遗传因素遗传因素-对致癌因子的易感性1.家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病 2.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤3.常染色体隐性遗传:Bloom综合症易发白血病 遗传因素对环境因素起协同作用 环境因素更为重要1.1.肿瘤抗原肿瘤抗原:用于诊断和治疗用于诊断和治疗 (1)特异性抗原目前还没有发现 肿瘤胚胎抗原:AFP肝癌时升高 肿瘤分化抗原:PSA-前列腺癌升高 癌胚抗原：CEA-胃肠肿瘤升高（二)宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫(2)相关抗原2.抗肿瘤免疫效应机制(1)细胞免疫

10、为主:CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显 NKC:直接杀伤肿瘤细胞 M:在溶解瘤细胞中起主要作用(2)体液免疫为辅:激活补体 介导NKC参加的ADCC3.免疫监视(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率(2)逃脱免疫监视因素:无或弱抗原性瘤细胞存活.MHC MHC表达,协同因子 肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-细胞毒性T细胞凋亡瘤细胞避开攻击瘤细胞避开攻击如何预防肿瘤？普及肿瘤相关科普知识 开展人群普查工作早发现、早诊断、早治疗 减少HBV、EBV、HPV等感染人群 加强食品安全农药、添加剂、防腐剂 控烟、减少尾气排放 科学安排生活和居住环境减少有害和放射污染 加强防护尤其是对接触有害、有放射性工作 人群的防护 加强攻克恶性肿瘤的科研工作